阿片受体功能研究进展(综述)
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)*+ 缺 陷 小 鼠 对 阐 明 阿 片 类 药 物 作 用 的 分 子机制及评万价方数临据床 使 用 的 阿 片 类 药 物 和 研 究 用 工 具药均有重要意义1S=$9>=>等 发 ,H0 现2给予 D*+
缺 失 小 鼠 G激 动 剂 T"#ULLV 没 有 出 现 抗 伤 害 作 用 F药 物 引 起 的 运 动 减 少 及 厌 恶 感 消 失 1 但 给 予 高 剂 量 的 T"#ULLV!6#$%&’%(4*+ 缺 失 小 鼠 则 又 出 现 运 动 减 少F反 复 应 用 时 出 现 位 置 厌 恶 !5$%& ’%(2提示 T"#ULLV 作为最具选择性的 G受体激动 剂 之 一 2在 体 内 的 选 择 性 存 在 有 上 限 1)*+F4*+ 或 D*+ 基 因 缺 失 小 鼠 将 成 为 筛 选 治 疗 用 阿 片 类 药物的特异性工具1制备只表达 5种受体而另 6种 受体缺失的模型对阐明阿片受体功能会更有意义1
北京 $%%%%&(联系电话’!%$%"3&563P%0( 刘 景 生 !$6034"#男 #天 津 市 人 #教 授 #博 士 生 导 师 #主 要 从 事 神 经 -受 体 分 子 药 理 学 研 究 (通 讯 地 址 ’中 国 医 学 科 学 院 基 础 医 学 研 究
所万药理方研数究据室#北京 $%%%%&(联系电话’!%$%"3&563P%0!或 3&563PPP"(!通讯作者"
意义( 阿 片 通 过 激 活 膜 表 面 受 体 #干 扰 复 杂 的 内 源 性
神 经 递 质 系 统#主 要 在 中 枢 神 经 系 统 水 平 发 挥 作 用(0种类型的阿片受体 7-8-9#由结构上相互联系 的内源性多肽激活(阿片家族 0个阿片肽:前脑啡 肽 !;<=4>?@>;ABCD?"-前 强 啡 肽 !;<=EF?=;AD?"-前 阿黑皮素!;<=4=;D=G>CB?=H=<ID?",0个受体即 7受 体-8受 体-9受 体 的 基 因 已 经 克 隆 ( J$#5K 编 码 受 体 的基因分别为 )*+J7=;D=DE<>H>;I=<!7受体"K.*+J8=;D=DE<>H>;I=<!8受 体 "K-/*+J9=;D=DE <>H>;I=<!9受 体 "K(阿 片 系 统 控 制 个 体 和 种 属 生 存 行 为 一 些 最 基 本 反 应 #包 括 对 伤 害 性 刺 激 -应 激 -奖 赏 和 主 动 性 等 的 反 应 ( 对 一 些 自 主 功 能 如 呼 吸 -体 温 调 节 -胃 肠 运 动 及 免 疫 亦 有 调 节 作 用 (
M 体内阿片药物作用时的阿片受体选择性
吗 啡 是 分 离 出 来 的 第 一 个 阿 片 类 物 质 #对 受 体 的 选 择 性 比 许 多 合 成 的 阿 片 类 药 物 低 (通 过 啮 齿 类 动物脑膜及重组受体提取物的结合实验研究发现# 吗啡在体外优先选择 7受体#/D值在 ?G=CNO数量 级#对 8-9受体 亲和性 则接近 7G=CNO数 量 级( 利 用 )*+缺 失 小 鼠 可 以 研 究 吗 啡 在 体 内 对 7受 体 是否具有选择性(
阿 片 药 物 作 用 的 最 初 靶 点 是 阿 片 受 体 (以 往 多 以激动剂和拮抗剂作为工具药研究阿片受体功能# 发 现 7受 体 镇 痛 活 性 最 强#成 瘾 性 也 最 强,8阿 片 受 体 成 瘾 性 较 小#镇 痛 作 用 也 不 明 显,9受 体 激 动
剂发挥镇痛作用的同时有明显的致焦虑作用( 7-8-9配 体 的 受 体 亲 和 性 及 受 体 选 择 性 可 通
呼 吸 抑 制 是 吗 啡 常 见 的 副 作 用 2临 床 急 性 使 用 吗 啡 时 需 要 密 切 观 察 患 者 的 反 应 1)IJJ<?K等 报 道 给 予 镇 痛 剂 量 吗 啡 !/$%&’%(野 生 型 小 鼠 出 现 呼 吸 频 率 下 降2而 )*+ 缺 失 小 鼠 呼 吸 指 标 没 有 改 变 1 ,L0 )*+ 缺 失 小 鼠 使 用 极 高 剂 量 !5/##$%& ’%(的吗啡出现死亡时也无典型的呼吸抑制 1 ,/0 便 秘是吗啡的另一个副作用1+9M等 报 ,N0 道一次皮下 注射吗啡 5"$%&’%野生型 鼠胃肠运 动 受到 抑 制2 )*+缺失小鼠吗啡剂量达 -"$%&’%时胃肠运动 无 改 变 1 吗 啡 产 生 的 欣 快 感 2可 用 位 置 偏 爱 实 验 模 型 进 行 评 价1)IJJ<?K等 发 ,"0 现2小 剂 量 吗 啡 重 复 给药 !-$%&’%(不 能 诱 发 )*+ 缺 失 小 鼠 位 置 偏 爱2但野生 型 小 鼠 在 给 药 区 的 停 留 时 间 显 著 延 长1 吗 啡 递 增 给 药 /C后 纳 洛 酮 戒 断 )*+ 缺 陷 小 鼠 未 出 现 野 生 型 小 鼠 表 现 的 跳 跃 F齿 颤 F射 精 F湿 狗 样 震 颤 F肢 体 抽 动 F震 颤 F腹 泻 等 躯 体 戒 断 症 状 及 自 主 神 经系统变化 !体 重 减 少F体 温 下 降(2也 未 观 察 到 反复应用吗啡引起的脑内腺苷酸环化酶系统的上
W 阿片受体异源性及相互作用
阿 片 受 体 的 药 理 学 作 用 非 常 复 杂 2这 与 不 同 的 阿片受体广泛的分布并且在功能上相互作用有关1 观 察 7FE配 体 联 合 应 用 时 的 镇 痛 效 应 及 受 体 结 合 实验发现 7FE受体具有相互作用1在 )*+基因缺 失 小 鼠 观 察 E激 动 剂 的 效 应 可 以 确 定 7FE受 体 在 体内是否有联合作用1利用 )*+缺陷小鼠研究 E 受 体 介 导 的 镇 痛 作 用 研 究 有 -项 2分 ,/2L2550 别 观 察 了 脑 室 内 注 射 E受 体 选 择 性 激 动 剂 4X4X3的 镇 痛作用1以甩尾实验测定 4X4X3诱发的脊髓镇痛 作 用2并 以 )*+ 缺 失 小 鼠 与 野 生 型 小 鼠 进 行 比 较1Y9<,/0观 察 到 4X4X3的 镇 痛 作 用 在 )*+ 缺 失 小鼠的 34"#为 5L6;%!#Z6L>$9@(2与 野 生 型 小 鼠 相 同[)IJJ<?K,L0给 )*+ 缺 失 小 鼠 脑 室 内 注 射 6-Z5>$9@4X4X3后甩尾潜伏期较野生型小鼠 轻 度 缩 短[S9:I,550等 给 )*+ 缺 失 小 鼠 4X4X3 /# >$9@2观 察 到 4X4X3 最 大 镇 痛 效 应 !$IQ=$A$ ;9KK=\@?I>I@%?K=B?RR?BJ2)X3(基本丧失1后 6项 研究提示2E受体介导的脊髓镇痛 需要 7受 体的 存 在 1在 平 行 的 实 验 中 观 察 脊 髓 上 水 平 的 抗 伤 害 作 用 !热板 实 验 (2结 果 )*+ 缺 陷 小 鼠 或 下 降 或 ,550 不 变 1 ,/2L0 这 -项实验中 E受体介导的镇痛作用不一 致2可 能 与 实 验 中 4X4X3使 用 剂 量F观 察 指 标 不 同有关1上述结果提示在特定的实验条件下 7FE受 体 具 有 协 同 作 用 1受 体 间 的 作 用 是 神 经 环 路 上 不 同 神经元受体间的相互作用还是其共表达细胞中的
过 脑 组 织 或 重 组 受 体 在 体 外 进 行 检 测 #但 高 选 择 性 的配体进入体内后是否与其他类型的受体发生作
用 #阿 片 类 药 物 发 挥 药 理 学 作 用 时 阿 片 受 体 的 参 与 情况及其对内源性阿片肽生理功能的调节等问题
得不到很好的解释(由于受体基因的克隆及重组 .L2 研 究 方 法 取 得 的 进 展#利 用 基 因 打 靶 技 术 已 制 备 出 阿 片 肽 及 阿 片 受 体 缺 失 小 鼠 #对 解 决 上 述 问 题取得了一些进展(
中国神经免疫学和神经病学杂志 6##6年 H月第 N卷第 -期 ^<=>_‘?A:9=$$A>9@a ‘?A:9@6##62b9@cN2‘9c-
] 5L5]
wk.baidu.com
痛 剂 量!"#$%&’%(的 吗 啡 对 )*+缺 失 小 鼠 无 镇 痛作用 1 ,-./0 )*+缺失小鼠皮下注射高剂量吗啡2 34"#提高 55#倍2脑室内注射量高达 6"7%!野生型 小 鼠 镇 痛 剂 量 的 5"倍 (时 也 未 见 镇 痛 作 用 1 ,/0 给 )*+ 缺 陷 小 鼠 应 用 吗 啡 产 生 镇 痛 作 用 的 主 要 代 谢产物 88 /葡萄糖吗啡!$9:;<=>?./.%@ABA:9>=C?( 及内源性 7受体选择性肽.内吗啡肽 6也没有产生 镇 痛作用1而在同一实验条件下2对 D*+及 4*+ 缺 陷 小 鼠 吗 啡 仍 具 有 镇 痛 作 用 2提 示 吗 啡 镇 痛 作 用 中 )*+编码的受体是必需的2而 EFG受体 不 参与 吗啡镇痛 1 ,H0
调1可见 )*+缺失后小鼠不再出现野生型小鼠戒 断 时 的 生 化 及 行 为 学 改 变 1 另 外 2长 期 应 用 吗 啡 会 出 现 免 疫 抑 制 2OIP?:=IAQ+ARR报 道 反 复 应 用 吗 啡 导 致 淋 巴 器 官 萎 缩2降 低 胸 腺 未 成 熟&成 熟 淋 巴 细 胞 的 比 率2抑 制 自 然 杀 伤 细 胞2)*+ 缺 陷 小 鼠 则 未观察到此种效应 1 ,5#0
关键词’阿片,受体,基因敲除 中图分类号 ’+001 文献标识码’2 文章编号’$%%345630!5%%5"%04%$1%4%0
阿 片 类 药 物 如 吗 啡 具 有 镇 痛 和 成 瘾 特 性 #是 目 前 临 床 上 最 为 有 效 的 镇 痛 剂 (但 其 成 瘾 特 性 不 仅 影 响 了 临 床 应 用 #并 且 导 致 乙 酰 吗 啡 衍 生 物 海 洛 因 的 滥 用 #引 发 一 系 列 社 会 问 题 ( 阿 片 成 瘾 机 制 的 研 究 对开发新的镇痛药物及成瘾患者的治疗具有重要
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中国神经免疫学和神经病学杂志 5%%5年 Q月第 6卷第 0期 SAD?TL>U<=DGGU?=CV L>U<=C5%%5#W=CX6#L=X0
阿 片 受 体 功 能 研 究 进 展 !综 述 "
孟爱民#刘景生
!中国医学科学院基础医学研究所#中国协和医科大学基础医学研究院药理室#北京 $%%%%&"
上 述 资 料 显 示 )*+ 缺 陷 小 鼠 丧 失 了 所 有 目 前 可 以 观 察 到 的 吗 啡 效 应2从 遗 传 学 上 证 明 了 )*+基 因产物 是吗啡作 用必 然的靶 分 子2吗 啡 产 生 的 镇 痛 作 用 及 副 作 用 是 吗 啡 与 )*+ 的 惟 一 基 因产物互相作用的结果2因此针对 )*+蛋白难以 制备出理想的镇痛新药1
摘 要’阿片类药物具有镇痛和成瘾特性(阿片通过激活膜表面受体#主要在中枢神经系统发挥作用(利用基因打 靶 技 术 已 制 备 出 阿 片 肽 及 阿 片 受 体 缺 失 小 鼠 (对 体 内 阿 片 药 物 作 用 时 阿 片 受 体 选 择 性 研 究 显 示 ’)*+ 缺 陷 小 鼠 丧 失 了 所 有 目 前 可 以 观 察 到 的 吗 啡 效 应#从 遗 传 学 上 证 明 了 )*+基 因 产 物 是 吗 啡 作 用 必 然 的 靶 分 子,)*+.*+和 /*+基 因 缺 失 小 鼠 将 成 为 筛 选 治 疗 用 阿 片 药 物 的 特 异 性 工 具,阿 片 受 体 呈 多 样 性#利 用 )*+缺 陷 小 鼠 等 作 为 工 具 #研 究 阿 片 受 体 的 异 源 性 及 相 互 作 用 (
有数个实验室内制备成功了 )*+缺失小鼠# 分 别 敲 除 的 是 )*+外 显 子 $J0#PK-5J&K或 外 显 子 50J3K( 吗 啡 皮 下 急 性 用 药 后 进 行 浸 尾 实 验-甩 尾 实 验 -热板 实验测 试发现 #在 野 生 型 小 鼠 达 到 强 力 镇
收 稿 日 期 ’$6664%Q4%&, 修 订 日 期 ’5%%$4$%4%6 作者简介’孟爱民!$6304"#女#河南省人#硕士#副教授#主要从事细胞信息传递研究( 通讯地址’中国医学科学院基础医学研究所药理室#
缺 失 小 鼠 G激 动 剂 T"#ULLV 没 有 出 现 抗 伤 害 作 用 F药 物 引 起 的 运 动 减 少 及 厌 恶 感 消 失 1 但 给 予 高 剂 量 的 T"#ULLV!6#$%&’%(4*+ 缺 失 小 鼠 则 又 出 现 运 动 减 少F反 复 应 用 时 出 现 位 置 厌 恶 !5$%& ’%(2提示 T"#ULLV 作为最具选择性的 G受体激动 剂 之 一 2在 体 内 的 选 择 性 存 在 有 上 限 1)*+F4*+ 或 D*+ 基 因 缺 失 小 鼠 将 成 为 筛 选 治 疗 用 阿 片 类 药物的特异性工具1制备只表达 5种受体而另 6种 受体缺失的模型对阐明阿片受体功能会更有意义1
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所万药理方研数究据室#北京 $%%%%&(联系电话’!%$%"3&563P%0!或 3&563PPP"(!通讯作者"
意义( 阿 片 通 过 激 活 膜 表 面 受 体 #干 扰 复 杂 的 内 源 性
神 经 递 质 系 统#主 要 在 中 枢 神 经 系 统 水 平 发 挥 作 用(0种类型的阿片受体 7-8-9#由结构上相互联系 的内源性多肽激活(阿片家族 0个阿片肽:前脑啡 肽 !;<=4>?@>;ABCD?"-前 强 啡 肽 !;<=EF?=;AD?"-前 阿黑皮素!;<=4=;D=G>CB?=H=<ID?",0个受体即 7受 体-8受 体-9受 体 的 基 因 已 经 克 隆 ( J$#5K 编 码 受 体 的基因分别为 )*+J7=;D=DE<>H>;I=<!7受体"K.*+J8=;D=DE<>H>;I=<!8受 体 "K-/*+J9=;D=DE <>H>;I=<!9受 体 "K(阿 片 系 统 控 制 个 体 和 种 属 生 存 行 为 一 些 最 基 本 反 应 #包 括 对 伤 害 性 刺 激 -应 激 -奖 赏 和 主 动 性 等 的 反 应 ( 对 一 些 自 主 功 能 如 呼 吸 -体 温 调 节 -胃 肠 运 动 及 免 疫 亦 有 调 节 作 用 (
M 体内阿片药物作用时的阿片受体选择性
吗 啡 是 分 离 出 来 的 第 一 个 阿 片 类 物 质 #对 受 体 的 选 择 性 比 许 多 合 成 的 阿 片 类 药 物 低 (通 过 啮 齿 类 动物脑膜及重组受体提取物的结合实验研究发现# 吗啡在体外优先选择 7受体#/D值在 ?G=CNO数量 级#对 8-9受体 亲和性 则接近 7G=CNO数 量 级( 利 用 )*+缺 失 小 鼠 可 以 研 究 吗 啡 在 体 内 对 7受 体 是否具有选择性(
阿 片 药 物 作 用 的 最 初 靶 点 是 阿 片 受 体 (以 往 多 以激动剂和拮抗剂作为工具药研究阿片受体功能# 发 现 7受 体 镇 痛 活 性 最 强#成 瘾 性 也 最 强,8阿 片 受 体 成 瘾 性 较 小#镇 痛 作 用 也 不 明 显,9受 体 激 动
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呼 吸 抑 制 是 吗 啡 常 见 的 副 作 用 2临 床 急 性 使 用 吗 啡 时 需 要 密 切 观 察 患 者 的 反 应 1)IJJ<?K等 报 道 给 予 镇 痛 剂 量 吗 啡 !/$%&’%(野 生 型 小 鼠 出 现 呼 吸 频 率 下 降2而 )*+ 缺 失 小 鼠 呼 吸 指 标 没 有 改 变 1 ,L0 )*+ 缺 失 小 鼠 使 用 极 高 剂 量 !5/##$%& ’%(的吗啡出现死亡时也无典型的呼吸抑制 1 ,/0 便 秘是吗啡的另一个副作用1+9M等 报 ,N0 道一次皮下 注射吗啡 5"$%&’%野生型 鼠胃肠运 动 受到 抑 制2 )*+缺失小鼠吗啡剂量达 -"$%&’%时胃肠运动 无 改 变 1 吗 啡 产 生 的 欣 快 感 2可 用 位 置 偏 爱 实 验 模 型 进 行 评 价1)IJJ<?K等 发 ,"0 现2小 剂 量 吗 啡 重 复 给药 !-$%&’%(不 能 诱 发 )*+ 缺 失 小 鼠 位 置 偏 爱2但野生 型 小 鼠 在 给 药 区 的 停 留 时 间 显 著 延 长1 吗 啡 递 增 给 药 /C后 纳 洛 酮 戒 断 )*+ 缺 陷 小 鼠 未 出 现 野 生 型 小 鼠 表 现 的 跳 跃 F齿 颤 F射 精 F湿 狗 样 震 颤 F肢 体 抽 动 F震 颤 F腹 泻 等 躯 体 戒 断 症 状 及 自 主 神 经系统变化 !体 重 减 少F体 温 下 降(2也 未 观 察 到 反复应用吗啡引起的脑内腺苷酸环化酶系统的上
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阿 片 受 体 的 药 理 学 作 用 非 常 复 杂 2这 与 不 同 的 阿片受体广泛的分布并且在功能上相互作用有关1 观 察 7FE配 体 联 合 应 用 时 的 镇 痛 效 应 及 受 体 结 合 实验发现 7FE受体具有相互作用1在 )*+基因缺 失 小 鼠 观 察 E激 动 剂 的 效 应 可 以 确 定 7FE受 体 在 体内是否有联合作用1利用 )*+缺陷小鼠研究 E 受 体 介 导 的 镇 痛 作 用 研 究 有 -项 2分 ,/2L2550 别 观 察 了 脑 室 内 注 射 E受 体 选 择 性 激 动 剂 4X4X3的 镇 痛作用1以甩尾实验测定 4X4X3诱发的脊髓镇痛 作 用2并 以 )*+ 缺 失 小 鼠 与 野 生 型 小 鼠 进 行 比 较1Y9<,/0观 察 到 4X4X3的 镇 痛 作 用 在 )*+ 缺 失 小鼠的 34"#为 5L6;%!#Z6L>$9@(2与 野 生 型 小 鼠 相 同[)IJJ<?K,L0给 )*+ 缺 失 小 鼠 脑 室 内 注 射 6-Z5>$9@4X4X3后甩尾潜伏期较野生型小鼠 轻 度 缩 短[S9:I,550等 给 )*+ 缺 失 小 鼠 4X4X3 /# >$9@2观 察 到 4X4X3 最 大 镇 痛 效 应 !$IQ=$A$ ;9KK=\@?I>I@%?K=B?RR?BJ2)X3(基本丧失1后 6项 研究提示2E受体介导的脊髓镇痛 需要 7受 体的 存 在 1在 平 行 的 实 验 中 观 察 脊 髓 上 水 平 的 抗 伤 害 作 用 !热板 实 验 (2结 果 )*+ 缺 陷 小 鼠 或 下 降 或 ,550 不 变 1 ,/2L0 这 -项实验中 E受体介导的镇痛作用不一 致2可 能 与 实 验 中 4X4X3使 用 剂 量F观 察 指 标 不 同有关1上述结果提示在特定的实验条件下 7FE受 体 具 有 协 同 作 用 1受 体 间 的 作 用 是 神 经 环 路 上 不 同 神经元受体间的相互作用还是其共表达细胞中的
过 脑 组 织 或 重 组 受 体 在 体 外 进 行 检 测 #但 高 选 择 性 的配体进入体内后是否与其他类型的受体发生作
用 #阿 片 类 药 物 发 挥 药 理 学 作 用 时 阿 片 受 体 的 参 与 情况及其对内源性阿片肽生理功能的调节等问题
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关键词’阿片,受体,基因敲除 中图分类号 ’+001 文献标识码’2 文章编号’$%%345630!5%%5"%04%$1%4%0
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中国神经免疫学和神经病学杂志 5%%5年 Q月第 6卷第 0期 SAD?TL>U<=DGGU?=CV L>U<=C5%%5#W=CX6#L=X0
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孟爱民#刘景生
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上 述 资 料 显 示 )*+ 缺 陷 小 鼠 丧 失 了 所 有 目 前 可 以 观 察 到 的 吗 啡 效 应2从 遗 传 学 上 证 明 了 )*+基 因产物 是吗啡作 用必 然的靶 分 子2吗 啡 产 生 的 镇 痛 作 用 及 副 作 用 是 吗 啡 与 )*+ 的 惟 一 基 因产物互相作用的结果2因此针对 )*+蛋白难以 制备出理想的镇痛新药1
摘 要’阿片类药物具有镇痛和成瘾特性(阿片通过激活膜表面受体#主要在中枢神经系统发挥作用(利用基因打 靶 技 术 已 制 备 出 阿 片 肽 及 阿 片 受 体 缺 失 小 鼠 (对 体 内 阿 片 药 物 作 用 时 阿 片 受 体 选 择 性 研 究 显 示 ’)*+ 缺 陷 小 鼠 丧 失 了 所 有 目 前 可 以 观 察 到 的 吗 啡 效 应#从 遗 传 学 上 证 明 了 )*+基 因 产 物 是 吗 啡 作 用 必 然 的 靶 分 子,)*+.*+和 /*+基 因 缺 失 小 鼠 将 成 为 筛 选 治 疗 用 阿 片 药 物 的 特 异 性 工 具,阿 片 受 体 呈 多 样 性#利 用 )*+缺 陷 小 鼠 等 作 为 工 具 #研 究 阿 片 受 体 的 异 源 性 及 相 互 作 用 (
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