大学毒理学经典课件

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1 毒理学主要概念
○毒性（toxicity） 一种化学物接触或进入 机体后引起有害生物学作用的能力。
○危害（hazard） 笼统地表示化学物在通常 条件下对机体造成有害作用的可能性。 对机体引起有害作用。
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毒理学主要概念
○危险度（risk）指一种化学物在具体的接触条件 下，对机体造成损害可能性的定量估计。即指接 触污染物时产生不良效应的预期频率。危险度可 分为归因危险度和相对危险度。
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7
毒理学研究外源化学物对机体的有 害作用，而不是有益作用(如营养 作用、治疗作用等)。
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中毒(poisoning)是生物体受到毒 物作用而引起功能性或器质性改 变后出现的疾病状态。根病变发 生的快慢，中毒可分为急性中毒、 亚急性中毒、慢性中毒。在慢性 中毒过程中有时可出现急性发作。
(反应)关系，为制订卫生标准 及防治措施提供理论依据。
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3
外源化学物(xenobiotics)是在人 类生活的外界环境中存在、可能 与机体接触并进入机体，在体内 呈现一定的生物学作用的一些化 学物质。内源化学物，是指机体 内原已存在的和代谢过程中所形 成的产物或中间产物。
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卫生毒理学(Health Toxicology) 与共卫生工作有直接联系的各个 毒理学分支的基础和总称。包括 环境毒理学、工业毒理学、食品 毒理学、农药毒理学、放射毒理 学等。
○ 安全性（Safety），低于社会可接受的危险度就 是安全，否则为不安全。在毒理学中，安全性评 价（Safety evaluation）是利用规定的毒理学程 序和方法评价化学物的安全性。
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损害作用
损害作用应具有下列特点： ① 机体的正常形态、生长发育过程受到严重
的影响，寿命亦将缩短。 ② 机体功能容量降低。 ③ 机体维持稳态能力下降。 ④ 机体对其它环境因素不利影响的易感性增
• 对于药物，常用治疗指数来计算其安全性， TI = LD50 / ED50。TI越大安全性越高。
• 有认为新药的治疗指数大于5 时，可考虑 进行下一步临床前实验研究。
• TI的缺点是没有反映疗效和毒效应剂量-反 应关系的斜率。
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（三） 剂量-反应比较
毒
理
学
（toxicology）
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1
毒理学（toxicology）
从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损 害作用及其机制的科学。
任何一种化学物在一定条件下都可能是对机体 产生任有害作用。
药物毒理学·卫生毒理学 研究范围：
化学物质→物理因素、物理因素等
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2
卫生毒理学的目的，就在于研 究外源化学物的毒性和产生毒 作用的条件，阐明剂量—效应
高或对额外应激状态代偿能力降低。
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14
毒性作用分类
有阈: 系统毒性、致畸→安全限值 无阈: 致癌、致突变→实际安全剂量(VSD)
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毒性参数和安全限值的剂量轴
低
高
──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100
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安全系数·不确定系数
不确定系数100倍
物种间差异10倍 10倍
个体间差异
毒效学 毒动学
毒动学
100.5
100.4 100.5
100.6
(2.5)
(4.0)
(3.2)
来自百度文库
(3.2P)PT课件
毒效学
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致癌试验的剂量反应关系 和 2-AAF百万小鼠致癌
试验结果
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23
毒性作用分类
有阈: 系统毒性、致畸→安全限值 无阈: 致癌、致突变→实际安全剂量(VSD)
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毒理学的研究方法
• 模型→原型 • 体内试验(in vivo test)， • 体外试验(in vitro test) • 人体观察和试验 • 流行病学调查
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替代法（3R）
• 替代法（alternatives，3R）是指替代 （replace）减少（reduce）优化（refine） 包括细菌培养、人和哺乳动物细胞组织培 养、特定动物器官、非生物人工系统或计 算机分析程序等。
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5
毒理学
外源化学物→吸收、分布→靶器官→毒效应 暴露剂量 代谢、排泄
○ 描述毒理学 ○ 机制毒理学 ○ 管理毒理学
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6
外源化学物(xenobiotics)是在人 类生活的外界环境中存在、可能 与机体接触并进入机体，在体内 呈现一定的生物学作用的一些化 学物质。内源化学物，是指机体 内原已存在的和代谢过程中所形 成的产物或中间产物。
非有害作用 （1）最小有作用剂量 （2）阈（threshold） （3）最大无作用剂量
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剂量—反应关系
100┫%
** ┫
○┫
┫
┫
50 ┫
┫
┫
*
┫
○
┫
○
┗┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳
60
15
30
mg/kg
NOAEL LOAEL
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试验结果综合评价
剂量 病理
200mg/kg +
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毒性参数和安全限值的剂量轴
低
高
──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100
或VSD └────┘
└────┘ LD01
慢性
急性
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剂量-反应比较 1．治疗指数（TI）
60mg/kg －
20mg/kg －
靶器官 肾
AST 肝病理 尿RBC 肾
++
++
+
－
+
－
－
－
－
肝
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安全限值
有阈毒性作用：
安全限值 = NOAEL / SF
○每日容许摄入量（ADI） ○最高容许浓度（MAC） ○US EPA的参考剂量（RfD，RfC） 无阈毒性作用： ○实际安全剂量（VSD）
或VSD └────┘
└────┘ LD01
慢性
急性
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毒性上限参数
致死剂量： ①绝对致死量（LD100） ②半数致死剂量或浓度（LD50或LC50 ） ③最小致死量（MLD，LD01） 最大耐受剂量（MTD，LD0）
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毒性下限参数
（1）观察到有害作用剂量（LOAEL） （2）有害作用阈（threshold） （3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）