药品上市许可持有人制度

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大

纲
药品上市许可持有人制度内涵 欧盟及日本药品上市许可人制度 我国实施药品上市许可人制度的必要性分析 药品上市许可人制度下药品上市流程的设计与再造 目前国内开展药品上市许可持有人制度试点情况
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一、药品上市许可持有人制度概述
药品上市许可持有人制度
药学初级专业技术人员 药品经营企业质量管理员继续教育
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教 学 目 标

掌握药品上市许可持有人制度内涵 了解欧盟及日本药品上市许可人制度 熟悉我国实施药品上市许可人制度的必要性分析 了解药品上市许可人制度下药品上市流程的设计与再造 了解目前国内开展药品上市许可持有人制度试点情况

另外，MAH还应当根据相关规定开展药品上市后安全性研究 (Post Authorization Safety Studies，PASS)，定期对搜集到的 信息做风险评估，主动召回有问题的药品或采取其他措施，
以减少对公众健康的威胁。
(3)对药品缺陷所致人身损害赔偿负责

在上市许可制度下，药品上市许可持有人直接承担与药品
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(2)加强药品上市后的风险监管

根据指令2001/83/EC和2309/93的规定，在药品的上市期 内，MAH对该药品负全责。

MAH应在公司内部设医学安全部门，主要负责药品上市前
/后的安全性信息管理工作，配备具有资质的人员负责药物
警戒工作，建立并维护药品不良反应检测系统，接收到药 品不良反应报告后，判断是否来自于欧盟境内，并在15日 内上报所在地成员国监管机构(和欧洲药品管理局)；
Person
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4 欧盟对生产许可的规定

欧盟2001/83/EC指令规定所有药品生产企业（包括出口药
品的生产企业）都必须获得生产许可。

生产企业按照GMP的要求建有厂房车间，并配备具有资质
的相关管理人员，在满足 GMP 的标准下，能按照 GMP 的
要求生产出符合质量要求的药品，满足以上条件即可向药 品主管当局申请药品生产许可，获得药品生产许可后即为 生产许可持有人（PLH)，从而进行药品的生产活动。

此外，新药获得上市许可后， MAH 应将该新药投放市场的时间
告知主管当局。如果 MAH 计划暂时或永久停止该药的市场销售 ，一般应在停止销售前的 2个月告知核发该上市许可的主管当局 。

如果新药获得上市许可后，3年内实际没有投放市场销售，或曾 上市销售过但已连续3年没有销售，则该上市许可作废。

除非在特殊情况下，主管当局考虑到公共健康原因，准许该上市 许可继续有效。
MAH 将该药品投放市场；②虽由 MAH 投放该药品上市，但 在上市时药品缺陷尚未存在；③药品缺陷是遵守政府相关法 律法规所导致的结果；④药品上市时的科技水平不足以发现 相关缺陷。

在欧盟，MAH之所以能成为药品上市后的第一负责人，不仅 归功于欧盟各成员国的医药经济较为发达，MAH有较强的承 担相应责任的经济能力；而且，欧盟医药行业的诚信责任体 系、社会风险控制体系以及医药消费者权益保障制度等配套

将上市许可与生产许可分离，在这种机制下，上市许可和 生产许可相互独立，上市许可持有人可以将产品委托给不 同的生产商生产，药品的安全性、有效性和质量可控性均
由上市许可人对公众负责。
3 药品上市许可人的分类

药品上市许可人划归为两类： ① A类药品上市许可人执照（高风险产品如注射剂、放射 性药品、生物制品等）；
措施都较为完善。

周期性药品安全更新报告(Periodic Safety Update Report ，简称：PSUR)

药品上市后安全性研究(Post Authorization Safety Studies
，简称：PASS)

药 物 警 戒 受 权 人 （ Qualified
Pharmacovigilance, 简称：QPPV）
（5）药品上市许可的变更

根据2001/83/EC和2309/93的规定，在药品的上市期内，
MAH对该药品负全责。

此外，MAH应当履行对上市产品许可信息提出及时变更申 请的义务。

如MAH应考虑科学技术进步，对药品的相关信息作出必要 修改，使得该药品的生产和检查能够遵循普遍接受的科学 方法，此类变更需要得到相应成员国主管当局的批准。

当发生合并/收购时，MAH不再是一个独立的法律实体，而
是转让至另一家公司管理，这种转让是必要的。

判断一些产品特性概要变更是否属于MA转让：如果持有人 仍然是同一人或法律实体，那么MAH名称或地址、药品名 称、制造商的变更不算转让，应该通过其他类型变更申请 。

此外，MA转让不包括孤儿药地位的转让，因为这是由不同 程序控制的。上市许可转让引起的药物警戒受权人（ Qualified Person for Pharmacovigilance, QPPV）变更，可

② B 类药品上市许可人执照（除注射剂、放射性药品、生
物制品以外其他药品）。
4 药品上市许可人的资质准入条件

我国针对药品上市许可人设立一定的资质准入条件，经相
关部门审核合格后方可取得药品上市许可人执照，成为药
品上市许可人。

针对药品上市许可人设臵一般性要求及特殊要求。
一般性要求指：

表1 欧盟有关上市许可的相关条例和指令汇总
表1 欧盟有关上市许可的相关条例和指令汇总
2 欧盟药品上市许可持有人的界定

MAH是指持有药品上市许可的人员，负责药品的销售工作
。

无论是自然人，还是法人机构(或代理人)，只要拥有足够的 数据保证药品的有效性、安全性及质量可控性，均有资格 向药品主管部门提出药品上市申请，该申请经监管部门按 照程序批准后方可获得药品上市许可证，获得上市许可的 个人或法人机构即为药品上市许可持有人 。
相关的一切责任。也就是说，MAH所持有的药品上市后， 一旦发生药品安全问题，相应的民事和刑事责任均由MAH 承担，如果MAH将药品委托给其他企业生产，仍然直接对 所发生的药品不良事件 (或不良反应)负全责，之后才可依 据签订的委托合同对药品生产企业进行追偿。

不过，在以下几种情况下，MAH可免除赔偿责任：①并非由
1 欧盟上市许可的相关法律

欧盟目前最全面、系统的药事法律为指令2001/83/EC，这 是一部有关人用药品的共同体法典，对上市许可持有者作 出要求。

2004 年，法规 EC/726/2004 和指令 2004/27/EC 中针对指
令2001/83/EC中有关人用药品上市以及监管的部分进行了 全面的修改。
（4）上市许可的有效期及重新注册即续期

欧盟 EC/726/2004 条例规定上市许可的有效期为5 年，欧盟 药品上市持有人（MAH）必须在该药有效期满前6个月向原核 发上市许可的主管当局申请再注册，并提交有关安全性、有效
性和质量方面的资料以及定期安全更新报告（PSUR）。

一旦获得再注册，该药的上市许可将永远有效，除非主管当局考 虑到药物警戒原因，要求该药5年之后重新进行一次再注册。

在MAH制度下，药品上市许可持有人和生产许可持有人可以 是同一主体，也可以是由两个独立主体独立承担。

当上市许可申请人不具备生产药品的能力时，提交上市申请
前可与符合GMP要求的其他药品生产企业签订生产委托合同
。

当然，MAH也可以申请成为生产许可持有人，获得生产许可 后自行组织生产。由于MAH是药品质量和安全的第一责任人 ，如果药品质量和安全问题是由于生产商的生产责任导致的 ，则MAH可在履行第一法律责任后，可根据委托合同或其他 法律法规来追偿生产商的相关责任。
5 上市许可持有人所有权的变更

在发生变化的情况下，上市许可持有者应当向国家主管机
关提交变更申请，更新产品特性概要和包装说明书。当变
更通过后，上市许可持有者应该向国家主管机关提交一份 适当的变更申请。上市许可（ MA ）转让是上市许可由已 批准的上市许可持有者（ MAH ）向新的MAH 转让的过程 ， 新 的 MAH 是 一 个 不 同 的 人 或 法 人 机 构 。 转 让 MA 的 MAH称为转让人，接受转让的人或法律实体称为受让人。
3 药品上市许可持有人的责任与义务
(1)对所提交的药品注册信息负责

药品上市许可申请人(MAA)应当按照规定向主管当局提交
药品上市申请材料，并对材料的真实性和正确性负责，获
得上市许可资格成为 MAH 后， MAH 应当履行对上市产品 许可信息提出及时变更申请的义务，例如，密切关注技术 和科技进步进而更新生产和质量控制，并且依照相关变更 程序向主管当局提交变更申请。
金要求或购买一定的商业保险或缴纳救济基金。

具体言之，应针对药品生产、经营企业及科研院所等设臵
不同的评价指标及金额，以评估其安全责任承担能力。
二、欧盟药品上市许可人制度

上市许可人(marketing authorization holder, 简称：MAH)

生产许可人(production license holder,简称： PLH)
以作为转让申请的一部分，而不需要单独申请。
6 欧盟药品上市许可制度的具体规定

通过对欧盟有关上市许可的相关条例和指令的汇总和分析，
可得知其对药品上市许可的具体规定及要求有以下几个方面
：
（1）上市许可的申请与批准

欧盟2001/83/EC 指令中的第三章规定了有关上市许可的相关 程序，并规定在有效的上市申请提交以后，成员国应当采取所 有合适措施确保在210天内完成药品上市的许可工作。同一药 品在两个或两个以上成员国的上市申请应当符合第 27 到 39 条 中有关相互认可程序和分散程序的相关规定。一旦批准药品上 市，主管当局应立刻向公众公布所批准的药品上市许可及产品 特性概要；同时应采取必要措施来确保上市许可被批准以后， 概要中的所有信息都符合要求。此外，主管当局应当起草一份 有关药学、临床前研究、临床试验结果的评估报告，并在删除 所有具有商业性质的保密信息以后，公布其评价报告及理由。
①必须是中华人民共和国境内的；
②必须配备专职、专业人员负责药品上市后的全部活动；
③必须配备专职、专业人员负责监督药品的生产过程、经
营活动及药品上市后的再评价或安全性监测与风险评估工 作；

④必须成立独立的药品上市后安全组织，建立完善的药品 质量保证体系。

特殊要求指：具备药品安全责任承担能力，符合相应的资
1 药品上市许可人

药品上市许可人，是指在中华人民共和国境内，符合药品 监督管理部门资质准入条件，提出药品上市申请，并对其 上市药品负全部责任的法人机构或者非法人企业。

境外药品的上市申请，必须由境内符合资质准入条件的药
品上市许可人办理。
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（3）上市许可的中止或撤销

如果药品在正常使用条件下有害，或缺乏疗效，或风险效
益平衡是负面的或其定性和定量的成分与宣称的不符，主
管部门应对药品上市许可采取中止、撤销、撤回或变更的 措施。

或者，如果支持申请的详细资料不正确，或没有依法进行 修改，或法律法规所规定的涉及相关控制和义务没有被履 行，该上市许可也应被中止、撤销、撤回或变更。
（2）上市许可的拒绝情况

按照欧盟的相关规定，药品在其上市许可申请中列出的详
细资料文件如果明显存在下列情况，上市许可申请应当拒
绝：①药品在正常的使用条件下有害；②缺乏疗效或没有 充分证实其治疗功效；③定性和定量组成与其所宣称的不 符；④或者如果提交的支持申请的任何资料或文件不符合 2001/83/EC 指令中第 8 ， 10 ， 10a ， 10b 和 10c 条规定，则 许可申请同样也应予拒绝。

定时向监管机构提交《周期性药品安全更新报告》(Periodic
Safety Update Report，PSUR)，在许可有效期前两年间至少 每六个月提交一次、后三年期间至少每年一次；

与此同时，建立相关药品安全信息的核心数据库 (CCDS)，记 录和维护药品的安全性、适应症、药理学、剂量和其他相关 信息资料。

为了方便管理，欧盟将上市许可的变更情形分为了两大类：
Ⅰ类和Ⅱ类。其中Ⅰ类是较小的变更，可细分为IA 类和IB 类
。

同时，在上市期间，MAH也可能会对药品作出改进或者引进 某安全保障措施等管理方面或其他更实质的改变，这些都需 要进行变更申请。针对通过集中审批程序上市的产品，其变