综述-pH敏感双亲性聚合物

pH敏感双亲性聚合物的研究进展

摘要：pH敏感双亲性聚合物由于具有多种潜在的用途而引起广泛关注。本文综述了pH敏感双亲性聚合物的概念，组成，分类，合成方法以及在药物输送中的应用，并对其发展趋势进行了展望。

关键词：pH敏感；双亲性；聚合物；共聚物；胶束；脂质体；纳米粒

两亲性聚合物是指同一高分子中同时具有对两种性质不同的相(如水相与油相，两种油相，两种不相容的固相等)皆有亲和性的聚合物。pH敏感性聚合物是其溶液相态能随环境pH、离子强度变化的聚合物。已有理论研究结果表明，聚合物分子内及分子间交联作用力可以分为以下几种:氢键、范德华力、静电作用和疏水作用力[1]。在pH响应体系中四种作用力共同起作用引发pH敏感性，其中离子间作用力起主要作用，其它三种作用力起到相互影响、相互制约的作用。一般来说，具有pH响应性的高分子中含有弱酸性(弱碱性)基团，随着介质pH值、离子强度改变，这些基团发生电离，造成聚合物内外离子浓度改变，并导致大分子链段间氢键的解离，引起体相分子构型或溶解度的改变。

1．pH敏感双亲性聚合物的分类

pH敏感双亲性聚合物有两大类：一是聚合物中包含弱酸、弱碱基团和聚电解质的化合物；二是聚合物中有能在酸性条件下水解的连接段[2]。

1.1包含有可离子化的弱酸、弱碱基团的聚合物和聚电解质化合物

羧基是典型的弱有机酸聚合物取代基。这一类可在较低pH下接受质子并在中性和较高pH 下放出质子，如聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸（PMAA）。弱有机碱聚合物如聚(4-乙烯基吡啶)在较高pH下接受质子，在较低pH下放质子，如聚[甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲氨基)乙酯](PDMAEMA)，侧基带有取代氨基，因而在中性或酸性条件下可获得质子[3,4]。

药物载体在酸性或碱性条件下，聚合物中pH敏感基团会水解断裂或极性发生变化，使得聚合物纳米粒子破裂，同时负载其中的药物会被释放出来[5-7]，释放过程中没有药物和载体之间没有化学键的变化。

Armes等[8]制备了聚[2-(二甲基胺基)甲基丙烯酸乙酯]-聚[2-(二乙基胺基)甲基丙烯酸乙酯](DMAEMA-DEAEMA)，DMAEMA-聚[2-(N-吗啉)甲基丙烯酸乙酯](DMAEMA-MEMA)[9]，PEO-b-DMAEMA[10]和PEO-DMAEMA-DEAEMA[11]等具有三级胺的两亲性嵌段共聚物。由于含有三级胺，这些共聚物在形成胶束时表现出明显的pH依赖性。它们的转相pH值由于嵌段憎水性和所含胺基的pKb不同而略有差别，但是都在6-7的范围内。

一个典型的由聚阳离子电解质和聚阴离子电解质组成的pH敏感两性离子嵌段双亲性聚合物例子是，Tam等[12]通过原子转移自由基聚合法(ATRP)获得了具有pH响应的PMAA-b-PDEAEMA嵌段共聚物。PDEAEMA是一种弱碱，具有疏水性，在酸性介质中质子化形成亲水性基团-N+H(CZHS)；而PMAA是一种弱酸，在碱性介质中产生亲水性-COO-，使聚合物变得可溶。氢核磁共振和动态光散射研究证明，Ph=12时，聚合物形成以PDEAEMA为核、PMAA为花冠的胶束结构；而pH=3时，则形成以PMAA为核PEDEAEMA为花冠的胶束结构。说明PMAA-b-PDEAEMA共聚物在不同的pH介质中可以形成可逆胶束结构。

1.2有能在酸性条件下水解的连接段的聚合物

酸敏感连接段是指在碱性条件下稳定，在弱酸性条件下能够较快水解的分子或基团，包括顺乌头酰胺、腙键、原甲酸酯、缩醛和亚胺键等。聚合物的亲水段和疏水段或者聚合物和药物间用这些酸敏感段连接，就可以制备成对酸敏感的聚合物。在酸性水溶液中连接段水解断裂，破坏了聚合物的结构，药物也就释放出来。在药物输送系统中，将抗癌药物与聚合物直接通过酸性敏感的化学键相连，得到的高分子抗癌药物到达肿瘤组织后，受到酸性刺激后小分子

药物会释放出来，从而达到缓释的作用[13,14]。

Frechet等[15]将疏水性三甲氧基苯基通过环状缩醛结构连接到聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物的侧基上或含聚乙二醇(PEO)的嵌段型树枝状分子外围，得到了酸敏感两亲性共聚物并制备了一类新型酸敏感高分子胶束，并考察了该类胶束用于阿霉素的控制释放行为。

原酸酯是一类在碱性或中性环境中较稳定，在酸性条件下易发生水解的有机官能团，作为酸裂解型连接基团被用于制备pH敏感的脂类化合物。黄潇楠等[16]通过ATRP方法合成了一类酸敏感两亲性嵌段共聚物，其中，亲水段为PEO，疏水段为含原酸酯侧基的聚甲基丙烯酸酯衍生物。疏水段长度可通过改变投料比进行调控。由这类共聚物形成的胶束状聚集体在中性水溶液中比较稳定，但在弱酸条件下随原酸酯侧基的水解，产生亲水性羟基，使聚集体疏水核的亲水性增加，导致聚集体膨胀或解散。该类胶束状聚集体可用作酸敏感型疏水药物载体，在肿瘤治疗或细胞内给药方面发挥作用。

李红霞等[17]以羧甲基壳聚糖为原料，在其2-NH2上引入pH敏感的亚胺键，合成两亲性的羧甲基壳聚糖希夫碱衍生物（N-辛基-N′-亚胺基-O-羧甲基壳聚糖衍生物）。这种pH敏感高分子材料形成的胶束在血液的中性条件下稳定，而在酸性较强的内含体中发生水解，胶束被破坏，释放出药物，达到提高治疗药物胞内浓度的目的，从而实现肿瘤治疗的有效性和安全性。

2．pH敏感双亲性聚合物的合成方法

2.1可控/活性自由基聚合

为实现自由基聚合和活性离子聚合的优势互补，可控/活性自由基聚合(如ATRP或RAFT)已应用于合成环境敏感高聚物，用这样的技术合成的高聚物具有较窄的相对分子质量分布且聚合过程中活性基本保持不变。活性自由基聚合的几种最重要、最有效的方法包括引发转移终止剂法、氮氧自由基控制的稳定自由基方式聚合S(FRP)、原子转移自由基聚合(ATRP)以及可逆加成-裂解链转移聚合(RAFT)。其中ATRP方法速度快，反应温度适中，适用单体范围广，甚至可以在少量氧存在下进行，分子设计能力强是现有其他活性聚合方法无法比拟的。

Jing Fung Tan等[18]用原子转移自由基法（ATRP）合成了PMMA-Based 多星聚合物P4-12，合成的pH敏感双亲性多星聚合物可以增强载体粒子的pH响应，同时聚合物的两亲性赋予了它自组装的特性。

Schilli等[19]用可逆加成断裂链转移聚合法（RAFT）合成了聚（N-异丙基丙烯酰胺）-嵌段-聚（丙烯酸）共聚物（PNIPAAm-b-PAA），该聚合物在pH4.5时形成大的聚结，但是在pH5-7时形成胶束。这种pH敏感胶束可以应用于肿瘤，炎性组织或者内含体腔室的给药系统。

可逆断裂链转移聚合法(RAFT)比ATRP聚合法发现的晚，但发展非常迅速，是一种不含金属离子的新型活性可控自由基聚合。RAFT适用的单体多，凡是能用于自由基聚合的单体都能进行RAFT聚合，但是由于自由基之间容易发生中止反应，且链增长速度比链引发快，导致共聚物分子量分布较宽。

2.2开环聚合（ROP）合成法

开环聚合是环状化合物单体经过开环加成转变为线型聚合物的反应，也是合成两亲性聚合物的一种优异的方法，PEG是生物相容性好，FDA认证的生物材料，因此在合成生物材料方面应用较广，尤其是在制备两亲性聚合物方面。PEG的端羟基可以引发很多环状单体开环聚合（如：己内酯、丙交酯、环状碳酸酯等）。

2.3自由基法与ROP联用合成法

自由基法和ROP的联用可以合成各种结构新颖的聚合物，主要是由于使用于这种合成方法的单体，更为广泛。因此，合成新颖的引发剂是聚合物分子设计的关键。目前，已合成出两臂引发剂、三臂的引发剂及多臂的引发剂。

Jian HZ等[20]用开环聚合法（ROP）和可逆加成断裂链转移聚合法（RAFT）合成了星形聚（ε