卫生毒理学毒性机制PPT课件
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许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主 要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。它通过加
入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电 子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-·)，而中间产物 则再生为原化学物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋 喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。
其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原反应；醇 脱氢酶催化α,β-不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化α,β-不饱和醛氧化 成酸;金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具有氧化还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结合解毒。
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解毒
（3） 亲核剂的解毒：
亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解毒。如羟基 化合物与硫酸或葡糖醛酸结合，硫醇类与葡糖醛酸结合，胺类和肼 类化合物被乙酰化。这些结合反应可防止过氧化物酶催化亲核剂生 成自由基，也可防止酚类、氨基酚类、儿茶酚类以及氢醌类化合物 经生物转化形成亲电性醌类及醌亚胺类化合物。消除硫醇类、胺类 及肼类化合物的另一机制是含黄素单加氧酶催化的氧化反应。乙醇 等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛脱氢酶催化的反应氧化成羧酸而 被解毒。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒 机制。
型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过 氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。
维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自
e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
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解毒
（4） 自由基的解毒：
非酶性抗氧化系统
在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而 清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和 次牛磺酸等。
谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化
b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要 功能是将H2O2转化为水。
c GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧 化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过氧 化的链锁反应。
d 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是产生还原型 的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能的执行。
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解毒
（1）无功能基团毒物的解毒：
一般情况下，苯和甲苯等不含功能基团化学物的解毒分两 相。首先，通常由细胞色素P—450将羧基和羟基等功能基团引 入分子中。随后，通过转移酶将内源性酸如葡糖醛酸、硫酸或 氨基酸结合到这些功能基团上。除了某些例外，多数化合物的 最终产物无反应活性，是易于排泄的高度亲水的有机酸。
第四章 毒 性 机 制
卫生毒理学教研室
第四章 毒性机制
第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 第二节 终毒物与靶分子的反应 第三节 细胞功能障碍与毒性
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第一节 外源化学的增毒与终毒物的形成
概念：
终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、
DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、 启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒 物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程
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解毒
（4） 自由基的解毒：
酶性抗氧化系统
a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD 与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，CuZnSOD存在多种脏器内如肝脏、 红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子 (O2-·)，生成H2O2和O2。
是在外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧化成酮类、环
氧化物及芳烃氧化物、α,β-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺
类以及酰基卤等过程中形成的。
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自由基的来源与类型
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自由基形成
自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程产生；二
是化学毒物在体内代谢过程产生。
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亲核物的形成
亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。 例如：苦杏仁经肠道β－糖苷酶催化形成氰化物； 丙烯氰环氧化和随后谷胱甘肽结合形成的氰化物； 以及硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物，等。
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氧化还原活性还原剂的形成
除了上述那些机制外，还存在着一种特殊的产生氧 化还原活性还原剂的机制。引起高铁血红蛋白的亚 硝酸盐，既可在小肠中由硝酸盐经细菌还原生成， 也可由亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。 还原性化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄素 酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+。Cr5+反过来又可催 化HO·生成。
称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）转变为 亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续 时间。
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化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
②ห้องสมุดไป่ตู้
毒
与靶分子相互作用
性 细胞功能失调、损伤
③ 细胞修复功能失调
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亲电子剂的形成
亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）
的分子。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易 通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。
化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂经常
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解毒
（2）亲电子剂的解毒：
亲电性毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱苷肽结合。该结合 反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。Ag+、Cd2+、 Hg2+和CH3Hg+等金属离子易与谷胱甘肽结合而解毒。亲电子剂较为特 殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分别 生成二醇类及二氢二醇类化合物。
入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电 子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-·)，而中间产物 则再生为原化学物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋 喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。
其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原反应；醇 脱氢酶催化α,β-不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化α,β-不饱和醛氧化 成酸;金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具有氧化还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结合解毒。
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（3） 亲核剂的解毒：
亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解毒。如羟基 化合物与硫酸或葡糖醛酸结合，硫醇类与葡糖醛酸结合，胺类和肼 类化合物被乙酰化。这些结合反应可防止过氧化物酶催化亲核剂生 成自由基，也可防止酚类、氨基酚类、儿茶酚类以及氢醌类化合物 经生物转化形成亲电性醌类及醌亚胺类化合物。消除硫醇类、胺类 及肼类化合物的另一机制是含黄素单加氧酶催化的氧化反应。乙醇 等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛脱氢酶催化的反应氧化成羧酸而 被解毒。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒 机制。
型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过 氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。
维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自
e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
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（4） 自由基的解毒：
非酶性抗氧化系统
在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而 清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和 次牛磺酸等。
谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化
b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要 功能是将H2O2转化为水。
c GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧 化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过氧 化的链锁反应。
d 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是产生还原型 的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能的执行。
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解毒
（1）无功能基团毒物的解毒：
一般情况下，苯和甲苯等不含功能基团化学物的解毒分两 相。首先，通常由细胞色素P—450将羧基和羟基等功能基团引 入分子中。随后，通过转移酶将内源性酸如葡糖醛酸、硫酸或 氨基酸结合到这些功能基团上。除了某些例外，多数化合物的 最终产物无反应活性，是易于排泄的高度亲水的有机酸。
第四章 毒 性 机 制
卫生毒理学教研室
第四章 毒性机制
第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 第二节 终毒物与靶分子的反应 第三节 细胞功能障碍与毒性
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第一节 外源化学的增毒与终毒物的形成
概念：
终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、
DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、 启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒 物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程
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解毒
（4） 自由基的解毒：
酶性抗氧化系统
a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD 与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，CuZnSOD存在多种脏器内如肝脏、 红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子 (O2-·)，生成H2O2和O2。
是在外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧化成酮类、环
氧化物及芳烃氧化物、α,β-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺
类以及酰基卤等过程中形成的。
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自由基的来源与类型
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自由基形成
自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程产生；二
是化学毒物在体内代谢过程产生。
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亲核物的形成
亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。 例如：苦杏仁经肠道β－糖苷酶催化形成氰化物； 丙烯氰环氧化和随后谷胱甘肽结合形成的氰化物； 以及硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物，等。
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氧化还原活性还原剂的形成
除了上述那些机制外，还存在着一种特殊的产生氧 化还原活性还原剂的机制。引起高铁血红蛋白的亚 硝酸盐，既可在小肠中由硝酸盐经细菌还原生成， 也可由亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。 还原性化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄素 酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+。Cr5+反过来又可催 化HO·生成。
称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）转变为 亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续 时间。
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化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
②ห้องสมุดไป่ตู้
毒
与靶分子相互作用
性 细胞功能失调、损伤
③ 细胞修复功能失调
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亲电子剂的形成
亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）
的分子。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易 通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。
化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂经常
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解毒
（2）亲电子剂的解毒：
亲电性毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱苷肽结合。该结合 反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。Ag+、Cd2+、 Hg2+和CH3Hg+等金属离子易与谷胱甘肽结合而解毒。亲电子剂较为特 殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分别 生成二醇类及二氢二醇类化合物。