药物合成反应：酰化反应
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酰化反应
Acylation Reaction
1
概述
• 1 定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引 入酰基的反应
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
4
• 2 应用： • 药物本身有酰基 • 活性化合物的必要官能团 • 结构修饰和前体药物 • 羟基、胺基等基团的保护
19
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
20
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
N
Βιβλιοθήκη Baidu
r.t., 12 min
(96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用
35
(ii) 羧酸吡啶酯
36
(iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ）
37
(iv) 其他活性酯
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯
24
例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：降血脂药氯贝丁酯的合成
25
B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂 构型翻转的应 用
26
C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂
27
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化
28
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
质子酸 Lewis酸 Vesley法
DCC
b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）
17
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。
18
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）
5
教学内容
1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应
6
第一节 酰化反应的机理
7
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: (1) 单分子历程
限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
8
(2) 双分子历程
限速步骤：动力学二级反应
采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。
9
（3）酰化剂的反应活性
(活性酯和活性酰胺除外) （4）被酰化物的活性
10
2.亲核反应机理
O CO
O
NH4Cl
s-BuLi -110 0C
s-BuC
Li
-110 0C
OH C Bu-s O
HS R CHO +
HS
R`X
RS
C
- LiX R S
多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。
31
（4）应用特点
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
32
B 活性酯的应用 一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强， 可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化
CH3
CH2 C
CH3
适用于立体阻碍大的羧酸！
39
羧酸二甲硫基烯醇酯:
O R' SMe
Ph O SMe
+ HO
BuLi/ THF
CH2OH
HO
r.t. , 1h
O CH2OCPh (87%)
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯:
酚、醇选择性酯化
40
应用实例 局麻药普鲁卡因的合成
局麻药丁卡因的合成
￭ 减少生成物的浓度
￭ 除去反应中生成的水
￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
14
（3）影响因素
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
空间位阻的影响
15
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
16
C 催化剂的影响
a 用来提高羧酸反应活性的催化剂
38
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH + H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37 OH/H+ △ ,6min
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n
C7H15-n
92%
n-C18H37
O + H3C C
C4H9-n C COO C7H15-n
41
抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
肌肉M3受体阻滞剂素立芬新的合成
42
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
43
（3）影响因素
A 酸酐结构的影响
羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强
(i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）
33
34
OO
OH
CH3
COOH
HO
CH3
N SH
H3C
CH3
COCl
N S
N 2
(V)
CH3
N S
N 2
(VI)
O (IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF O
OO
OH O CH3
O
O
O (75%)
CH3
CH3
H3C
CS O CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl2
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
29
（3）影响因素
A 羧酸酯结构的影响
￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
30
C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
22
（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）
23
（4）应用特点
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯、仲醇的选 择性
Acylation Reaction
1
概述
• 1 定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引 入酰基的反应
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
4
• 2 应用： • 药物本身有酰基 • 活性化合物的必要官能团 • 结构修饰和前体药物 • 羟基、胺基等基团的保护
19
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
20
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
N
Βιβλιοθήκη Baidu
r.t., 12 min
(96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用
35
(ii) 羧酸吡啶酯
36
(iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ）
37
(iv) 其他活性酯
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯
24
例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：降血脂药氯贝丁酯的合成
25
B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂 构型翻转的应 用
26
C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂
27
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化
28
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
质子酸 Lewis酸 Vesley法
DCC
b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）
17
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。
18
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）
5
教学内容
1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应
6
第一节 酰化反应的机理
7
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: (1) 单分子历程
限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
8
(2) 双分子历程
限速步骤：动力学二级反应
采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。
9
（3）酰化剂的反应活性
(活性酯和活性酰胺除外) （4）被酰化物的活性
10
2.亲核反应机理
O CO
O
NH4Cl
s-BuLi -110 0C
s-BuC
Li
-110 0C
OH C Bu-s O
HS R CHO +
HS
R`X
RS
C
- LiX R S
多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。
31
（4）应用特点
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
32
B 活性酯的应用 一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强， 可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化
CH3
CH2 C
CH3
适用于立体阻碍大的羧酸！
39
羧酸二甲硫基烯醇酯:
O R' SMe
Ph O SMe
+ HO
BuLi/ THF
CH2OH
HO
r.t. , 1h
O CH2OCPh (87%)
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯:
酚、醇选择性酯化
40
应用实例 局麻药普鲁卡因的合成
局麻药丁卡因的合成
￭ 减少生成物的浓度
￭ 除去反应中生成的水
￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
14
（3）影响因素
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
空间位阻的影响
15
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
16
C 催化剂的影响
a 用来提高羧酸反应活性的催化剂
38
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH + H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37 OH/H+ △ ,6min
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n
C7H15-n
92%
n-C18H37
O + H3C C
C4H9-n C COO C7H15-n
41
抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
肌肉M3受体阻滞剂素立芬新的合成
42
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
43
（3）影响因素
A 酸酐结构的影响
羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强
(i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）
33
34
OO
OH
CH3
COOH
HO
CH3
N SH
H3C
CH3
COCl
N S
N 2
(V)
CH3
N S
N 2
(VI)
O (IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF O
OO
OH O CH3
O
O
O (75%)
CH3
CH3
H3C
CS O CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl2
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
29
（3）影响因素
A 羧酸酯结构的影响
￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
30
C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
22
（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）
23
（4）应用特点
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯、仲醇的选 择性