2A 型腓骨肌萎缩症综述应用

2A 型腓骨肌萎缩症（综述）

2014-08-26 01:27来源：丁香园作者：辛夷籽

轴突型腓骨肌萎缩症（CMT）是一种遗传异质性疾病，目前已鉴定出11 种相关基因，其中又以MFN2 基因突变最为常见（CMT2A）。近期的JAMA Neurol 杂志发表最新临床综述，旨在阐述CMT2A 的临床与分子特征，从而明确预后影响因素，理解特定表型与临床严重后果间的相关性，并鉴定相关基因间的相互作用。具体内容如下：

腓骨肌萎缩症（CMT），是一种遗传性运动感觉神经病变，以四肢远端进行性肌无力和萎缩伴感觉障碍为特征，具有明显的临床与遗传异质性。CMT 主要根据遗传方式（常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X- 连锁遗传）以及正中神经运动传导速度（MNCV）进行分类。

其中脱髓鞘型（CMT1），正中神经传导速度（MNCV）<30m/s；轴突型（CMT2），MNCV>40m/s，中间型，MNCV 在30-40m/s 之间。另外CMT1 型为常染色体显性遗传，而CMT2 型可为常染色体显性、隐性遗传或X 连锁遗传，具有遗传异质性，目前已鉴定出11 种相关基因( 具体如下)。

表一：已知与CMT2 相关的基因

KIF1B基因/OMIM 605995

MFN2基因/ OMIM 608507/ CMT2A

RAB7基因/ OMIM 602298/ CMT2B

TRPV4基因/ OMIM 605427/ CMT2C

GARS基因/ OMIM 600287/ CMT2D

NEFL基因/ OMIM 162280/ CMT2E

HSPB1基因/ OMIM 602195/ CMT2F

MPZ基因/ OMIM 159440/ CMT2I

GDAP1基因/ OMIM 606598/ CMT2K

HSPB8基因/ OMIM 608014/ CMT2L

AARS基因/ OMIM 601065/ CMT2N

其中与MFN2 基因（编码线粒体融合核蛋白）突变相关的CMT2A 为最常见的CMT2 亚型。在本文中，作者共报道了43 名MFN2 突变患者的表型与分子特征。

方法：

1. 患者：本综述共纳入43 名患者（23 名男性，20 名女性），17 名患者为孤立案例，另外26 名患者来自8个常染色体显性遗传家系。研究者分析了这43 名患者的临床以及电生理数据。CMT 临床诊断标准源于文献“Hereditary motor and sensory neuropathies”。

所有患者均接受完整神经系统检查。采用英国医学研究委员会制定的标准量表，进行肌力评估。通过CMT 神经病学得分（CMTNS）评估身体残疾程度与神经病变的严重度：轻度<10 分，中度10-20 分，重度>20 分。为进一步评估临床演变过程，使用CMTNS 梯度（CMTNS-G）测定CMTNS 比率（疾病检查期间/ 疾病持续期间）。通过听力、耳鼻喉科检查，检测患者的语音、听力问题。对24 名患者进行肺功能检查以及脑/ 脊髓的核磁共振成像。

2. 电生理数据：对所有患者进行四肢肌电图以及神经传导研究。当无法记录复合肌肉动作电位时，使用脊髓以及面部神经的研究进行脱髓鞘型/ 轴突型分类。

3. 遗传分析：获得患者知情同意书后，绘制患者全血基因组DNA。研究者首先通过Sanger 测序技术，排除GJB1（没有男性之间的遗传），PO 以及GDAP1 基因型。MFN2 基因的19 个外显子以及侧翼区通过聚合酶链式反应，进行扩增。随后，使用DNA 测序试剂盒对每个片段进行测序。对显示有视神经萎缩的患者或家系，进行OPA1 以及Leber 遗传性

视神经病变基因的研究。

结果汇总：

患者

1. 发病年龄以及首发症状：纳入的43 名受试者，平均CMT2A 发病年龄（AAO）为14.5 岁（1-66 岁间）。根据AAO，将受试者分为组1/ 早发组（AAO<10 岁），平均发病年龄为3.9 岁，共25 名患者；以及组2/ 晚发组（AAO≥10 岁），平均发病年龄为29.2 岁，共18 名患者。43 名患者的首发症状包括行走困难、摔倒、脚踝或膝盖扭伤，痉挛等。4 名患者有包括脚部烧灼感或远端感觉丧失等初始临床特征在内的感觉异常。

2. 神经系统检查：所有患者显示有下肢远端肌肉轻度到重度的萎缩以及无力，涉及腿的前后部，其中4 例为非对称性。2 名患者，腿部屈肌残疾程度重于伸肌。14 名患者（33%）有近端无力，主要为下肢。1 名患者有翼状肩胛，组 1 内1 名患者自16 岁起乘坐轮椅，并有双侧面瘫。

除1 名患者外，其余42 名患者均由感觉丧失。仅3 例患者（组1）出现扁平足。其余患者为高弓足。有4 例髋关节发育不良的报道，其中 3 例见于组1。5 名患者（12%）有双侧视神经萎缩，其中 3 例于20 岁前发病，2 例50 岁后发病。6 名患者（14%）有因为单侧或双侧声带麻痹（VCP）导致的发音困难。组2 中，2 名患者有听神经病变，4 名患者（9%）出现手指震颤。

3. 功能性残疾以及疾病演变：所有病例的平均CMNTS（功能性残疾）为15 分。组1CMTNS 得分（平均19分）高于晚发组（平均10 分），具有统计学意义。两组疾病持续时间分别为28.5 年（组1）与19 年（组2）。使用CMTNS-G 进一步评估疾病演变，提示疾病过程相对统一。组 1 的平均CMTNS-G 得分显著高于组2。

早发组9 名（36%）患者乘坐轮椅，晚发组仅2 名患者（11%）乘坐做轮椅。组1 内剩余的16 名患者（64%），可以通过辅助行走（拐杖或踝、足辅助器）。组2 内18 名患者中有16 名（89%）可以不借助辅助行走。

肺功能：乘坐轮椅的 4 名患者（CMTNS>21），用力肺活量显著减少，为预计值的60%-63%。4 名（18%）平均CMTNS 为16 分的患者，有轻度肺活量的降低，为预计值的70%-80%。

脊髓及脑成像：6 名患者脊髓成像异常。其中4 例仅显示上肢腱反射活跃，并有脊髓积水（颈椎或胸椎水平）；2 名患者仅有脊髓萎缩。1 名患者有脑水肿，但无认知损伤并且脊髓

成像正常。

电生理：复合肌肉动作电位下降显著见于下肢及正中神经。除1 名患者（感觉神经动作电

位正常但复合肌肉动作电位消失）外，其余患者的感觉神经动作电位均异常或消失。这名患者可被归为远端运动神经病变。

分子遗传学：

1.MFN2 基因突变谱：在25 例数据中（17 例孤立性、8 例家族性）共现20 例罕见的MFN2 基因错义变异。其中：p.Arg94Gln、p.Arg94Trp、p.Thr105Met、p.Arg280His、p.Arg364Trp 以及p.Val705Ile 的6 项突变包括，已经被报道与CMT2A 相关。另外有14 项本次研究发现的新型变异（具体见下表）。

2. 罕见遗传模式的证据：8 个家系（26 名患者）确定为常染色体显性遗传，14 名孤立性患者高度怀疑为常显性遗传。奇怪的是，2 号家系中所有患者携带p.Arg364Pro 突变，但双亲未检测到。这可能归因为生殖性嵌合体。

唯一一名通过MRI 成像，显示有皮质萎缩相关脑积水的患者，发病年龄早，遗传模式为隐性遗传，因为该患者携带的 2 项新突变p.Gly80Val 以及p.Arg104Gln 来自两名健康家长之一。另外，一名患者携带有罕见的GDAP1 基因变异联合MFN2 突变，另一名患者携带OPA1 基因突变联合MFN2 突变。

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