特发性肺纤维化发生机制及治疗研究进展

特发性肺纤维化发生机制及治疗研究进展

特发性肺纤维化是一种严重危及生命的肺间质疾病，诊断后的中位生存时间一般为2-5年，5年生存率不到30%。跟随科技的步伐，对肺纤维化的了解在不断加深，许多与肺纤维化有关的细胞因子及蛋白被发现，少许相关因子及蛋白的抑制剂被研制出，这些发现将会是研发治疗肺纤维化药物的基础及重要根据。

标签：肺纤维化；细胞因子；药物治疗

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）被认为是肺间质疾病的最终结局，由许多不同的原因引起，肺泡连续损伤、成纤维细胞（fi-broblast，FB）大量增殖及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）大量沉积，导致肺组织反复破坏、修复，最终造成肺组织中大量胶原沉积为病理特点的一类疾病。大量研究表明，生长因子β（TGF-β）、腫瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、γ-干扰素（IFN-γ）、基质金属蛋自酶（MMPs）/金属蛋自酶组织抑制因子（TIMPs）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1、核因子（NF）-κB等在PF发生、发展中都起着不同程度的作用。

1 肺纤维化机制

1.1免疫学与肺纤维化

wilson等[1]研究了肺纤维化的免疫学机制。指出在损伤的抗炎修复过程中，一个或多个这些过程中的不平衡，可导致肺纤维化。炎症可导致多种细胞因子分泌紊乱，生理愈合转化为病理纤维化。肺间质纤维化分为3个阶段。

第一阶段，肺脏遭到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质产生细胞被活化。

第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量细胞外基质（ECM）。同时胞内的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子（NF-kβ）通路被激活，促进产生大量的细胞因子。通过旁分泌介导的炎症细胞，包括巨噬细胞，向刺激的部位移动。T细胞被激活，分泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等。巨噬细胞促进纤维原细胞增殖与分化，同时分泌包括转化生长因子β（TGF-β）和IL-2在内的多种细胞因子[2].

第三阶段，损伤因素持续存在，造成反复损伤。成纤维细胞继续被激活，产生更多的ECM。细胞因子持续不断的引起组织炎症和胶原过度表达，ECM不断沉积，肺纤维化逐渐形成，最终特定部位肺功能丧失。

1.2 细胞因子

1.2.1 TGF-β TGF-β公认为最重要的致纤维化因子。它是通过Smads信号通路发挥作用。

当TGF-β被活化，与细胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受体相继连接，和Smads2/3构成复合体，使其产生磷酸化，并且继续与Smads4构成复合体，产生胞内因子，调节有关基因转录，使正常的成纤维细胞发生转化，促进ECM，促使胶原蛋白的表达并抑制其降解。Goodwin 等[3]研究发现，在正常肺组织中TGF-β处于非活性状态。当肺上皮细胞受损，整合素分泌量增加，TGF-β活性升高和表达量增加。上皮细胞大批增殖和分化，成纤维细胞向受损部位转移，ECM合成和其他促炎因子TNF-α，IL等分泌量都相应增加，肺部由生理性的修复转化成病理性损伤。

1.2.2 TNF-α TNF-α是一种重要的炎症介质，TNF-α膜受体有TNF-R1和TNF-R2两种类型。当TNF-α与膜受体结合，激活胞内的NF-κB和MAPK通路，调节基因转录，产生包含TGF-β，IL-1和IL-6在内的多种细胞因子。

在纤维化的肺部组织中，发现TNF-α大量增殖，TNF-αmRNA的水平高于一般肺组织[4]。Liu等[ 5 ]研究发现，TNF-α和IL-1β不仅直接促进纤维化，也促进纤维蛋白的纤溶酶原抑制剂，从而抑制细胞外基质的降解。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，内源性的TNF-α过多表达能促进肺纤维化；但在长期过度表达TNF-α转基因小鼠中，可能是由于受体表达减少或前列腺素E2（PGE2）分泌增加，肺纤维化反而得到抑制。具体原因有待进一步的研究。TNF-α的双重作用，为肺纤维化的研究指明了新的方向。

1.2.3 IL 白细胞介素家族（ILS）在炎症反应的早期阶段，受到了广泛的关注，IL可以促进肺纤维化，IL-1和IL-6[6]可能促进肺纤维化的发生。IL-1亚型IL-1β能够促进趋化因子CX-CLl（KC）和CXCL2（MIP -2）表达量增加。同时，促炎因子PDGF，IL-6，TNF-α和TGF-β1的表达量也快速增加，引发严重的炎症反应。肺组织某些区域结构被破坏，造成严重损伤，ECM不断沉积，逐渐形成肺纤维化。Avβ8是TGF-β在细胞膜受体上的一个潜域，TGF-β要发挥生理作用，必须从潜域中激活。Markovics [7]发现IL-1β可以激活avβ8的一个活性亚基，间接激活TGF-β，启动肺纤维化。

另一些白细胞介素能抑制肺纤维化。体外培养的人肺成纤维细胞系表达实验表明，IL-10可以减少I型胶原的表达。测定肺泡灌洗液（BALF）中胶原的表达，发现IL-10通过控制促炎因子IL-23 /IL-17A轴机制阻止博来霉素诱导的肺纤维化进程。

1.2.4 PDGF PDGF通过自分泌和旁分泌途径发挥作用，在正常生理条件下，PDGF储存在血小板中，在器官受到有害刺激时，包括巨噬细胞和血小板在内的很多细胞均可分泌PDGF.在肺纤维化的发生发展，PDGF在早期通过促进细胞增长和分裂的信号起作用。近来，王献华等[8]用SiO2刺激矽肺患者AM，把含有较多PDGF因子的AM培养上清作用于HELF后，其PDGF的蛋自表达明显高于对照组，表明PDGF可能影响了FB胶原等细胞外基质的代谢。

1.2.5 NF-κB NF-κB是一种转录因子蛋白家族。在静息状态下，NF-κB抑制蛋自1 -κB与之结合，不表现出活性。当1 -κB磷酸化，失去和NF-κB结合的能力，NF-κB被激活，引起一系列级联放大反应，调节基因转录。2.4.4 p38-MAPK 抑制剂p38抑制剂在非临床试验中已获得成功：半数抑制浓度（IC50）已经达到个位数纳摩尔的水平，在细胞中能够有效地抑制LPS诱导的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的产生，并且在系统性炎症、风湿性关节炎、慢性炎症性肠炎等疾病的动物模型中有很好的应用性研究。但到目前为止无p38抑制剂可用于临床治疗。究其原因，p38 MAPK信号转导通路参与许多重要的生理过程，完全阻断不仅调节炎症反应，而且对正常的生理反应也会造成很大的影响，这是所谓的p38的毒性机制。p38抑制剂也有对肺纤维化的治疗相同的效果。

2.4.5 吡非尼酮（pirfenidone）吡非尼酮（5甲基-1苯基-1H-吡啶-2-酮，PFD），由美国InterMune公司开发，抑制包括PDGF和TGF-β在内的大量致纤维化因子的产生。吡非尼酮对肺脏、肝脏、心脏和肾脏等多个器官纤维化都有抑制作用。目前，已在日本、印度和欧盟上市。用于治疗轻至中度特发性肺纤维化。

吡非尼酮具有较多的副作用，如胃肠道反应（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻）、乏力及光敏性皮疹等。药动学研究结果表明，口服吡非尼酮的血浆半衰期非常短，在体内会被迅速地代谢并排除至体外。为了维持吡非尼酮的体内有效的血浆浓度，高剂量和高频率用药便成了必选的医治方案。现阶段，人们只能通过减少剂量或停止治疗来减轻吡非尼酮的副作用。这就要求我们进一步改进和优化吡非尼酮，有效地治疗病症并减轻其副作用。

2.5中药治疗

中医认为肺纤维化基本病机是肺气虚弱、络气不足、肺络癖阻等症候。很多具备活血化淤、补肺益气之功效的中药单体、复方制剂用于肺纤维化动物模型的实验研究。

虎杖对肺纤维化有抑制作用。夏水良等[16]利用肺纤维化大鼠模型，设立对照组、模型组、地塞米松组和虎杖预防组，利用酶联免疫法，发现虎杖可以降低BALF中的TNF-α和PDGF的水平，抑制肺纤维化的发生、发展。

其他对肺纤维化有一定作用的单药有黄芪、枇杷叶三萜、酸三七总皂苷、姜黄素、葛根素，中药复方包括抗纤汤、益阴活血汤、复方鳖甲、补气通肺饮、肺纤康等。这些药物的毒性低，副作用少，但治疗机理尚不清楚。然而，这些研究让中医中药治疗肺纤维化成为可能。

2.6肺移植

肺移植是治疗肺纤维化最有效的手段，单肺移植即可改善症状延缓生命提高生活质量。但捐献器官资源缺乏、排斥反应、感染、并发症和费用昂贵，许多患者无法进行器官移植。