5_氟尿嘧啶应用及其辅助药物研究进展
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责任编辑 杨呈祥
２７９
２００９２（中旬刊）
理工科研
５－氟尿嘧啶应用及其辅助药物研究进展
杨 颖[1][2]
（［１］辽宁师范大学生命科学学院 辽宁·大连 １１６０２９； ［２］辽宁省教育厅生物技术与药物研发重点实验室 辽宁·大连 １１６０２９）
中图分类号：R473.73
文献标识码：A
文章编号：1672- 7894（2009）02- 279- 01
[2] Duschinsky R,Pleven E,Heidelberger C.The Synthesis of 5- Fluorophrimidines [J].J Chem Soc.1957,79(16):4559～4560.
[3] Neung- Ju Lee,Ja- Chul Koo,Sung- Suk Ju.Synthesis and biological activityof phthalimide- based polymers containing 5- fluorouracil Polym[J].Int,2002(51): 569～576.
内少量能转变为活性代谢产物:氟尿嘧啶核苷酸、氟尿嘧啶脱氧核苷 酸及氟尿嘧啶核苷酸。其中氟尿嘧啶脱氧核苷酸在相应辅因子的参 与下，代替正常的脱氧核苷酸,与胸苷酸合成酶形成三联复合物中间 体，该复合物与在肿瘤细胞中由尿苷酸合成胸苷酸的过程中用的中 间体很相似，是肿瘤迁移反应中胸苷酸合成酶的抑制剂，在同一系统 酶中互相竞争，阻断代谢环节，使胸甘酸合成酶失活，从而阻断尿嘧 啶脱氧核苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸过程，胸苷酸的合成停止了， 即 DNA 的合成受阻，最终抑制肿瘤细胞的增殖，使其终止于 S 期而 死亡[1]。氟尿嘧啶脱氧核苷酸还可以直接干扰 DNA 链的延伸，改变 DNA 的稳定性而引起 DNA 链断裂。然而，大部分的药物在肝脏中经 二氢嘧啶脱氢酶作用分解代谢为没有活性的产物二氢氟尿嘧啶 （DPD），致使药物的生物利用率降低。随着癌症发病率的急剧上升， 寻求高效低毒的抗癌药物越来越受到重视，5- Fu 在联合化疗中较 多，目前采用治疗方法，是朝着高效低毒的方向发展。 2 5- Fu 单独以及联合用药
5- 氟尿嘧啶作为抗肿瘤代谢药物，效果显著，但是由于抗癌药 物普遍具有毒性大等缺点，使其在应用上有一定的限制。为提高 5- Fu 的药效，人们采用了一些 5- Fu 联合药物使用的方案，或使用 多种辅助药物开发的新技术等提高其用药的准确性，克服了 5- 氟 尿嘧啶本身的一些缺点，使其在临床上得到较好的应用。随着对 5氟尿嘧啶相关研究不断深入，寻求更好的 5- 氟尿嘧啶辅助药物逐 渐成为人们研究的热点。
此外，将 5- 氟尿嘧啶键合在高分子材料上制成高分子前体药 物,也是目前研究的一个重要方面，这类药物具备缓释长效、靶向性 强及毒性低等优点。所存在的问题主要是非降解性的聚合体残留 在体内，小分子药物浓度低。已经应用于临床的前体药物作用机制 都是在体内经过特定方式转化为 5- 氟尿嘧啶，并取得了较好的疗 效，拥有很大的研究前景。 4 小结
参考文献
[1] Daniel B Longley,D Paul Harkin,Patrick G Johnston.5- Fluorouracil:Mechanisms of action and clinical strategies[J]. NATURE REVIEWS Cancer,2003(3): 330～338.
摘 要 5- Fu 是一种有着独特的抑癌机制的抗代谢药，近年 来 5- Fu 应用的研究进展迅速。广泛应用于多种癌症的治疗，取得 了显著的疗效，在单独用药，联合其他药物及其化学结构的修饰等 方面均有研究，并受到了人们高度重视。
关键词 5- Fu 联合用药 辅助药物
1 5- Fu 的理化性质及抑癌机制 5- Fu 是细胞周期特异性药物，化学结构与尿嘧啶相类似，在体
5- Fu 首次合成于 1957 年[2]，研究工作者对于 5- Fu 抑癌机制研 究的报道更是屡见不鲜。以胃癌为例，有研究表明，5- Fu 是治疗胃 癌最有效的化疗药物之一，单药治疗胃癌的有效率为 20%左右，当 5- Fu 作用于 HR8348 细胞若干时间后,细胞凋亡指数明显高于对照 组, 差异有显著性意义。5- Fu 可能通过上调 bax 的表达并改变 bax/bcl- xl 的比值而诱导细胞凋亡。在联合其他药物使用过程中，人 们着重从药的剂量、种类及其治疗方法等方面来改善该类联合用药 的疗效。有一定抑癌作用的碱类、铂类、酰胺、喋呤、蒽环类和酮类 等与 5- Fu 联合使用，取得了较好的疗效。更重要的是，这些药物与 5- Fu 联用可以取得更高的药效，不破坏其它平行用药的疗效，不产 生交叉性耐药，而且药效往往比单独使用这些药物的疗效高，因此 成为近几年来研究热点。
[4] Ma DDF,Wei AQ.Enhanced delivery of synthetic oligonucleotides to huaman leukaemic cells by liposomes and immunoliposomes[J].Leukemia Research, 1996,20(11- 12):925～930.
还可以降低其自身的毒性，拥有了更广阔的应用前景。 3 5- Fu 辅助药物
对 5- 氟尿嘧啶进行化学修饰的研究是抗肿瘤药物研究中最 活跃的领域之一。多年来，为了能更好地发挥 5- 氟尿嘧啶的抑癌 作用，研究者对 5- 氟尿嘧啶化学修饰进行了大量的研究。在 5- 氟 尿嘧啶上引入一些取代基,可以减少首过代谢,增强亲脂性,有利于 5- 氟尿嘧啶的吸收,提高疗效。现在每年都有多种新的 5- 氟尿嘧 啶衍生物的报道。例如，用短肽、小分子氨基酸、葡萄糖苷修饰；通 过与天然的或合成的高分子化合物与之连接；引入有机磷化合物； 在分子中引入稳定氮氧自由基；在分子上引入卟啉环等等，均取得 了一定的成果，可以克服吸收差，保证了低毒性，其中有些药物已经 应用于临床。
5- 氟尿嘧啶嘧啶类抗代谢的功能非常显著[1]，但是避免不了抗 癌药物自身毒性大等缺点[3]。随着机制研究不断地深入，5- 氟尿嘧 啶联合其他用药成为了人们关注的焦点。经过了大量的实践，人们 发现，联合其他药剂使用的效果比单独使用该药本身药效要好，其 优点为:只需小剂量就可以高效，药物不良反应减少，耐药性降低，
２７９
２００９２（中旬刊）
理工科研
５－氟尿嘧啶应用及其辅助药物研究进展
杨 颖[1][2]
（［１］辽宁师范大学生命科学学院 辽宁·大连 １１６０２９； ［２］辽宁省教育厅生物技术与药物研发重点实验室 辽宁·大连 １１６０２９）
中图分类号：R473.73
文献标识码：A
文章编号：1672- 7894（2009）02- 279- 01
[2] Duschinsky R,Pleven E,Heidelberger C.The Synthesis of 5- Fluorophrimidines [J].J Chem Soc.1957,79(16):4559～4560.
[3] Neung- Ju Lee,Ja- Chul Koo,Sung- Suk Ju.Synthesis and biological activityof phthalimide- based polymers containing 5- fluorouracil Polym[J].Int,2002(51): 569～576.
内少量能转变为活性代谢产物:氟尿嘧啶核苷酸、氟尿嘧啶脱氧核苷 酸及氟尿嘧啶核苷酸。其中氟尿嘧啶脱氧核苷酸在相应辅因子的参 与下，代替正常的脱氧核苷酸,与胸苷酸合成酶形成三联复合物中间 体，该复合物与在肿瘤细胞中由尿苷酸合成胸苷酸的过程中用的中 间体很相似，是肿瘤迁移反应中胸苷酸合成酶的抑制剂，在同一系统 酶中互相竞争，阻断代谢环节，使胸甘酸合成酶失活，从而阻断尿嘧 啶脱氧核苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸过程，胸苷酸的合成停止了， 即 DNA 的合成受阻，最终抑制肿瘤细胞的增殖，使其终止于 S 期而 死亡[1]。氟尿嘧啶脱氧核苷酸还可以直接干扰 DNA 链的延伸，改变 DNA 的稳定性而引起 DNA 链断裂。然而，大部分的药物在肝脏中经 二氢嘧啶脱氢酶作用分解代谢为没有活性的产物二氢氟尿嘧啶 （DPD），致使药物的生物利用率降低。随着癌症发病率的急剧上升， 寻求高效低毒的抗癌药物越来越受到重视，5- Fu 在联合化疗中较 多，目前采用治疗方法，是朝着高效低毒的方向发展。 2 5- Fu 单独以及联合用药
5- 氟尿嘧啶作为抗肿瘤代谢药物，效果显著，但是由于抗癌药 物普遍具有毒性大等缺点，使其在应用上有一定的限制。为提高 5- Fu 的药效，人们采用了一些 5- Fu 联合药物使用的方案，或使用 多种辅助药物开发的新技术等提高其用药的准确性，克服了 5- 氟 尿嘧啶本身的一些缺点，使其在临床上得到较好的应用。随着对 5氟尿嘧啶相关研究不断深入，寻求更好的 5- 氟尿嘧啶辅助药物逐 渐成为人们研究的热点。
此外，将 5- 氟尿嘧啶键合在高分子材料上制成高分子前体药 物,也是目前研究的一个重要方面，这类药物具备缓释长效、靶向性 强及毒性低等优点。所存在的问题主要是非降解性的聚合体残留 在体内，小分子药物浓度低。已经应用于临床的前体药物作用机制 都是在体内经过特定方式转化为 5- 氟尿嘧啶，并取得了较好的疗 效，拥有很大的研究前景。 4 小结
参考文献
[1] Daniel B Longley,D Paul Harkin,Patrick G Johnston.5- Fluorouracil:Mechanisms of action and clinical strategies[J]. NATURE REVIEWS Cancer,2003(3): 330～338.
摘 要 5- Fu 是一种有着独特的抑癌机制的抗代谢药，近年 来 5- Fu 应用的研究进展迅速。广泛应用于多种癌症的治疗，取得 了显著的疗效，在单独用药，联合其他药物及其化学结构的修饰等 方面均有研究，并受到了人们高度重视。
关键词 5- Fu 联合用药 辅助药物
1 5- Fu 的理化性质及抑癌机制 5- Fu 是细胞周期特异性药物，化学结构与尿嘧啶相类似，在体
5- Fu 首次合成于 1957 年[2]，研究工作者对于 5- Fu 抑癌机制研 究的报道更是屡见不鲜。以胃癌为例，有研究表明，5- Fu 是治疗胃 癌最有效的化疗药物之一，单药治疗胃癌的有效率为 20%左右，当 5- Fu 作用于 HR8348 细胞若干时间后,细胞凋亡指数明显高于对照 组, 差异有显著性意义。5- Fu 可能通过上调 bax 的表达并改变 bax/bcl- xl 的比值而诱导细胞凋亡。在联合其他药物使用过程中，人 们着重从药的剂量、种类及其治疗方法等方面来改善该类联合用药 的疗效。有一定抑癌作用的碱类、铂类、酰胺、喋呤、蒽环类和酮类 等与 5- Fu 联合使用，取得了较好的疗效。更重要的是，这些药物与 5- Fu 联用可以取得更高的药效，不破坏其它平行用药的疗效，不产 生交叉性耐药，而且药效往往比单独使用这些药物的疗效高，因此 成为近几年来研究热点。
[4] Ma DDF,Wei AQ.Enhanced delivery of synthetic oligonucleotides to huaman leukaemic cells by liposomes and immunoliposomes[J].Leukemia Research, 1996,20(11- 12):925～930.
还可以降低其自身的毒性，拥有了更广阔的应用前景。 3 5- Fu 辅助药物
对 5- 氟尿嘧啶进行化学修饰的研究是抗肿瘤药物研究中最 活跃的领域之一。多年来，为了能更好地发挥 5- 氟尿嘧啶的抑癌 作用，研究者对 5- 氟尿嘧啶化学修饰进行了大量的研究。在 5- 氟 尿嘧啶上引入一些取代基,可以减少首过代谢,增强亲脂性,有利于 5- 氟尿嘧啶的吸收,提高疗效。现在每年都有多种新的 5- 氟尿嘧 啶衍生物的报道。例如，用短肽、小分子氨基酸、葡萄糖苷修饰；通 过与天然的或合成的高分子化合物与之连接；引入有机磷化合物； 在分子中引入稳定氮氧自由基；在分子上引入卟啉环等等，均取得 了一定的成果，可以克服吸收差，保证了低毒性，其中有些药物已经 应用于临床。
5- 氟尿嘧啶嘧啶类抗代谢的功能非常显著[1]，但是避免不了抗 癌药物自身毒性大等缺点[3]。随着机制研究不断地深入，5- 氟尿嘧 啶联合其他用药成为了人们关注的焦点。经过了大量的实践，人们 发现，联合其他药剂使用的效果比单独使用该药本身药效要好，其 优点为:只需小剂量就可以高效，药物不良反应减少，耐药性降低，