肝豆状核变性PPT参考课件
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致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少 以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、 脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬 化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色 素（Kayser-Flescher ring，K-F）环等。
• 我国较多见，是至今少数几种可治疗的神经遗传
病之一。
.
6
病因及发病机制
• WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21
外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转 运P型-ATP酶。
• 迄今为止，WD基因突变类型超过200种，
其中大多数是错义突变或无义突变，其中 东方人群的突变热区为8号外显子，主要 是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突 变热区是14号外显子，为His1069Gln。
.
7
病因及发病机制
• WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的
一员，具有高度的进化保守性，主要分布 在肝脏和肾脏中，主要功能是铜转运，部 分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从 细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和 组织沉积致病。
.
8
病因及发病机制
与白蛋白结合
铜
肝细胞
入 血
脑、肾、角膜
经P型铜转运ATP酶
高尔基复合体
与 α2 球 蛋 白 结 合
铜蓝蛋白
.
9
病理
• 肝脏：
– 外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似 坏死后肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。
– 电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消 失及粗面内质网断裂等。
.
10
病理
• 脑：
– 主要累及纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累 及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及 脊髓等中枢神经系统的各个部分。
.
12
临床表现
• 按临床症状可分为肝型、脑型、其他
类型及混合型。
.
13
临床表现
• 本病大多在10-25岁间出现症状，男稍多
于女，同胞中常有同病患者。
• 一般病起缓渐，临床表现多种多样。 • 肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑
型：脑症状首发。平均年龄18.9岁；精神 型：平均年龄20-25岁；晚发型在40-60岁 发病。
.
1
病例讨论
.
2
病例讨论
• 入院查体：BP 11Βιβλιοθήκη Baidu/68mmHg，心、肺、腹检
查无明显异常。双眼角膜边缘色素沉积环。神经 系统专科检查：神志清，构音障碍，高级智能活 动基本正常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm， 光反射灵敏，双侧额纹、眼裂、鼻唇沟对称，声 音无嘶哑，饮水无呛咳，吞咽无困难，咽反射存 在，伸舌居中，舌肌震颤。四肢肌力、肌张力正 常，小写征阳性，指鼻试验准，跟膝胫试验稳， Romberg征阴性。双侧感觉检查无异常。双侧反 射对称，双侧病理反射阴性。颈软，Kernig征阴 性，Brudzinski征阴性。
病例讨论
• 患者男，22岁，以“写字潦草进行性加重12
月，言语不清进行性加重8月”为主诉于2015年 1月14日入院。入院12月前无明显诱因发现长时 间写字后出现字迹潦草，尚能辨认，未在意，8 月前家人发现其言语含糊，但尚能听清，上述症 状进行性加重，3月前发现写字时间较长时字迹 潦草较前明显，且字体变小，现言语明显含糊不 清，家人有时难以分辨，且近期偶有双下肢强力 运动时出现肌束颤动，今为求诊治来我院，门诊 行头颅MRI示：脑桥、中脑、双侧壳核长T2信号， 遂收住我科。
.
4
肝豆状核变性（HLD）
威尔逊病（WD）
.
5
概述
• 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，
HLD），又名wilson病（WD），是一种常染色体 隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定 位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。
• ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引
.
15
临床表现
• 神经系统症状：
– 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为 其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。
– 典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力 强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含
糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以 震颤最多见(扑翼样震颤)，常在活动时明显，严 重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有 扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。
• 其他：少数病例以急性溶血性贫血、皮下
出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素 沉着为首发症状。
.
14
临床表现
• 肝脏症状：
– 大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。 – 儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可
追索到“肝炎”病史。 – 开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、
食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝 脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重 可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹 水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。 – 少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转 氨酶持续升高而无任何肝症状。 – 此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变， 导致内分泌紊乱，患者可出现青春期延迟、闭 经、流产、男子乳房发育等。
– 形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍 白球的体积缩小，软化及空腔形成。
– 组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、 坏死，神经胶质细胞大量增生、体积增大，严 重者可见继发性脱髓鞘反应。
.
11
病理
• 角膜：
– 角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内可见棕黄色 细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质细 胞中也可见到。
.
3
病例讨论
• 入院后积极完善相关检查，眼底照相示角膜K-F环，
铜蓝蛋白：6.9mg/dL(15.0-30.0mg/dL），24小 时尿铜含量：215.6 ug/24尿（15.0-60.0）。肝胆 胰脾彩超：肝实质结构增粗，门静脉稍宽 （13mm），胆囊壁毛糙。肝功能：总胆红素 19.0 umol/L;直接胆红素 6.8 umol/L;间接胆红素 12.2 umol/L;总蛋白 63.6 g/L;白蛋白 42.1 g/L;球 蛋白 21.5 g/L;白球比 1.96;谷丙转氨酶 12 U/L;谷 草转氨酶 17 U/L;谷草/谷丙 1.42。行“肝豆状核 变性”临床诊断，给予青霉胺片驱铜治疗1月后， 言语较前清晰，写字潦草较前改善，结合患者及 直系亲属肝豆状核变性基因检测结果明确诊断。
• 我国较多见，是至今少数几种可治疗的神经遗传
病之一。
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病因及发病机制
• WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21
外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转 运P型-ATP酶。
• 迄今为止，WD基因突变类型超过200种，
其中大多数是错义突变或无义突变，其中 东方人群的突变热区为8号外显子，主要 是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突 变热区是14号外显子，为His1069Gln。
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病因及发病机制
• WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的
一员，具有高度的进化保守性，主要分布 在肝脏和肾脏中，主要功能是铜转运，部 分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从 细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和 组织沉积致病。
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病因及发病机制
与白蛋白结合
铜
肝细胞
入 血
脑、肾、角膜
经P型铜转运ATP酶
高尔基复合体
与 α2 球 蛋 白 结 合
铜蓝蛋白
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病理
• 肝脏：
– 外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似 坏死后肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。
– 电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消 失及粗面内质网断裂等。
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病理
• 脑：
– 主要累及纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累 及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及 脊髓等中枢神经系统的各个部分。
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12
临床表现
• 按临床症状可分为肝型、脑型、其他
类型及混合型。
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临床表现
• 本病大多在10-25岁间出现症状，男稍多
于女，同胞中常有同病患者。
• 一般病起缓渐，临床表现多种多样。 • 肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑
型：脑症状首发。平均年龄18.9岁；精神 型：平均年龄20-25岁；晚发型在40-60岁 发病。
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病例讨论
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病例讨论
• 入院查体：BP 11Βιβλιοθήκη Baidu/68mmHg，心、肺、腹检
查无明显异常。双眼角膜边缘色素沉积环。神经 系统专科检查：神志清，构音障碍，高级智能活 动基本正常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm， 光反射灵敏，双侧额纹、眼裂、鼻唇沟对称，声 音无嘶哑，饮水无呛咳，吞咽无困难，咽反射存 在，伸舌居中，舌肌震颤。四肢肌力、肌张力正 常，小写征阳性，指鼻试验准，跟膝胫试验稳， Romberg征阴性。双侧感觉检查无异常。双侧反 射对称，双侧病理反射阴性。颈软，Kernig征阴 性，Brudzinski征阴性。
病例讨论
• 患者男，22岁，以“写字潦草进行性加重12
月，言语不清进行性加重8月”为主诉于2015年 1月14日入院。入院12月前无明显诱因发现长时 间写字后出现字迹潦草，尚能辨认，未在意，8 月前家人发现其言语含糊，但尚能听清，上述症 状进行性加重，3月前发现写字时间较长时字迹 潦草较前明显，且字体变小，现言语明显含糊不 清，家人有时难以分辨，且近期偶有双下肢强力 运动时出现肌束颤动，今为求诊治来我院，门诊 行头颅MRI示：脑桥、中脑、双侧壳核长T2信号， 遂收住我科。
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肝豆状核变性（HLD）
威尔逊病（WD）
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5
概述
• 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，
HLD），又名wilson病（WD），是一种常染色体 隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定 位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。
• ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引
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15
临床表现
• 神经系统症状：
– 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为 其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。
– 典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力 强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含
糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以 震颤最多见(扑翼样震颤)，常在活动时明显，严 重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有 扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。
• 其他：少数病例以急性溶血性贫血、皮下
出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素 沉着为首发症状。
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临床表现
• 肝脏症状：
– 大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。 – 儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可
追索到“肝炎”病史。 – 开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、
食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝 脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重 可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹 水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。 – 少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转 氨酶持续升高而无任何肝症状。 – 此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变， 导致内分泌紊乱，患者可出现青春期延迟、闭 经、流产、男子乳房发育等。
– 形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍 白球的体积缩小，软化及空腔形成。
– 组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、 坏死，神经胶质细胞大量增生、体积增大，严 重者可见继发性脱髓鞘反应。
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病理
• 角膜：
– 角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内可见棕黄色 细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质细 胞中也可见到。
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病例讨论
• 入院后积极完善相关检查，眼底照相示角膜K-F环，
铜蓝蛋白：6.9mg/dL(15.0-30.0mg/dL），24小 时尿铜含量：215.6 ug/24尿（15.0-60.0）。肝胆 胰脾彩超：肝实质结构增粗，门静脉稍宽 （13mm），胆囊壁毛糙。肝功能：总胆红素 19.0 umol/L;直接胆红素 6.8 umol/L;间接胆红素 12.2 umol/L;总蛋白 63.6 g/L;白蛋白 42.1 g/L;球 蛋白 21.5 g/L;白球比 1.96;谷丙转氨酶 12 U/L;谷 草转氨酶 17 U/L;谷草/谷丙 1.42。行“肝豆状核 变性”临床诊断，给予青霉胺片驱铜治疗1月后， 言语较前清晰，写字潦草较前改善，结合患者及 直系亲属肝豆状核变性基因检测结果明确诊断。