喻东山讲精神药理笔记多巴胺通路与精神病效应
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1.经典的化学突触传递 单向传递
2.非突触性化学传递 非定向传递
3. 电突触 双向传递
相关概念
受体：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合 能力的生物大分子。 配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。 效应器：配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应，这一特定结构称叫。 结合点：配体和受体大分子中的一小部分结合，这个部位即是 激动剂：与受体结合并能产生生物效应的配体。 完全激动剂：产生最大反应作用的配体。 部分激动剂：只能引起较弱的生理效应，却能拮抗激动剂的部分生理效应。 拮抗剂：与受体亲和力强，但缺乏内在活性。
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下丘脑—漏斗通路DA通路
1. 减药：利培酮和舒必利是最容易引起高催乳素血症的。利培酮引起EPS较低，但其引起高催乳素 血症方面并不轻，因为其阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体在缓解高催乳素血症方面没有发挥多 大作用，机制不明。舒必利是D2受体和D3的阻滞剂，其阻断的效应并不强，但穿过血脑屏障的量较 少，故需要大剂量才能维持有效的治疗作用，引起EPS较轻（进入中枢黑质—纹状体通路的药物较 少）；但下丘脑—漏斗通路在垂体，位于血脑屏障之外，当大剂量治疗精神病时对该通路作用较强， 引起高催乳素血症的作用较强。 2. 换药：奋乃静对D2受体阻断较弱，不容易引起高催乳素血症，可以换奋乃静。氯氮平和喹硫平阻 断D2受体较弱，催乳素多在正常水平，可以换氯氮平和喹硫平。但氯氮平容易流口水，而且造成难 治性分裂症（再换其他药困难），限制了它的应用。 3. 加药：溴隐亭
喻东山讲精神药理笔记多巴胺通路与精神病 效应
中枢神经系统生化基础
中枢神经系统
神经胶质细胞
突起
细胞核
中
结构尼氏体
枢 神
神经元
胞体
神经元纤维
经
细胞质
系
统
细胞膜
细胞器
3
2、神经元的结构和功能
(主要集中在脑和脊髓里) 细胞体
树突 (接受信息)
（传出信息）
神经纤 轴突
维
髓鞘
神经
神经末梢
神经之间的信息传递
2.氨基酸类：-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等 3.多肽类：内啡肽、P物质、前列腺素等
中枢神经递质和受体
多巴胺 五羟色胺 去甲肾上腺 多巴胺能受体 五羟色胺能受体 去甲肾上腺能受体 胆碱能受体 组胺受体
多巴胺能与精神病效应
DA的代谢
酪氨酸 酪氨酸羟化酶（TH）
多巴（DOPA） 多巴脱羧酶（DDC）
DA
D1
利培酮
X
5-HT2a
DA
｛ D1
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阴性症状 认知障碍 抑郁症状
经典与非典型抗精神病药物的区别
典型抗精神病药：对D2受体的阻断＞对5-HT2a受体的阻断，改善阳性症。
非典型抗精神病药：对D2受体的阻断＜对5-HT2a受体的阻断，改善阴性症状、认知症状、情感症状、 阳性症状 。
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下丘脑—漏斗通路DA通路
该通路激动时强效抑制催乳素释放。 氯丙嗪阻断D2受体，催乳素脱抑制释放，高到一定程度时就是高催乳素血症。 当催乳素≥20μg/L， 称为高催乳素血症； 当催乳素≥30μg/L，可以出现高催乳素血症的症状； 当催乳素≥200μg/L，必然有高催乳素血症的症 状。 高催乳素血症的症状： 1. 乳房：男性表现为乳房女子化；女性肥大一般不是问题，但有可能出现胀痛或触痛、溢乳等。 2. 生殖症状：正常情况下雌激素和孕激素使子宫内膜增厚，没有受孕就会血管收缩、缺血、缺氧而 坏死，子宫内膜脱落而来月经。催乳素抑制雌激素和孕激素，引起月经延长或闭经（超过3个月不来 月经）。 3. 雄激素降低：雄激素维持两性性欲。催乳素增高导致雄激素降低，从而引起男性、女性的性欲下 降，男性表现性欲低下、阳痿、快感缺失、精子量下降。 高催乳素血症的处理：
利培酮阻断D2受体比氟哌啶醇还要强，但其EPS并不太严重。原因是该药同时阻断DA神经元突触前 膜的5-HT2a受体，引起DA的脱抑制释放，部分抵消了药物对D2受体的阻断，使EPS减轻。属于中 等强度的EPS。 氯丙嗪是中等强度的阻挡D2受体，同时还有抗胆碱作用（类似苯海索），减轻了EPS。另外氯丙嗪 还可以抗H1受体，可以强化抗胆碱作用，改善EPS。所以氯丙嗪的EPS较少。 氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱，EPS较轻；另外有较轻的抗胆碱和抗H1受体作用；同时又可以阻 断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体，所以EPS很少见。
Dopamine,DA
多巴胺通路
黑质纹状体系统——运动协调——EPS 中脑边缘系统──情感活动——抗精神病作用 中脑皮质系统──精神理智——复杂的作用 结节漏斗系统──神经内分泌——催乳素分泌
Dopamine,DA
突触前膜
突触间隙
DA 神经 冲动
D2
氯丙嗪 中脑-边缘 DA通路
突触后膜
中脑-边缘 DA通路
< 100mg 高效价
≥ 100mg 低效价
多巴胺通路
突触前膜
突触间隙
神经 冲动
X
DA 5-HT2a
D1
利培酮 中脑-皮质 DA通路
突触后膜
中脑-皮质 DA通路 D1
中脑-皮质DA通路
DA
思维活跃、情感愉快、 精力增强
中脑-皮质DA通路 ｛
DA
阴性症状 认知障碍 抑郁症状
D1 D1
D1受体
5-HT2a
多巴胺（DA） 单胺氧化（MAO）
高香草酸（HVA）
Dopamine,DA
多巴胺受体的亚型
药理学分类为： D1、D2样受体 克隆技术分类为：D1、D2、D3、D4和D5
D1样受体包括D1及D5受体 D2样受体包括D2、D3及D4受体
Dopamine,DA
多巴胺通路
多巴胺假说
继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进—— 引起阳性症状 原发性前额叶DA功能降低—— 引起阴性症状
非典型抗精神病药的概念： 1.动物僵住作用弱，对人产生抗精神病作用的剂量很少或不引
起EPS； 2.迟发性运动障碍少； 3.对某此难治病例可能有效； 4抗精神病作用谱广，包括阳性、阴性情感症状和认知功能； 5.不兴奋催乳素分泌，相关不良反应少。
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黑质—纹状体DA通路
正常情况下，黑质—纹状体DA通路激动时引起DA释放增加，激动突触后膜的D2受体，引起肌张力 下降。阻断D2受体则引起肌张力增高，这是EPS的总机制。
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Thanks for listening
谢谢
配体与受体结合效应
完全激动剂 (地西泮)
受体完全激活
部分激动剂 (阿立哌唑)
部分受体活性
拮抗剂 (氟哌啶醇)
无受体活性
经典化学突触传递
神经冲动
轴突
神经 冲动
Ca+ 离子 受体 通道
突触小泡 神经递质
突触前膜 突触间隙 突触后膜
中枢神经递质
1.生物胺 -单 胺 类：多巴胺(DA), 去甲肾上腺素(NE)，5-羟色胺(5-HT) -胆 碱 类：乙酰胆碱(ACh) -组 胺 类：组胺(H)
中脑－边缘DA通路 阳性症状
氯丙嗪
D2
氯丙嗪
X
D2
DA
D2
DA
D2
阳性症状 阳性症状
｛ 氯丙嗪长期维持
第一次 至少 1-2年 第二次 至少 5年-终身
抗精神病药 抗精神病药
—
D2
—
D2
剂量 剂量
利培酮
>
（2~6mg)
氟哌啶醇 (5~20mg)
氯丙嗪 (300~600mg)
喹硫平
>
(300~800mg)
2.非突触性化学传递 非定向传递
3. 电突触 双向传递
相关概念
受体：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合 能力的生物大分子。 配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。 效应器：配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应，这一特定结构称叫。 结合点：配体和受体大分子中的一小部分结合，这个部位即是 激动剂：与受体结合并能产生生物效应的配体。 完全激动剂：产生最大反应作用的配体。 部分激动剂：只能引起较弱的生理效应，却能拮抗激动剂的部分生理效应。 拮抗剂：与受体亲和力强，但缺乏内在活性。
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下丘脑—漏斗通路DA通路
1. 减药：利培酮和舒必利是最容易引起高催乳素血症的。利培酮引起EPS较低，但其引起高催乳素 血症方面并不轻，因为其阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体在缓解高催乳素血症方面没有发挥多 大作用，机制不明。舒必利是D2受体和D3的阻滞剂，其阻断的效应并不强，但穿过血脑屏障的量较 少，故需要大剂量才能维持有效的治疗作用，引起EPS较轻（进入中枢黑质—纹状体通路的药物较 少）；但下丘脑—漏斗通路在垂体，位于血脑屏障之外，当大剂量治疗精神病时对该通路作用较强， 引起高催乳素血症的作用较强。 2. 换药：奋乃静对D2受体阻断较弱，不容易引起高催乳素血症，可以换奋乃静。氯氮平和喹硫平阻 断D2受体较弱，催乳素多在正常水平，可以换氯氮平和喹硫平。但氯氮平容易流口水，而且造成难 治性分裂症（再换其他药困难），限制了它的应用。 3. 加药：溴隐亭
喻东山讲精神药理笔记多巴胺通路与精神病 效应
中枢神经系统生化基础
中枢神经系统
神经胶质细胞
突起
细胞核
中
结构尼氏体
枢 神
神经元
胞体
神经元纤维
经
细胞质
系
统
细胞膜
细胞器
3
2、神经元的结构和功能
(主要集中在脑和脊髓里) 细胞体
树突 (接受信息)
（传出信息）
神经纤 轴突
维
髓鞘
神经
神经末梢
神经之间的信息传递
2.氨基酸类：-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等 3.多肽类：内啡肽、P物质、前列腺素等
中枢神经递质和受体
多巴胺 五羟色胺 去甲肾上腺 多巴胺能受体 五羟色胺能受体 去甲肾上腺能受体 胆碱能受体 组胺受体
多巴胺能与精神病效应
DA的代谢
酪氨酸 酪氨酸羟化酶（TH）
多巴（DOPA） 多巴脱羧酶（DDC）
DA
D1
利培酮
X
5-HT2a
DA
｛ D1
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阴性症状 认知障碍 抑郁症状
经典与非典型抗精神病药物的区别
典型抗精神病药：对D2受体的阻断＞对5-HT2a受体的阻断，改善阳性症。
非典型抗精神病药：对D2受体的阻断＜对5-HT2a受体的阻断，改善阴性症状、认知症状、情感症状、 阳性症状 。
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下丘脑—漏斗通路DA通路
该通路激动时强效抑制催乳素释放。 氯丙嗪阻断D2受体，催乳素脱抑制释放，高到一定程度时就是高催乳素血症。 当催乳素≥20μg/L， 称为高催乳素血症； 当催乳素≥30μg/L，可以出现高催乳素血症的症状； 当催乳素≥200μg/L，必然有高催乳素血症的症 状。 高催乳素血症的症状： 1. 乳房：男性表现为乳房女子化；女性肥大一般不是问题，但有可能出现胀痛或触痛、溢乳等。 2. 生殖症状：正常情况下雌激素和孕激素使子宫内膜增厚，没有受孕就会血管收缩、缺血、缺氧而 坏死，子宫内膜脱落而来月经。催乳素抑制雌激素和孕激素，引起月经延长或闭经（超过3个月不来 月经）。 3. 雄激素降低：雄激素维持两性性欲。催乳素增高导致雄激素降低，从而引起男性、女性的性欲下 降，男性表现性欲低下、阳痿、快感缺失、精子量下降。 高催乳素血症的处理：
利培酮阻断D2受体比氟哌啶醇还要强，但其EPS并不太严重。原因是该药同时阻断DA神经元突触前 膜的5-HT2a受体，引起DA的脱抑制释放，部分抵消了药物对D2受体的阻断，使EPS减轻。属于中 等强度的EPS。 氯丙嗪是中等强度的阻挡D2受体，同时还有抗胆碱作用（类似苯海索），减轻了EPS。另外氯丙嗪 还可以抗H1受体，可以强化抗胆碱作用，改善EPS。所以氯丙嗪的EPS较少。 氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱，EPS较轻；另外有较轻的抗胆碱和抗H1受体作用；同时又可以阻 断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体，所以EPS很少见。
Dopamine,DA
多巴胺通路
黑质纹状体系统——运动协调——EPS 中脑边缘系统──情感活动——抗精神病作用 中脑皮质系统──精神理智——复杂的作用 结节漏斗系统──神经内分泌——催乳素分泌
Dopamine,DA
突触前膜
突触间隙
DA 神经 冲动
D2
氯丙嗪 中脑-边缘 DA通路
突触后膜
中脑-边缘 DA通路
< 100mg 高效价
≥ 100mg 低效价
多巴胺通路
突触前膜
突触间隙
神经 冲动
X
DA 5-HT2a
D1
利培酮 中脑-皮质 DA通路
突触后膜
中脑-皮质 DA通路 D1
中脑-皮质DA通路
DA
思维活跃、情感愉快、 精力增强
中脑-皮质DA通路 ｛
DA
阴性症状 认知障碍 抑郁症状
D1 D1
D1受体
5-HT2a
多巴胺（DA） 单胺氧化（MAO）
高香草酸（HVA）
Dopamine,DA
多巴胺受体的亚型
药理学分类为： D1、D2样受体 克隆技术分类为：D1、D2、D3、D4和D5
D1样受体包括D1及D5受体 D2样受体包括D2、D3及D4受体
Dopamine,DA
多巴胺通路
多巴胺假说
继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进—— 引起阳性症状 原发性前额叶DA功能降低—— 引起阴性症状
非典型抗精神病药的概念： 1.动物僵住作用弱，对人产生抗精神病作用的剂量很少或不引
起EPS； 2.迟发性运动障碍少； 3.对某此难治病例可能有效； 4抗精神病作用谱广，包括阳性、阴性情感症状和认知功能； 5.不兴奋催乳素分泌，相关不良反应少。
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黑质—纹状体DA通路
正常情况下，黑质—纹状体DA通路激动时引起DA释放增加，激动突触后膜的D2受体，引起肌张力 下降。阻断D2受体则引起肌张力增高，这是EPS的总机制。
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Thanks for listening
谢谢
配体与受体结合效应
完全激动剂 (地西泮)
受体完全激活
部分激动剂 (阿立哌唑)
部分受体活性
拮抗剂 (氟哌啶醇)
无受体活性
经典化学突触传递
神经冲动
轴突
神经 冲动
Ca+ 离子 受体 通道
突触小泡 神经递质
突触前膜 突触间隙 突触后膜
中枢神经递质
1.生物胺 -单 胺 类：多巴胺(DA), 去甲肾上腺素(NE)，5-羟色胺(5-HT) -胆 碱 类：乙酰胆碱(ACh) -组 胺 类：组胺(H)
中脑－边缘DA通路 阳性症状
氯丙嗪
D2
氯丙嗪
X
D2
DA
D2
DA
D2
阳性症状 阳性症状
｛ 氯丙嗪长期维持
第一次 至少 1-2年 第二次 至少 5年-终身
抗精神病药 抗精神病药
—
D2
—
D2
剂量 剂量
利培酮
>
（2~6mg)
氟哌啶醇 (5~20mg)
氯丙嗪 (300~600mg)
喹硫平
>
(300~800mg)