不对称氢化

摘要：不对称催化反应作为一个手性增量过程已成为人工合成旋光性产物最有效的手段之一。其中不对称氢化反应发展较快,是研究得较多的一类反应。不对称催化具有容量大、产率高、反应速度快、产物分离相对容易、催化剂的手性易于通过改变配体来修饰等优点，使该领域成为国际化学家研究的热点。

关键字:不对称氢化、钌、酮、β-酮酸酯。

随着科学技术的发展和人类生活质量的提高，人类对生命的重视和对药物的要求亦越来越高。近30年来，特别是最近10年来手性药物的合成已经成为世界各国十分重视的一个领域。20世纪60年代欧洲曾出现过以外消旋体形式出售的药物“反应停”造成的悲剧，因为其Ｒ构型异构体是一种镇静剂，而构型异构体却会导致胎儿的畸型，当外消旋的反应停”作为药物用来治疗妊娠反应时，导致了数以千计的胎儿畸型。为了不使这类悲剧重演，1992年美国食品和药物管理局（FDA）公布了一系列准则以指导这类药物的开发，规定对外消旋药物，必须对其进行拆分并证明其无毒副作用。欧共体也有类似的规定。

最新统计结果表明，1999年世界药品销售总额约3600亿美元，其中手性药物约1177亿美元，占药品总额的32.7%；2000年世界药品销售总额约3900

亿美元，其中手性药物约1325亿美元，比1999年约增加13.9%；预计到2005年手性药物的销售总额将达到约１718亿美元。北美、日本和欧共体都将在今后几年里上市一大批单一对映体的手性药物。所以，获得光学纯物质，已经成为当代化学家所面临的最具挑战性的任务之一。

长期以来，人们只能从天然产物中提取单一对映体药物，或用生物酶催化方法合成。如用一般的化学方法合成得到的是外消旋体，还需经过繁琐的化学拆分。不对称合成开辟了从非手性物质人工合成手性产物的新途径，而在众多的不对称合成反应中，在手性药物工业制备中最有发展前途的是不对称催化法。它具有手性增殖、高立体选择性和经济性等优点。

不对称催化反应体系包括均相不对称催化和多相不对称催化体系。近年来研究得较多的不对称催化反应包括不对称催化氢化、不对称催化环氧化、不对称催化氢甲酰化等。均相不对称催化体系自从20世纪60年代Ｋｎｏｗｅｌｓ发现了手性铑一膦配体的不对称催化氢化反应以来，Ｎｏｙｏｒｉ又成功地合成了BINAP等手性配体，并将其用于不对称催化氢化反应，得到了很好的光学选择

性；20世纪80年代，Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ报道了在四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯存在下，用叔丁基过氧化氢对烯丙醇进行环氧化，产物的值大于90，成功地实现了催化的不对称环氧化反应。由于Ｋｎｏｗｅｌｓ和Ｎｏｙｏｒｉ在不对称氢化方面的杰出贡献以及Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ在不对称环氧化方面的杰出贡献，而获得了2011年诺贝尔化学奖。

多相不对称催化除了具备容易分离、催化剂容易再利用且产物容易纯化等优点之外，还可以利用固体表面的不对称性和纳米孔中的立体选择性来提高对映体选择性，因此近年来逐渐引起各国科学家的重视；此外，多相不对称催化与均相不对称催化交叉可能在某些体系获得创新性结果，突破目前已有的专利限制。

近年来多相不对称催化领域研究范围较广，本文将主要介绍多相不对称催化氢化领域的一些新进展。

1. 简单酮的不对称氢

对不含官能团的简单芳香酮来说，由于除酮羰基外不具有与催化剂中心金属进行配位的辅助功能基团, 因此导致钌-膦配合物催化剂对这类酮加氢的对映选择性不高。直到1995年才使得简单芳香酮的不对称催化加氢在催化活性和对映选择性上有了突破性的进展。此后，膦配体、钌、手性二胺形成的三元配合物常用作简单酮进行不对称催化氢化反应的催化剂。

机理研究表明，手性双胺双膦钌催化剂之所以获得很高的催化活性和对映选择性. 一个可能的原因是：在反应过程中，上述催化剂可与反应底物酮生成催化活性的六元环过渡态。首先，手性胺膦钌络合物在碱的作用下生成Ru-H 络合物，红外光谱已证实了该结构的存在。此外手性配体中的“NH”官能团，在催化反应过程中，通过形成氢—氧键，可能生成电荷交替的六元环过渡态。

同时，催化剂各配体的存在使底物酮只能沿着特定的反应通道与催化剂络合，从而有利于单一对映体产物的生成。

2.β-酮酸酯的不对称氢化

β-酮酸酯通过加氢得到的光学产物β-羟基酸酯是合成多种物质的手性原料，因而具有重要的研究价值。目前常用的方法有多相、两相和均相体系不对称加氢。多相法中兰尼镍（Ni/Ta）是首选的催化剂前体，通过不同的修饰剂改性来提高催化性能；两项和均相法通常用到过度金属配合物催化剂，在此对钌在

该方面的进展简述。

常用的钌配体有BINAP、BIPHEP、P-Phos等。

研究表明，对带有官能团的酮的不对称加氢反应，含有卤素的Ru-BINAP络合物要优于含有二羧酸酯的Ru-BINAP。1987年，NOYORI报导了以[RuX2(BINAP)]配合物在温和的条件下催化β-酮酸酯加氢，产物的光学纯度接近100%。这为它的实际应用提供了非常有利的工业化条件。其原因是这些官能团在催化加氢中能起到导向作用，立体识别的关键因素是它们具有辅助基团的杂原子，使得多数功能化的酮都以高对映选择性和可预见构型的方式被加氢。在研究中发现Ru-双膦催化剂用于β-芳基酮酸酯的加氢时，其对映选择性要比用于β烷基酮酸酯的低。这是因为芳基酮酸酯中的芳基能和BINAP中的一个苯基形成弱的π-π堆叠而形成一个不利的过渡态,这个弱的堆叠对这个不利的过渡态有轻微的稳定作用，导致对映选择性下降。

β-酮酸酯的催化机理为当催化剂与氢气接触时Ru失去一个氯离子形成BINAP 然后它与酮酸酯可逆地形成酮酯络合物B，B再从中心Ru向配位酮的负氢转移形成C，D再与氢气反应，完成催化循环，其他配体的钌系催化剂催化机理类是，四川大学彭宗海等通过一系列的对烷氧基取代BIPHEP 型手性双膦钌配合物催化β-酮酸酯不对称加氢反应。发现对位长链烷氧基的引入对反应活性的影响不大，但可显著提高产物的对映选择性。当苯基对位取代基为正丁氧基时, 催化剂对产物的对映选择性最高。当底物羰基上的取代基R为吸电子基或空间位阻较大时, 产物的对映选择性明显下降；但当酯基上的取代基 R′具有较大的空间位阻时, 加氢反应仍能获得较高的活性和对映选择性。当R为芳基或取代芳基时, 反应活性有所降低, 但加氢产物的ee值仍然较高(90.6%以上)。

此外，部分科学家直接将单质钌特殊处理后催化不对称加成也取得了不错的效果。

3.不对称氢化前景展望

由于在分离、操作等方面的优越性，多相不对称催化氢化具有广阔的应用背景。随着世界手性药物市场需求的进一步增加，以及受Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ、Ｎｏｙｏｒｉ和Ｋｎｏｗｌｅｓ等人获2001年诺贝尔化学奖的鼓舞，多相不