卫生毒理学毒性机制PPT课件
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毒性作用机制课件
5.特异体质反应：(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传
性异常反应。
《毒性作用机制》PPT课件
四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
《毒性作用机制》PPT课件
4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
《毒性作用机制》PPT课件
效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
《毒性作用机制》PPT课件
适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
《毒性作用机制》PPT课件
3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
性异常反应。
《毒性作用机制》PPT课件
四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
《毒性作用机制》PPT课件
效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
《毒性作用机制》PPT课件
适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
《毒性作用机制》PPT课件
3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
毒性作用机理PPT课件
×
×
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肝脏毒理学
急性肝脏毒性化学物质举例
化学物质
产生肝坏死 产生脂肪肝
环己米特(放线菌酮)
×
四环素
×
铍
×
丙烯醇
×
甲酸烯丙酪
×
甲醇
×
甲氨蝶吟
×
丝裂霉素C
×
嘌罗霉素(嘌呤霉素)
×
氨基甲酸乙酯
×
半乳糖胺
×
×
乙酰氨基苯
×
非那西汀
×
吱塞米(速尿灵)
×
吐根素
×
25
引起肝损害的有关药物举例 肝内胆汁郁积
氯丙嗪、丙氯拉嗪 依克替脲、对氨基水杨酸 普马嗪、氯噻嗪、麦哌嗪 三氟拉嗪、硫脲嘧啶 甲羟咪唑、卡比马唑 阿米替林、米帕明 司莫司汀、磺胺丁脲 利眠宁、甲苯磺丁脲 甲睾酮、雌二醇 磺胺、磺胺嘧啶 红霉素、卡巴胂 双醋酚丁、苯茚二酮
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研究毒性机理的思路
3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 如活性代谢产物半衰期较长，相对稳定，则能从生物转化
器官扩散至其它脏器，而对靶器官发挥作用。 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性
如研究氯乙烯对小鼠糖代谢的影响时，设氯乙烯所引起的 小鼠血糖一过性升高是否和氯乙烯的代谢产物氯乙醇有关,于 是同时设一组每日给予1／10 LD50剂量的氯乙醇，结果证实 了该设想。
2
毒性作用机理研究
可从两个方面研究中毒机理： 1.确定生物大分子靶点：
即何种生物大分子是外源性化学物质的靶点； 2.分离活性代谢产物。
3
活性代谢产物分类：
毒性作用机理研究
a.亲电子反应物
按亲电子反应物与谷肮甘肽(GSH)结合情况可分为2类： •易与GSH结合，使体内GSH浓度明显下降，当降低到一定水平时即出现毒性； •不易与GSH结合，因而染毒前耗竭动物体内的GSH，对该种外源性化学物质 的毒性影响甚小；
卫生毒理学_教学课件_11
贫血、血小板减少
③免疫复合型：
抗原
免疫复合物
抗体
组织中沉淀
浸润、释放水解酶 如：慢性肾小球肾炎
④迟发型：
致敏TD细胞释放淋巴因子
单核巨噬细胞浸润
慢性炎症 如：接触性皮炎
2.超敏反应的主要表现： 过敏性皮炎：“面包师疱疹” 职业性哮喘：甲苯二异氰酸酯
3.超敏反应的机制
（三）自身免疫反应
自身免疫反应是指机体对自身组织成分 或细胞抗原失去免疫耐受性，导致自身抗体 产生，对自身组织进行病理性免疫应答，引 起组织结构的损伤。有明显的遗倾向。
University of south China
免疫毒理学
2 学时
主讲人：张朝晖
公共卫生学院毒理与营养教研室
教学要点：
▪ 教学目的与要求：
掌握：免疫毒理学的研究内容及意义，外源化学物对免疫系统的影响及 特点。
▪ 熟悉：免疫毒理学试验方案：检测免疫毒性的动物实验方案；人群免 疫毒性的检测方案(NTP和WHO)，免疫毒性的检测试验：抗体空斑反 应，迟发性变态方法，宿主抵抗力。
间接作用： ①影响神经内分泌系统
免疫系统
免疫调节
神经系统
内分泌系统
②继发于其他靶器官的毒性 ③代谢活化
（二）超敏反应
1.过敏反应的类型:
①速发型：致敏细胞释放血管活性物质 性改变 导致腺体分泌增强
毛细血管通透
哮喘、鼻炎
②细胞毒型：
IgG or IgM 带有相应抗原靶细胞
结合，活化补体，溶解细 胞
被动皮肤过敏试验: 动物经皮肤接触化学物 分离血清 注射到同种动物体内
注射同种化学物
观察过敏情况
Ⅱ、Ⅲ超敏反应没有很好的检测方法：
毒性机制PPT课件
（1）非离子亲电子剂 （2）阳离子亲电子剂 （3）无机物
17 January 2021
22
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘 7,8-二羟-BaP
环氧化物水解 酶
7,8-二羟基-9,10-环氧BaP
(终致癌物)
17 January 2021
23
硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲 核剂解毒机制。
17 January 2021
32
解毒
（4） 自由基的解毒：
机体虽有多种途径产生自由基，但并不是自由基 产生即对机体有损害作用。自由基产生只有超过抗 氧化能力或机体抗氧化能力降低时，才会造成损害 作用。这是因为机体有相应的防御系统，包括非酶 性和酶性抗氧化系统。
19
概念
＆终毒物（ultimate toxicant）外源化学物可直接与内
源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。
（1）原化学物
（2）代谢物
（3）活性氧、活性氮 （4）内源性分子
间接毒物 是指需要经过代谢转化才能发挥毒性作用的
物质，经活化可改变机体的生理、生化特性，从而改 变机体的微环境结构，对机体造成不良影响。
17 January 2021
34
解毒
（4） 自由基的解毒：
非酶性抗氧化系统
在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过 非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生 素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。
谷胱苷肽(GSH) 参与GSH-Px的作用，使过氧化物还原
为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。
17 January 2021
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解毒
17 January 2021
22
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘 7,8-二羟-BaP
环氧化物水解 酶
7,8-二羟基-9,10-环氧BaP
(终致癌物)
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硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲 核剂解毒机制。
17 January 2021
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解毒
（4） 自由基的解毒：
机体虽有多种途径产生自由基，但并不是自由基 产生即对机体有损害作用。自由基产生只有超过抗 氧化能力或机体抗氧化能力降低时，才会造成损害 作用。这是因为机体有相应的防御系统，包括非酶 性和酶性抗氧化系统。
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概念
＆终毒物（ultimate toxicant）外源化学物可直接与内
源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。
（1）原化学物
（2）代谢物
（3）活性氧、活性氮 （4）内源性分子
间接毒物 是指需要经过代谢转化才能发挥毒性作用的
物质，经活化可改变机体的生理、生化特性，从而改 变机体的微环境结构，对机体造成不良影响。
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解毒
（4） 自由基的解毒：
非酶性抗氧化系统
在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过 非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生 素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。
谷胱苷肽(GSH) 参与GSH-Px的作用，使过氧化物还原
为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。
17 January 2021
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解毒
毒理学教学-资料
32
剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系
毒 理
剂量－量反应关系 （graded dose-response relationship）
28
第二节 剂量、剂量－量反应关 系和剂量－质反应关系
毒
剂量
理
学
量反应与质反应
的 基
剂量-量反应关系和剂量－质反应关系
本
剂量-反应曲线
概
念
2019/11/9
29
剂量
毒 理 学 的 基 本 概 念
剂量(dose)
是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。
接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外 源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可 以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。
学 接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；
的 效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联
基 系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂
本 量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴
概 露的危险度；
念 易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危
险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。
2019/11/9
毒 接触频率
理 学 的
毒作用的浓度范围
3
A
A
基
2 B
本 概
1 C
B C
念
↑
↑↑
↑↑
单次染毒
重复染毒
图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系
2019/11/9
10
毒作用及其分类
毒 化学物质的毒作用（toxic effect）又 理 称为毒效应。是化学物质对机体所致的 学 不良或有害的生物学改变，故又可称为 的 不良效应、损伤作用或损害作用。是其 基 本身或代谢产物在作用部位达到一定数 本 量并停留一定时间，与组织大分子成分 概 互相作用的结果。
《毒理学基础》-一般毒性作用 ppt课件
① 固定剂量：5、50、300、2000mg/kg； ② 预试验：用单性别1只动物循序进行，接受试验前 后的2只动物间隔24小时。如一个剂量无中毒表现，其上 个剂量动物死亡，需在中间插入剂量进行试验； ③ 正式试验：根据预结果，取5只动物进行试验； ④ 限量试验：如果2000mg/kg预试验和正式试验均不 出现中毒表现，试验终止，为未观察到毒性(U) 。 ⑤ 若正式试验5mg/kg出现中毒表现或死亡，试验终 止，可定为高度(T+)。
第六章 一般毒性作用 General toxic effects
一. 概述 二. 急性毒性作用
四. 短期、亚慢性和慢性毒性作用 （蓄积性与耐受性）
一般毒性：
1. 急性毒性 （acute toxicity）
2. 局部毒性 （local toxicity）
3. 亚急性毒性 （subacute toxicity）
n
式中：
m-lgLD50; i-组间对数剂量差值； Xk-最大剂量的对数值； q-存活率（q=1-p）； ∑p-各剂量组死亡率总和； n-每组动物数。
LD50的95%可信限＝(LD50±1.96 S)
应用实例
公式：
mXki(p0.5)
Smi
pq n
lgLD50 =1.4961-0.08(2.3-0.5) =1.3521
（一般选择两个物种进行试验）
2.品系
一般在毒理学系列研究中应使用同一品系。
3.级别（质量）
Ⅱ级（清洁级）或Ⅲ级（SPF级）的动物
4.性别
受试物毒性如果有性别差异，应选择敏感的性别， 若没有应选择两种性别进行试验（♂/♀各半）。
5.年龄与体重
急性试验-选择成年动物；慢性试验-刚断乳动物。 同一性别动物的起始体重差异≯平均体重20%。
第六章 一般毒性作用 General toxic effects
一. 概述 二. 急性毒性作用
四. 短期、亚慢性和慢性毒性作用 （蓄积性与耐受性）
一般毒性：
1. 急性毒性 （acute toxicity）
2. 局部毒性 （local toxicity）
3. 亚急性毒性 （subacute toxicity）
n
式中：
m-lgLD50; i-组间对数剂量差值； Xk-最大剂量的对数值； q-存活率（q=1-p）； ∑p-各剂量组死亡率总和； n-每组动物数。
LD50的95%可信限＝(LD50±1.96 S)
应用实例
公式：
mXki(p0.5)
Smi
pq n
lgLD50 =1.4961-0.08(2.3-0.5) =1.3521
（一般选择两个物种进行试验）
2.品系
一般在毒理学系列研究中应使用同一品系。
3.级别（质量）
Ⅱ级（清洁级）或Ⅲ级（SPF级）的动物
4.性别
受试物毒性如果有性别差异，应选择敏感的性别， 若没有应选择两种性别进行试验（♂/♀各半）。
5.年龄与体重
急性试验-选择成年动物；慢性试验-刚断乳动物。 同一性别动物的起始体重差异≯平均体重20%。
卫生毒理学免疫毒理学PPT课件
免疫毒性的危险度评价----研究适合用于人群危险 度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群 免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模 型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可 接受危险度水平等。
外来化合物对免疫系统作用的特点：
反应的灵敏性
很多外来化合物对免疫系统造成不良反应 的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。
反应的复杂性
主要表现在免疫反应的双重性和作用的选 择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强 或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量 大小、进入机体途径以及检测时间。
很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应 的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。
引起超敏反应的外源化学物：
引起超敏反应的外源化学物或混合物至少有上 百种，可以来自食物、药物，也可以从职业或 生活环境中接触。见表12－4。
自身免疫性疾病的临床表现很复杂，可分为器 官特异性和器官非特异性两大类。自身免疫性疾病 以女性为多见，女性的发病率大约是男性的2.7倍。 引起自身免疫的外源化学物：
很多能诱发超敏反应的外源化学物都可以引起 自身免疫，其中许多是药物。见表12－5。 外源化学引起自身免疫的机制：
外源化学物引起自身免疫的机制尚不清楚。
检测细胞因子的方法：
生物学测定也叫生物活性测定，主要根据各种细 胞因子的不同生物活性检测，
免疫学测定是目前使用最为广泛的方法，主要利 用细胞因子蛋白或多肽的抗原性，获得特异性抗血清 或单克隆抗体，利用抗原抗体特异性反应的特性，用 免疫学技术定量检测细胞因子。其中常用的有酶联免 疫吸附试验（ELISA）、放射免疫试验（RIA）和免疫 印迹（Immunoblot）等，尤以ELISA最为常用。
毒理学教学课件
卫生毒理学教研室
外来化合物对免疫系统作用的特点：
反应的灵敏性
很多外来化合物对免疫系统造成不良反应 的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。
反应的复杂性
主要表现在免疫反应的双重性和作用的选 择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强 或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量 大小、进入机体途径以及检测时间。
很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应 的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。
引起超敏反应的外源化学物：
引起超敏反应的外源化学物或混合物至少有上 百种，可以来自食物、药物，也可以从职业或 生活环境中接触。见表12－4。
自身免疫性疾病的临床表现很复杂，可分为器 官特异性和器官非特异性两大类。自身免疫性疾病 以女性为多见，女性的发病率大约是男性的2.7倍。 引起自身免疫的外源化学物：
很多能诱发超敏反应的外源化学物都可以引起 自身免疫，其中许多是药物。见表12－5。 外源化学引起自身免疫的机制：
外源化学物引起自身免疫的机制尚不清楚。
检测细胞因子的方法：
生物学测定也叫生物活性测定，主要根据各种细 胞因子的不同生物活性检测，
免疫学测定是目前使用最为广泛的方法，主要利 用细胞因子蛋白或多肽的抗原性，获得特异性抗血清 或单克隆抗体，利用抗原抗体特异性反应的特性，用 免疫学技术定量检测细胞因子。其中常用的有酶联免 疫吸附试验（ELISA）、放射免疫试验（RIA）和免疫 印迹（Immunoblot）等，尤以ELISA最为常用。
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卫生毒理学教研室
第二章 毒理学基本概念 卫生毒理学PPT课件
7. 生物毒素 8. 军事毒物
环境毒理学
9. 放射性物质
19.09.2020
6
化学物质分类（续）
按化学结构和理化性质 毒性级别 毒作用性质和部位 毒作用的生理生化机制
19.09.2020
7
毒性及其分级
毒性（toxicity）：指化学物质能够造成 机体损害的能力。
✓在同等剂量下，对机体损害能力越大的化 学物质，其毒性越高。
10
★接触期限
急性毒性试验---1次或24小时内多次对 实验动物高剂量染毒。
亚慢性、慢性毒性试验----至少１个月以 上，对动物反复多次低剂量染毒。
除了强度差别外，有时还有性质差别。
速率：相同化学物质即使染毒剂量相同，
吸收速率不同则中毒表现也将不同 。
频率：接触的间隔时间如短于其生物半减
期（ｔ1/2）时，进入机体的量大于排出量， 易于积累至一个高水平，从而引起中毒。 反之，如接触的间隔时间长于ｔ1/2时，就 不易引起中毒（高剂量接触时除外）。
19
毒性终点（endpoint toxicity）
急性毒性试验毒性终点：受试物引起的 机体死亡；
亚慢性、慢性毒性试验毒性终点：受试 物造成的生理、生化、代谢等过程的异 常改变；
遗传毒性试验终点：受试物导致的基因 突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成。
19.09.2020
20
毒性分级
急性毒性：根据LD50将化学物质分为极 毒、剧毒、中等毒、低毒、微毒、无毒 等数个等级。
none which is not a poison. The right dose differentiates from a remedy.
化学物质分类
◆按其用途和分布范围可分为
第一章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒作用一毒物及.ppt
农用化学品 工业化学品 化工产品 药物及医用化学品 食品添加剂 日用化学品 各种环境污染物 生物霉菌毒素 化学致癌物 军事毒物等
毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身， 最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互 作用后，才出现毒性效应。常将这一过程划 分为三个时相： 接触相(exposure phase) 毒物动力相(toxicologytic phase) 毒效相(toxic effect phase)
(二)效应生物学标志 效应生物学标志(biomarker 0f effect) 是指可以测出的机体生理、生化、行为 等方面的异常或病理组织学方面的改变 ，可反映与不同靶剂量的化学物质或其 代谢产物有关的健康有害效应的信息。
效应生物学标志包括早期效应生物学标志 、结构和功能改变效应生物学标志和疾病 效应生物学标志。早期效应生物学标志主 要反映化学物质与组织细胞作用后，在分 子水平产生的改变。结构和功能改变效应 生物学标志反映的是化学物质造成的组织 器官功能失调或形态学改变。疾病效应生 物学标志与化学物质导致机体出现的亚临 床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛 选与诊断。
三.毒性作用及其分类
化学毒物的毒性作用（toxic effect）是其本 身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组 织大分子成分互相作用的结果。毒性作用又称 毒效应，是化学毒物对机体所致的不良或有害 的生物学改变，故又称不良效应或有害效应。
毒性作用的特点是，在接触化学毒物后，机体 表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机 体稳态能力降低及对于环境中的其他有害因素 敏感性增高等。
全身作用是指化学毒物吸收入血后，经分布 过程达到体内其他器官所引起的毒效应。多 数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组 织器官的损害，其作用点往往只限于一个或 几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官 （target organ）。 3.可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect） 可逆作用：指停 止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢 复。 不可逆作用是指停止接触化学毒物后 ，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。化 学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损 伤组织的再生能力。
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是在外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧化成酮类、环
氧化物及芳烃氧化物、α,β-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺
类以及酰基卤等过程中形成的。
3/12/2021
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自由基的来源与类型
3/12/2021
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自由基形成
自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程产生；二
是化学毒物在体内代谢过程产生。
称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）转变为 亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续 时间。
3/12/2021
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化学毒物产生毒性的可能途径
3/12/2021
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亲核物的形成
亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。 例如：苦杏仁经肠道β－糖苷酶催化形成氰化物； 丙烯氰环氧化和随后谷胱甘肽结合形成的氰化物； 以及硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物，等。
3/12/2021
10
氧化还原活性还原剂的形成
除了上述那些机制外，还存在着一种特殊的产生氧 化还原活性还原剂的机制。引起高铁血红蛋白的亚 硝酸盐，既可在小肠中由硝酸盐经细菌还原生成， 也可由亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。 还原性化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄素 酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+。Cr5+反过来又可催 化HO·生成。
e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
3/12/2021
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解毒
（4） 自由基的解毒：
非酶性抗氧化系统
在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而 清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和 次牛磺酸等。
谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化
第四章 毒 性 机 制
卫生毒理学教研室
第四章 毒性机制
第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 第二节 终毒物与靶分子的反应 第三节 细胞功能障碍与毒性
3/12/2021
2
第一节 外源化学的增毒与终毒物的形成
概念：
终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、
DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、 启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒 物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程
3/12/2021
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解毒
（2）亲电子剂的解毒：
亲电性毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱苷肽结合。该结合 反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。Ag+、Cd2+、 Hg2+和CH3Hg+等金属离子易与谷胱甘肽结合而解毒。亲电子剂较为特 殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分别 生成二醇类及二氢二醇类化合物。
型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过 氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。
维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自
其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原反应；醇 脱氢酶催化α,β-不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化α,β-不饱和醛氧化 成酸;金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具有氧化还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结合解毒。
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（3） 亲核剂的解毒：
亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解毒。如羟基 化合物与硫酸或葡糖醛酸结合，硫醇类与葡糖醛酸结合，胺类和肼 类化合物被乙酰化。这些结合反应可防止过氧化物酶催化亲核剂生 成自由基，也可防止酚类、氨基酚类、儿茶酚类以及氢醌类化合物 经生物转化形成亲电性醌类及醌亚胺类化合物。消除硫醇类、胺类 及肼类化合物的另一机制是含黄素单加氧酶催化的氧化反应。乙醇 等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛脱氢酶催化的反应氧化成羧酸而 被解毒。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒 机制。
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（1）无功能基团毒物的解毒：
一般情况下，苯和甲苯等不含功能基团化学物的解毒分两 相。首先，通常由细胞色素P—450将羧基和羟基等功能基团引 入分子中。随后，通过转移酶将内源性酸如葡糖醛酸、硫酸或 氨基酸结合到这些功能基团上。除了某些例外，多数化合物的 最终产物无反应活性，是易于排泄的高度亲水的有机酸。
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（4） 自由基的解毒：
酶性抗氧化系统
a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD 与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，CuZnSOD存在多种脏器内如肝脏、 红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子 (O2-·)，生成H2O2和O2。
许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主 要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。它通过加
入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电 子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-·)，而中间产物 则再生为原化学物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋 喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。
b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要 功能是将H2O2转化为水。
c GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧 化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过氧 化的链锁反应。
d 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是产生还原型 的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能的执行。
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
②
毒
与靶分子相互作用
性 细胞功能失调、损伤
③ 细胞修复功能失调
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亲电子剂的形成
亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）
的分子。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易 通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。
化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂经常