精神分裂症的生化和药理_喻东山
喻东山讲精神药理笔记
喻东山讲精神药理笔记闫少校整理一、多巴胺㈠、中脑-边缘DA通路该通路DA亢进时，突触间隙的DA增加，激动突触厚膜的D2受体，引起阳性症状。
抗精神病药阻断D2受体，DA虽然亢进，但不能激动突触后膜的D2受体，可以治疗阳性症状。
撤药后对D2受体的阻断效应消失，但DA仍然是亢进的，故又可以引起阳性症状而复发。
维持服药可以降低复发率。
抗精神病药只是掩盖了症状，但病因并没有消除，所以需要长期维持治疗。
第一次发病，至少维持1-2年；第二次发病，维持至少5年-终生。
阻断D2受体的强弱：利培酮＞氟哌啶醇＞氯丙嗪＞喹硫平。
把治疗剂量在100mg以下的称为高效价药；把治疗剂量大于100mg的称为低效价药。
㈡、中脑—皮质DA通路分裂症病人该通路DA神经纤维受损，导致DA释放减少，D1受体的功能降低，导致三组症状：阴性症状、认知障碍、抑郁症状DA神经突触前膜上有5-HT2a受体，该受体激动能抑制DA的释放。
新型抗精神病药阻断5-HT2a受体时，DA脱抑制释放，DA释放增加，激动突触后膜的D1受体从而改善以上三组症状。
典型抗精神病药物与不典型抗精神病药物的区别：典型抗精神病药：对D2受体的阻断＞对5-HT2a受体的阻断，只能改善阳性症状不典型抗精神病药：对D2受体的阻断＜对5-HT2a受体的阻断，改善阴性症状、认知症状、情感症状、阳性症状。
㈢、黑质—纹状体DA通路正常情况下，黑质—纹状体DA通路激动时引起DA释放增加，激动突触后膜的D2受体，引起肌张力下降。
阻断D2受体则引起肌张力增高，这是EPS的总机制。
急性椎体外系反应（EPS）表现：1.全身肌张力增高→药源性帕金森症→运动减少、静止性震颤、油脂分泌增加（代谢增强导致）2.全身少量肌纤维张力增高→静坐不能3.个别肌群张力增高→动眼危象、斜颈。
肌张力增高多为无痛性的，但也有个别疼痛性肌张力增高的，表现咀嚼肌酸痛、颈部酸痛、腓肠肌酸痛。
多出现在抗精神病药联合SSRI时。
肌张力增高时的处理：正常情况下D2受体和M1受体维持肌张力的平衡，D2受体激动使肌张力下降，M1受体激动肌张力增强。
精神分裂症的治疗选择
原 发性 阴性 症 状 ： 精 ห้องสมุดไป่ตู้分 裂 症 反 复发 作 能 增
加原 发性 阴性 症 状 危 险 性 ， 目前 尚无 有 效 治疗 手 段 。早 年 短期 试 验 报 告 ， 氯 氮 平 治 疗 阴性 症状 有
活 动性 精 神病 是 一 种 威 胁 生 命 的状 态 ， 其 行
神 病药 或舒 必利 。
为常不可测 ， 最危险的是 自杀 、 杀人 、 自伤和伤人 ， 终 致社 交 隔离 和耻 辱 感 。抗 精 神 病 药 是 最 快 、 最 有 效 和最经 济 的 治疗 方 法 ， 比住 院 或 收 容 护理 价 廉， 能快 速 改 善 症 状 ， 缓 解 病 情 。 为 恢 复 奠 定 基 础， 所 谓缓解 ， 是指 核心 体征 和症 状 轻到 不足 以影 响其行 为 ， 不 再符 合精 神分 裂症 诊 断标 准 … ； 所谓
四川 精 神 卫 生 ２ ０ １ ３年 第 ２ ６卷第 １ 期
５１
定 阴性症 状 ， 不分 是 原 发 还 是 继 发 。最 近 一 项 再
各有 侧重 ， 不 能 笼统 地说 谁 重谁 轻 ， 特定 个体 对 哪
种 不 良反应 易 感 ， 就应 避免 哪种 药物 。
分析 表 明 ， 不 典 型抗 精神 药 对 阳性 、 阴性 和 一般 精 神病 理症 状 的疗效 比典 型 抗精 神 病药 好 。一项 小 型研究 发 现 ， 利 培 酮 和 奥 氮 平 对 阳性 症 状 的疗 效
２ 症状 考虑
２ ． １ 阳性症 状 阳性 症 状 用 典 型 和 不 典 型抗 精
神病药 的有效 ； 我 们 的临床 经验 是 ， 不典 型抗 精 神 病药 治疗 阳性症 状 的疗效 依次 为氯 氮 平 ＞奥 氮 平 ＞利 培酮 ＞齐拉 西 酮 ＞ 奎 硫平 阿 立哌 唑 。
喹硫平的不良反应综述
喹硫平的不良反应综述摘要：对临床治疗中的喹硫平不良反应作一综述关键词：喹硫平；不良反应喹硫平对精神分裂症的所有症状均有良好疗效，合并用药在难治与慢性精神分裂症、抑郁症、焦虑症等治疗中增效作用明显，在临床应用中患者依从性好，不良反应轻，其最常见不良反应为困倦、头晕、口干、轻度无力、便秘、心动过速、体重增加等。
本文回顾近几年来的其他方面不良反应。
1.血液系统陆奕彬【1】等报告1例男性29岁精神分裂症患者，入院时白血球5.9×109/L、血红蛋白117g/L，予喹硫平治疗（起始0.1g/d，第五天加量至0.6g/d），第七天出现四肢多处散在红点，直径约1-2mm，无自觉症状，急查血常规：白血球3.0×109/L、血红蛋白 96g/L，立停喹硫平，改用利培酮4mg/d，同时对症处理，3天后四肢散在红点消失，血象恢复正常，一周后复查亦正常。
该例用喹硫平后出现粒细胞减少、血红蛋白下降，停药并对症处理后迅速恢复，说明与喹硫平有关，其机制不明。
2.致噩梦喻东山【2】报1例睡前服喹硫平片100mg，每晚都做噩梦，改为50mg/次，2次/日时有所减轻，停用后消失。
孙振晓【3】报告1例男性强迫症患者，在予舍曲林、丁螺环酮处理3个月病情好转，为强化治疗，加用喹硫平片100mg/d 睡前服，每晚都做噩梦，当减为50mg/d后达1周，噩梦有所减少，停用4天后不再做噩梦。
再次加用，出现上述情况，停用，随访3月，未再出现噩梦。
喹硫平引起噩梦的机制可能是通过阻断肾上腺素α2受体，引起去甲肾上腺素脱抑制性释放，激活脑干网状上行激活系统中的α1受体引起过度唤醒所致。
3.泌尿系统袁书田【4】报告1例男性精神分裂症患者，入院后予喹硫平（舒思）治疗（首次为0.2g/d，第三天加量至0.3g/d），第四天出现排尿困难，予苯海索片（4mg/d）无效，肌注新斯的明2ml后解出小便，继续治疗至第二天后有排尿困难，再次肌注新斯的明2ml后缓解。
精神分裂症的神经生化学说
典型抗精神病药的药物相互作用
不 良反 应 ， 镇 静 、 体 外 系 不 良反 应 和 精 神 运 动性 操 作 损 如 锥
害。
１２ １ 帕罗西汀增加奋乃静血浓度 ．．
奋乃静 主要经 １ ２和 Ａ
１２２ 氟西汀增加氟哌啶醇 和氟奋乃静血浓度 氟哌啶醇 ．．
次主要经 １ ２酶 、 Ａ 主要经 ２ ６和 ３ ４酶代谢 ， Ｄ Ａ 氟奋乃静主要 经 １ ２和 ２ ６酶 代谢 ， 西 汀轻 度抑 制 １ ２酶 ， 度抑 制 Ａ Ｄ 氟 Ａ 重 ２ ６酶 ， ～中度抑制 ３ ４酶 ， Ｄ 轻 Ａ 从而 抑制氟哌 啶醇和 氟奋 乃
代谢 。
１ １４ ２ １ ．． Ｃ ９酶 ２ １ 代谢 。 Ｃ ９酶 １１５ ２ ９酶 ． ． Ｃ 甲硫 哒 嗪 次 主 要 经 ２ ９酶 代 谢 。 Ｃ 甲硫 哒 嗪 （ 主 要 ） 奋 乃 静 （ 要 ） 次 、 次 经
１ 影响典 型抗精神 病药血 浓度 的药物
１１ 典型抗精神病 药的代谢途径 ．
静 血 浓 度 ， 更 大 的 氟奋 乃静 用 量 。 需
增 加 氯 氮 平 血 浓 度 。喻 东 山报 告 ， 丙 嗪 确 能 增 加 氯 氮 平 血 氯
浓度 （ ３ ２４１５ ／ 由 ０ ２ ｇ Ｌ增 至 ５７４３０ ． Ｌ）３。已有 氯丙 － ２ －０ ｐ／ ［ ｇ Ｊ
嗪 （５ ３ ０ ｇ ｄ 联合 氯氮平（ ０ １０～ ０ ｍ ／ ） １０～２０ ｇ ｄ 引起心力衰 ０ｍ ／ ）
差异， 可能是 当高剂 量时 ， 还原氟 哌啶醇浓 度因饱 和而 向氟
哌啶醇转化更多 。
２ ３ 西酞普兰不影响典型抗精神病药血浓度 ． 氯 丙 嗪次主要经 １ ２酶代 谢 ， Ａ
西酞普 兰不
１４ 吸烟 降低抗精 神病 药血浓度 ． １４ １ 降低氯丙嗪血 浓度 ．． 吸烟诱导 １ ２酶 ， Ａ 加速氯丙 嗪代谢 ， 理论 上降低 氯丙 嗪血浓 度 。８例吸烟者 比 ９例不 吸烟者 氯丙 嗪 的达峰 浓 度和 曲线
精神分裂症的神经生化学说
二、精神分裂症的发生原理-环型假说
精神分裂症的生物学证据很多，对此尚无统 一的解释，这里拟用“环型假说”去解释精神分 裂症的生物学异常证据和临床表现。
（1）三个部位
（3）阴性和认知症状 （5）阳性症状
（2）三条通路
（4）心境症状 （6）唤醒和激越
二、精神分裂症的发生原理-环型假说
三个部位
中脑腹侧 被盖部
精神分裂症的神经生化学说 ---环型假说
一、精神分裂症概念及病因的演变
二、精神分裂症的发生原理-环型假说
学习 内容
三、精神分裂症三种病程的环型假说解读
四、影响预后的各种因素的环型假说解读 五、精神分裂症当前比较公认的五种病因 六、精神分裂症的精神药物治疗原理
一、精神分裂症概念及病因的演变
认为是“综合征” Kraepelin1896 年提出 德国精神病学家克雷丕林 或“一组疾病”； “早发性痴呆”的概念 （ Kraepelin，1856-1926） 瑞士的精神病学家布鲁勒尔 但仍以独立的疾病 被称为“现代精神病学奠基人” （Bleuler，1857-1939 ）在 单元看待 他以临床观察为基础，以病因 1911年提出“精神分裂症”的 学为根据，提出了疾病分类学 病名，取代了克雷丕林的“早 原则。他总结了前人的观察研 发性痴呆”，迄今已为世界精 究的成果，确定了早发性痴呆 神病学界所接受。 概念 视为“内因性精神 及躁狂抑郁症和脑器质性痴呆 的演变 Bleuler在1911年 的区别，从临床和病理解剖的 病”或“官能性精 提出“精神分裂 观点对精神障碍进行分类，为 神病”，病因不明 症”的概念 以后的生物精神病学奠定了基 础。
缘通路功能低下，引发中脑-边缘通路脱抑制性兴奋，
引起阳性症状、唤醒和激越。 2.如果过度修剪的仅为皮质-边缘通路，则只表现为阳 性症状、唤醒和激越。
药理学(山东大学)14.第十四章 抗精神失常药
精神失常（Psychiatric disorders）由
多种原因引起的精神活动障碍，表现 为思维、情感、知觉、智能、意志和
行为诸方面的障碍，治疗这类疾病的
药物统称为抗精神失常药。
根据临床用途，可将其分为三类：抗精 神病药（Antipsychotic drugs）、抗抑
郁症药（Antidepressive drugs）和抗
正常人：一次口服氯丙嗪100mg后，
出现安定、镇静、感情淡漠，对周围
事物不感兴趣，在安静环境中能诱导 入睡，但易于唤醒，大剂量也不引起
麻醉，连续用药后作用逐渐减弱，产
生耐受性。
精神病人：用药后在不引起过分镇静的情
况下（清醒状态），可迅速控制兴奋躁动,
连续服用可使幻觉、妄想、躁狂及精神运 动性兴奋逐渐消失, 使理智恢复, 情绪安定， 生活自理。氯丙嗪的抗幻觉及抗妄想作用 一般需要连续用药6周至6个月才充分显效，
临床上可用于治疗多种疾病（如癌症、 放射病、尿毒症、胃肠炎、妊娠）以
及一些药物（如雌激素、四环素类、
吗啡、哌替啶、洋地黄和抗癌药等） 引起的呕吐和顽固性呃逆, 但对晕动病 呕吐效差。
（3）降温作用：氯丙嗪抑制丘脑下部的
体温调节中枢, 使体温调节失灵，恒温动物
不能保持恒定温度而随外界环境温度的变
（4）迟发性运动障碍（tardive
dyskinesia，TD）：又称迟发性多动症。
表现为口-舌-颊（咀嚼肌）三联症：吸
允、舔舌、咀嚼，以及四肢舞蹈样动作，
系长期（数月至数年）大量用药所致，
停药后仍长期不消失，甚至恶化；
中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。 若早期发现，及时停药，可以恢复，或试 用利血平或氯氮平治疗。发生机制可能与
喻东山讲精神药理笔记-多巴胺通路与精神病效应课件
突触间隙
D1
突触后膜
利培酮
中脑-皮质 学习交流PPT DA通路
21
中脑-皮质 DA通路
中脑-皮质DA通路
DA
思维活跃、情感愉快、 精力增强
中脑-皮质DA通路
｛
阴性症状 认知障碍 抑郁症状
DA
学习交流PPT
D1 D1
D1
22
D1受体
5-HT2a
DA
D1
利培酮 X 5-HT2a
DA
D1
｛ 阴性症状 认知障碍
起EPS； 2.迟发性运动障碍少； 3.对某此难治病例可能有效； 4抗精神病作用谱广，包括阳性、阴性情感症状和认知功能； 5.不兴奋催乳素分泌，相关不良反应少。
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24
黑质—纹状体DA通路
正常情况下，黑质—纹状体DA通路激动时引起DA释放增加，激动突触后膜的D2受 体，引起肌张力下降。阻断D2受体则引起肌张力增高，这是EPS的总机制。
乳素≥20μg/L，称为高催乳素血症；
当催乳素≥30μg/L，可以出现高催乳素血症的症状； 当催乳素≥200μg/L，必然有
高催乳素血症的症状。 高催乳素血症的症状：
1. 乳房：男性表现为乳房女子化；女性肥大一般不是问题，但有可能出现胀痛或触
痛、溢乳等。
2. 生殖症状：正常情况下雌激素和孕激素使子宫内膜增厚，没有受孕就会血管收缩
结节漏斗系统──神经内分泌——催乳素分泌
学习交流PPT
16
突触前膜
突触间隙
突触后膜
DA
神经 冲动
D2
氯丙嗪
中脑-边缘 学习交流PPT DA通路
17
中脑-边缘 DA通路
34899490
日） 复诊 ， 报告首次服派迪 生 １ｍｇ次 Ｅ就大 发脾 气 ， 家里 ５ ， ｌ 将 的电热取暖器冲翻， 自行 添加碳酸锂 ０ ２ ．５一 Ｅ一次 ， ｌ 此后 不 再发脾气 ； 懒散症状有所 减轻 ， 例如 自己洗 澡， 去剃 头 ， 主动 向父亲学烧菜 ， 开始玩电脑 ， 对家人稍有关心 ， 强迫症状除 了
４ 张明园． 精神科评定量表手册［ ． Ｍ］ 长沙 ： 湖南科学出版社 ，９ ８ １９ ：
１ ３ —１ ５ ６ ６．
５ 鲍文卿 ， 孙晓军 ， 王美玲 ， 应用 Ｐ Ｃ 等． Ｄ Ａ对社 会精神分裂症患 者
实施 家庭干预的研究 ［ ］ 中国实用护理杂志，０５，１３ ：０ Ｊ． ２０ ２ （ ） ｌ ．
平 ）５ ｇ 晚 ， 后 增 至 ３ ｍｇ晚 ， １ｍ ／ ４天 ０ ／ ３周 后 （０ ８年 ２月 ２ ２０ ３
迅速 下降 ， 导致情绪不稳定 ， 可解释 大发脾气 ， 可是米氮平也
有 ５一Ｈ Ｔ能 ， 故难以解 释 ； 三是米 氮平阻断同源性 受体 ， 引起去 甲肾上腺素（ Ｅ） 抑制性释放增加 ， Ｎ 脱 导致 易激惹（ 大 发脾气 ） Ｎ ； Ｅ增加精神动力 ， 改善 阴性症状 （ 懒散 ） Ｎ ； Ｅ增加
版 社 ，９７：８ ２ ８ １７ ２ １～ ９ ．
物不 良反应的识别能力得到提高， 增强 了自信心 ， 提 高 了患者 处理人 际矛 盾 的 能力 和抗 挫 折 的 能力 ， 社 会适 应 能力 得到 明显 改善 ， 因此 对精 神 分 裂症 患 者
出院后 实施 家庭护 理 干预 是 十分 必 要 的 ， 为预 防 病
情 复发 奠定 了基 础 。
参
２ ０３： ４～２ ７． ０ ２１ １
考
难治性精神分裂症的药物治疗现况
难治 性 精神 分裂 症 （ｒａ ｅ ｔ ｅｉａｔｓｈｚｐｒｎａ ｔ ｔ ｎ —ｒｓ ｔ ｃｉ ｈｅｉ， ｅｍ ｓｎ ｏ Ｔ Ｓ 的治疗一直是 临床 上非 常棘手 的 问题 。近几 年来 ， Ｒ） 随 着非典型抗精 神病药 物的广 泛应 用 ， 难治性精神分裂症 的疗 效有较大 的提高 。为此 ， 者就手边有关资料作一现况介绍 作
神病药 ， 迟发 性运 动障 碍改 善则 维持 这种不 典 型抗 精 神病
药， 无效则进入第三步 Ｊ 。第三步 ， 成氯氮平 ， 换 迟发性运 动 障碍改善则维持氯 氮平 ， 效则进 入第 四步 。第 四步 ， 无 用 多巴胺阻断剂抑制迟发性运动障碍 ， Ａ选是一种典 型抗精神 病药联合一种不典型抗精神病药 ， Ｂ选是 单用一种 典型抗精 神病药 ， Ｃ选是 丁苯那 嗪 （ｅ ａｅ ａｉｅ 。第 五步 ， ｔｔ ｂｎｚｎ ） ｒ 添加一
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四川 精 神 卫 生 ２０ ０ ７年 第 ２ Ｏ卷 第 ３期
附１
该学说的在动物证据是 ： ①几 个研 究 已报告 ， 动物 服氟 哌啶醇和氟奋乃静后 ， 纹状 体的胆 碱能 细胞 （ 或胆碱 乙酰转 移化酶） 缺失或数量下降 ； Ｇ ｍ 等显示 ， 鼠延长服 氟哌 ￣ ￣ｍ 大 啶醇后 ， 导致纹状 体的 口运 动区胆 碱能细胞 丧失 ， 这可 解释
ｍ ｎｇｍ ｎ ｓ ａ ｇ ｓ ｎ ａｅ ｔ ｗｔ ｓｈ ｏ ｈ ｎ ［ ］ Ｃ Ｐｙ ａａｅ ｅｔ ｔ ｔ ｉ ｔ ｎ ｉ ｉ ｐｒ ｉ Ｊ ． ａ Ｊ ｓ ｒ ｅ ｅ ｉ ｐ ｉ ｓ ｈ ｃ ｚ ｅ ａ ｎ －
ｃｉｒ ，０ ５ ５ （ １ ：９ ７ ３ ｈａ ｙ２ ０ ，０ １ ）６ ５－ ０ ． ｔ （ 收稿 ：０６一 ７— ７ ２０ Ｏ ２ ）
精神分裂症的神经生化学说
阳性症状
阳性症状容易识别， 就诊时间较早，精神 病未治疗时间较短， 是阳性症状预后较好 的原因之一。
四、影响精神分裂症 预后的各种因素的环型假说解读
孕激素代偿
可能是：当中脑-皮质通路DA不足时，引起阴性症状，继之 皮质-边缘GABA不足，引起中脑-边缘通路DA能脱抑制释放，孕 激素拟GABA-A型受体，有抗阳性症状效应，其升高可能是对阳 性症状的代偿反应，可以解释一些病人仅出现一过性阳性症状。 若该机制去除时，可能恶化阳性症状，如妇女绝经前、产后、 绝经后易感精神病。
病外因
3 4
必需脂肪酸不足
5
氧化应激
五、精神分裂症当前比较公认的 五种病因的 环型假说解读1
神经通路发育可遗 传，生化缺陷仍可 遗传，故上下代用 药有相似性
临床疗效
临床症状
遗 传
染色体中2脑2皮q1质1通缺路失发综合育征不： 童年学良习、困皮难质、边颜缘面通异路常发、 鄂部特育征不、良耳可部遗特传征下、一心代脏。 特征、不其仅他疾先病天遗躯传体，异症常状， 增加中也脑遗皮传质。或皮质边缘通
五、精神分裂症当前比较公认的 五种病因的 环型假说解读4
氧化应激
病理：不良生活嗜好如吸烟、饮酒等均引起氧化应激，增加自由基（过 氧化物、一氧化氮），破坏RNA/DNA，改变基因表达、失活蛋白、过氧化 膜脂质、失活或破坏激素和神经递质，影响细胞生长和分化。
表现：膜脂质过氧化时，突触内DA和GABA运输减少，中脑-皮质通路或 皮质-边缘通路出现障碍，引起阴性症状或阳性症状。自由基影响全身 时，倾向发生肥胖、糖尿病等。 体征：自由基引起细胞损害可解释分裂症症状及神经发育异常，如儿童 脑区体积缩小、神经网络瓦解和脑室扩大，这些异常可通过“修剪”所 恶化，出现病前功能异常，儿童精神运动性和神经心理发生损害。
论文讨论的思路展开
tion of pharmaceuticals :nervous sys 2tem and psychotropic drugs (4)(con 2tinuation 3)WAN G Wei(The Scientif ic and TechnicalInf orm ation Instit uteof S hanghai M unici pal D rug A dm i nist ration ,S HA N GHA I 200040,Chi na )[KE Y WOR DS] patents ;drug ,nervous system ;psychotropic drugs ;sertraline ;mivacurium chloride ;administrative protection of pharmaceuticals(未完待续)中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem ),2003年12月,22(12):7622765.论文讨论的思路展开喻东山(南京医科大学附属脑科医院,江苏南京 210029)[收稿日期] 2003201224 [接受日期] 2003203224[基金项目] 南京市跨世纪学科带头人后备人员专项基金资助项目(20028055)[作者简介] 喻东山(1960-),男,湖北黄梅人,副主任医师,硕士,主要从事精神药理研究。
[联系人] 喻东山。
Phn :86225237020011,ext 6304[关键词] 论文;精神分裂症;氯氮平;讨论;思路;利培酮[摘要] 论文讨论的内容尽管千变万化,但它组建的形式仍有规律可循。
本文从描述、对比、机制、结论及用途5方面,分析如何运用论文的每一个数据,以完成论文讨论的思路展开。
[中图分类号] B812,22;B812,23[文献标识码] B[文章编号] 100727669(2003)1220762204 在1999年《四川精神卫生》杂志12卷第1期上发表的“论文讨论的分解与合成”[1]一文中,曾有“如果你感到论文讨论入手困难,你可将论文讨论分解成若干小标题来回答,然后将这些回答有序的合成一个整体”。