MA-LIRA-2017-01 综合管理,安“心”降糖——T2DM患者心血管风险因素管理 H2-cycle更新版

FFA
• 胰岛素抵抗是T2DM的重要发病
机制 • 胰岛素抵抗和高血糖可促进高血
甘油三酯
HDL-C
GLUT-4
高胰岛素血症
高血糖
ROS
胰岛素抵抗
SR-B
压、血脂紊乱及高凝状态的发 生，从而增加动脉粥样硬化风险
糖尿病心肌病
PAI-I / tPA VII, XII 因子
巨噬细胞 功能紊乱
泡沫细胞
小而密集 LDL
LDL-C降低 (mmol/L)
*当前无CVD但有发生CVD的中等风险定义为发生主要CV事件的年风险率约为1%。 BP,血压; CTT, 胆固醇治疗试验; CV, 心血管; CVD, 心血管疾病; LDL-C, 低密度脂蛋白胆固醇; MVE, 主要血管事件; OD, 每日一次; RCT, 随机对照试验; SE, 标准误.
Yusuf S et al. N Engl J Med 2016 Apr 2 [Epub ahead of print], doi: 10.1056/NEJMoa1600176 (supplementary figure S18); CTT Collaborators. Lancet 2005;366(9493):1267‒78; CTT Collaboration. Lancet 2010;376 （9753）:1670‒81.
• 3B研究：中国25,817例成人T2DM患者横断面多中心观察研究显示，72%患者 伴有高血压及血脂紊乱
29.8%
27.2%
2型糖尿病 2型糖尿病+血脂紊乱
2型糖尿病+高血压
12.2%
30.0%
2型糖尿病+高血压+血脂紊乱
Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22.
Nordestgaard BG and Varbo A. Lancet 2014;384(9943)::626–35.
体重减轻5-10%对改善CVD及其风险因素具有重要意义
体重减轻 5–10% 的益处
CV 风险减少1 血脂谱改善2
CV, 心血管.
血压改善3
1. Sjö strö m L et al. N Engl J Med 2004;351:2683–2693; 2. Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Am J Clin Nutr 1992;56:320–328; 3. Dengo AL et al. Hypertension 2010;55:855–861.
Marre et al. Diabet Med. 2009;26;268–278 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet. 2009;373:473–481 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care. 2009;32:1224–1230 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009;52:2046–2055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet. 2009;374:39–47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet. 2010:375;1447–1456 (lira vs. sita).
Val Ser
胰腺
新的 β细胞形成
β细胞凋亡 胰岛素生物合成
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
骨骼肌 肾脏
尿钠排泄 DPP-4, 二肽基肽酶-4; GLP-1, 胰高血糖素样肽-1
Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728–42.
HOPE-3
MVE发生率的降低比例(±1 SE)
40% 30% 20%
•
HOPE-3试验在中等CVD风险的人群中评估了 胆固醇联合血压降低对预防CV事件的作用*
• 降低胆固醇治疗：瑞舒伐他汀10mg OD
• 降压治疗：坎地沙坦16mg OD +加氢氯噻嗪12.5mg OD
10% 0% 0.5 −10% 1.0 1.5 2.0
葡萄糖摄取
血管
内皮依赖性血管扩张
打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命 —— GLP-1RA的可能性
血糖 血脂 血压 体重
2015 中国2型糖尿病防治指南
打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命 —— GLP-1RA的可能性
血糖 血脂 血压 体重
2015 中国2型糖尿病防治指南
利拉鲁肽可以降低T2DM患者HbA1c达1.6%
-1.1 -1.3 -1.5 -1.5
-1.1
*
-1.6
-1.3 -1.3
*
*
* -1.5 *
* 利拉鲁肽 1.2 mg
*
-1.5
*
*
* 利拉鲁肽 1.8 mg
Lira, 利拉鲁肽; MET, 二甲双胍; SU, 磺脲类; TZD, 噻唑烷二酮类 全部患者, 除 † 之前接受饮食和运动控制的患者; ‡ 之前接受OAD单药治疗的患者; * 与对照相比具有显著差异
甘油三酯每降低1mmol/L主要心血管事件减少54%
• 甘油三酯每降低1mmol/L，主要CVD事件减少54% (95%CI 5-78)
所有研究参与者
主要CVD事件的对数风险率
0 BIP -0.2
ACCORD FIELD
1.0
主要CVD事件的风险率
0.8 VA-HIT
-0.4
HHS Carlson和Rosenhamer
综合管理，安“心”降糖
——T2DM患者心血管风险因素管理
内容
1
T2DM与 心血管疾病 关系密切
2
GLP-1RA
3
利拉鲁肽：
对心血管系统
的作用
来自临床研究
的数据
T2DM发病的核心机制促进CVD的发生和发展
动脉粥样硬化风险 内皮功能紊乱 血管炎症 高血压
PKC ROS NO AGE
脂肪组织
细胞因子
ROS IRS-I/PI3K
8.3 8.1
联合 MET±SU LEAD-6
8.2 8.1
联合MET Lira–DPP4
8.4 8.4 8.5
HbA1c变化(%)
格 列 美 脲
格 列 美 脲
罗 格 列 酮
-0.8
安 慰 剂
-0.5
甘 精 胰 岛 素
艾 塞 纳 肽
-0.8
西 格 列 汀
-0.9 -1.2 -1.2 -1.4
-0.9 -1.2
Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22.
心血管疾病是糖尿病患者死亡的最主要原因
• • 大庆研究：在690名新诊断糖尿病患者和519名糖耐量正常人群中统计死亡率和死亡原因，人群来自 1986年对我国大庆地区110,660名25~74岁成人进行的血糖筛查（大庆IGT和糖尿病研究） 结果：在中国，47.5%的男性和49.7%女性糖尿病患者死于心血管疾病
• LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性
单药 LEAD-3†
基线 8.5 8.8 8.7
联合MET LEAD-2‡
8.5 8.4 8.3
联合SU LEAD-1‡
8.6 8.7 8.4
联合 MET+TZD LEAD-4
8.5 8.6 8.4
联合 MET+SU LEAD-5
72
84
96
Gaede P, et al. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.
主要复合终点：心血管原因的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管重建术及截肢
多个心血管危险因素强化干预治疗延长患者生存期
• Steno-2研究：随访7.8年后，130名患者继续随访观察，所有患者均采用多重危险因素强化干预治 疗，平均随访时间21.2年
40
20
0
-20
0
5
10
15
20
SBP降低 (mmHg)
CVD, 心血管疾病; SBP, 收缩压.
Ettehad D. et al. Lancet. 2016;387:957–967.
LDL-C下降1mmol/L带来主要血管事件下降20%
HOPE-3结果图与来自CTT协作组的具体患者数据相对照
50%
100 100
累积死亡(%)
75
常规治疗
死亡或CVD事件累积 CVD 死亡 (%) 发生率 (%)
常规治疗
69% 48%
75 50 25 0
50
25 0 0 4 8 12 16 20
强化治疗
强化治疗
0
4
8
12
16
20
随访(年)
有风险的患者 强化治疗 常规治疗 80 80 76 78 66 65 58 45 54 34 43 24 有风险的患者 强化治疗 常规治疗 80 80 66 61
来自临床研究
的数据
GLP-1: 多重生理作用
肝脏
糖原储存
脑
神经保护 神经新生 记忆力
心脏
心肌收缩力 心率 心肌对葡萄糖的摄取 缺血诱导的心肌损害
胃肠道
动力
DPP-4
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
GLP-1
脂肪细胞
葡萄糖摄取 脂肪分解
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
P=0.035
全因死亡率
微血管事件
14%
P<0.0001
14%
P<0.0001
P<0.0001
37%
P<0.0001
Stratton IM, et al. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):405-Байду номын сангаас2.
收缩压每降低10mmHg带来主要心血管风险下降20%
60
主要CVD事件 比例风险降低(%)
0.7
-0.6 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0.5
甘油三酯降低(mmol/L)
ACCORD,糖尿病患者通过降脂控制心血管风险的行动试验; BIP;苯扎贝特梗死预防研究; CI, 可信区间; CVD, 心血管疾病; FIELD,糖尿病患者使用非 诺贝特干预和减少事件试验; HHS,赫尔辛基心脏研究; VA-HIT,退伍军人事务部高密度脂蛋白干预试验。
随着危险因素增多，患者发生CVD等并发症的风险增高
3B研究
120 100
所有变量，P<0.001
神经病变 视网膜病变
糖尿病并发症比例 (%)
80 60 40 20 0
肾病 CBD CVD
2型糖尿病
2型糖尿病 +血脂紊乱
2型糖尿病 +高血压
2型糖尿病 +高血压 +血脂紊乱
CVD,心血管疾病（包括稳定性心绞痛，心肌梗死，经皮冠脉成形或接受冠脉旁路手术） ; CBD,脑血管疾病（包括缺血性卒中，出血性卒中或短暂性脑缺血发作）
PPARy
纤维蛋白原 血小板反应性
动脉粥样硬化风险
Lars Rydé n et al. European Heart Journal (2013) 34, 3035–3087
除高血糖外，心血管危险因素还包括：
血脂紊乱
高血压 和家族史
肥胖， 特别是 腹型肥胖
吸烟
2015 中国2型糖尿病防治指南
72%的中国T2DM患者合并心血管危险因素
糖尿病患者死亡原因-CVD占比
男性 47.5%
女性 49.7%
随访23年
An Y, et al. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1365-71.
血糖降低可以带来的CVD风险的下降
• UKPDS研究显示，HbA1c每下降1%，可使：
任意糖尿病相关 终点事件及死亡 21% 致死性及 非致死性心梗 致死性及 非致死性卒中 12%
随访(年)
56 40 49 27 41 18 31 13
Gæde P, et al. Diabetologia. 2016;59(11):2298-307.
常规组CVD事件或死亡的中位时间为8.0年，强化组为16.1年
内容
1
T2DM与
2
GLP-1RA
3
利拉鲁肽：
心血管疾病
关系密切
对心血管系统
的作用
P=0.19
P=0.001
主要复合终点(%)
P=0.21
50 40 30 20 10 0 0 12 24 36
常规治疗
患者(%)
P=0.007
P=0.06
强化治疗
HbA1c
<6.5%
<175mg/dl <150mg/dl <130mmHg <80mmHg
胆固醇 甘油三酯 收缩压
舒张压
随访(月)
48
60
对T2DM患者多个心血管危险因素干预能有效降低CVD风险
• • Steno-2研究：旨在比较T2DM合并微量蛋白尿患者给予常规治疗与多因素干预的强化治疗下，对心血管 事件的影响。 结果：7.8年的随访发现，多个心血管危险因素干预能使心血管风险下降达50%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 强化治疗 P<0.001 常规治疗 60
利拉鲁肽低血糖发生率低
• LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性