丙磺舒生产设备在线清洁验证方案

丙磺舒

生产设备在线清洁验证方案文件编号:TH-YZ-QJ-00300

南阳市天华制药有限公司

丙磺舒

生产设备在线清洁验证方案

一、概述：

原料药的精制是在精烘包车间内进行的，粗品在脱色釜的溶剂中脱色，用脱碳过滤器除去活性炭后，通过料液管道进入结晶釜，经过结晶、分离、烘干、粉碎、混合和包装等步骤成为成品。

根据药品GMP的要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，都要严格按照制定的清洁规程对设备及附件进行清洁，以去除设备表面可见及不可见物质。

二、验证目的：

生产设备按规定的清洗程序进行清洗后，能够始终如一地达到预定的清洁标准，使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而给用户提供安全、纯净、有效的原料药产品，以确保生产设备的清洁度符合GMP要求。

三、验证范围

丙磺舒生产线精烘包设备。设备清单如下：

脱色釜K3000L

脱碳过滤器4m2

料液管道

结晶釜K2000L

成品离心机PSD/LS10

双锥真空干燥机LXA-500L

颗粒机YK-160

双锥混合机GSZ-2000

四、验证人员及培训

1 验证小组名单及职责

2 人员培训

2.1培训对象：岗位操作及相关人员。

2.2培训内容：工艺规程、岗位操作规程、设备操作规程、清洁操作规程。

2.3培训记录

2.4培训效果评价：

评价人：评价日期：

五、可接受的标准及依据

1 清洗方法的选择

丙磺舒不溶于水，但易溶于氢氧化钠溶液。生产设备内壁为光滑的搪玻璃或不锈钢，先用水粗洗后，再用氢氧化钠溶液溶解剩余的产品，产品溶解后很容易被水冲洗掉。最后用大量的水冲洗，直到PH值呈中性为止。

2 外观检查

洁净，无肉眼可见异物。

3 洗水检查

清澈、透明、无浑浊。

4 化学残留限度

残留限度的建立，是以不造成混杂、不造成产品交叉污染为基础，所以残留物必须清洗至可接受的限度，检测结果必须在可接受的残留限度内。

本验证采用一般限度法。一般限度法计算要求：原料药在后续批中，残留量的最大浓度上限为10ppm。对于遇碱后溶于水的原料药，可以取洗液直接测试。只要洗液中有效成分的浓度小于10ppm，就可以认定清洗合格。

5 微生物限度的选择

微生物限度的选择是依据纯化水的微生物指标制定的。

细菌总数≤100CFU/ml

六、验证内容

1 设备清洁

1.1设备按各自的清洁操作规程进行清洗。

1.2能拆除的部件移至清洗地点用水冲洗，冲洗不掉的用氢氧化钠溶液溶解，再用水冲洗干净，不能移动的设备在原地进行清洗。

2 设备外观检查

清洁结束后，由验证人员对岗位设备进行逐台检查，整机应干净，与药物直接接触的部件表面应无肉眼可见的残留物。

检查结果见附件1。

3 清洗水检查

在最后一次用纯化水冲洗设备后，用洁净的烧杯接适量最终清洗水，同时取适量的纯化水做对照。

最终冲洗水应澄清、透明、无浑浊，与未使用的纯化水澄明度相同。

检查结果见附件2.

4 化学残留限度检查

4.1取样位置：各设备洗水出口。

4.2取样方法：用灭菌具塞三角瓶接取最终清洗水。

4.3对照品溶液的制备

精密称取干燥至恒重的丙磺舒100mg，置于100ml容量瓶中，加纯化水60ml，加氢氧化钠试液2ml，振荡溶解后加水至100ml。

取1 ml置于100ml容量瓶中，加纯化水至100ml，作为对照品溶液，丙磺舒的含量为10µg/ml，即10ppm.

4.4残留量测定

取供试品溶液及对照品溶液，按照紫外分光光度法在249nm处测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大于对照品溶液的吸收度。测定结果见附件3。

5 微生物限度检查

5.1取样位置：设备的拐角、接口处。

5.2取样方法：棉签擦拭法。

在一洁净无菌的试管中，加入100ml的灭菌生理盐水，浸入无菌擦拭棉签，在试管壁上挤去多余的水。将棉球轻轻用力按在取样表面，平稳而缓慢擦拭取样表面，先以顺时针方向移动，覆盖整个取样表面；然后翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向相反。

每个棉签的取样面积为25cm2，共取100cm2，将已取样的棉球剪掉放回盛有生理盐水的试管内，超声振荡3分钟得供试液。

5.3微生物检查

洁净区内的生产设备，要进行微生物检查。

用灭菌移液管吸取供试品溶液，按《微生物限度检查法操作规程》进行检查，确定细菌、霉菌总数在微生物限度内。

由于擦拭面积为100cm2，制得的供试品溶液为100ml，每1ml供试品溶液所含的细菌数，即为每1 cm2设备表面附着的细菌数。测定结果见附件4。

6 清洁有效期确认

在清洁完毕的第2、3、4、5天，检查设备外观，并用擦拭取样法检测设备的微生物限度。通过微生物的增长情况，确定设备清洁的有效期。

在洁净区内，敞口设备最容易受到污染，颗粒机是一个半敞开的设备。因此，选择颗粒机来确定清洁的有效期。

测定结果及清洁有效期确认见附件5。

七、偏差分析

八、验证结果评定与结论

验证结果评定与结论

报告人：

报告日期：年月日

九、再验证周期：

1. 清洁操作规程作重要修订时，再验证。

2. 生产工艺有所改变时，再验证。

3. 验证两年后，再验证。

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