新型经皮给药载体_醇质体的研究进展
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1169 倍 ,是含醇量 30%凝胶制剂的 1145 倍 ,药物在
[ 15 ] [ 16 ] [ 12 ] [ 13 ]
的主要方式
[6]
[5]
。
醇质体作为药物载体促渗透作用的机制 (图 1 ) ,主要有以下 2 个方面 : ① 穿透机制 : 完整的 醇质体由于其类细胞膜的特殊结构 , 不仅能通过角 质层 ,还能穿透到皮肤深层 ,甚至到达血管 。这与传 统脂质体的穿透作用类似 , 但传统脂质体大多仅能 滞留在皮肤表层 , 无法进入血液循环 。而醇质体的 特殊之处在于溶解在醇质体磷脂层中高浓度的醇 (乙醇 、 异丙醇等 ) 可增强膜的柔性和流动性 , 使其 在传递过程中发生变形 ,更易通过比其更小的间隙 , 透过紊乱的角质层 , 增强了渗透能力 。 ② 融合机 制 : 醇质体的磷脂与角质层的脂质融合 。在醇质 体透皮过程中 ,它会使角质层脂质双层中疏水性尾 部排列紊乱 ,组成和结构发生改变 ,同时还降低了它 的相变温度 ,增强其流动性 、 柔韧性 , 从而包封在醇 质体中的药物便可通过扩散和毛细吸力作用 , 进入 深层皮肤的细胞间隙 ,并进入血液循环 。另外 ,醇质 体可以与细胞膜发生融合 , 透过细胞膜将药物直接 [8 - 9] 释放到细胞内发挥作用 。还有研究表明毛囊皮 [ 10 ] 脂腺途径也是醇质体的重要传递途径 。
[3] [2]
究与开发 。联 系电话 : ( 010 ) 66948547, 15901183246, E 2 mail: woxi2
huandahai@ yahoo1 com 1 cn。 [通讯作者 ] 王洪权 ,男 ,研究员 , 硕士生导师 。现主要从事药物新
于 20 世纪 90 年代中后期提出 ,专门
Progress in research of ethosom es: one new tran sderma l drug delivery carr ier
L I L i2yu,WANG Hong2quan
( Institu te of M icrobiology and Epidem iology, A cadem y of M ilita ry M ed ica l S ciences, S ta te Key L abora tory of Pa thogen and B iosecu rity, B eijing 100071, Ch ina )
经皮给药是药物经过皮肤吸收的一种给药方 法 ,与其他剂型相比 ,经皮给药制剂具有避免肝脏首 过效应和胃肠道的不良反应 ,延长有效作用时间 ,患 者可自主用药等优点 。但受皮肤屏障和药物理 化性质的影响 ,大多数药物经皮给药后不能满足临
[作者简介 ] 李理宇 ,女 ,硕士研究生 ,现主要从事药物新剂型的研
中国新药杂志 2010 年第 19 卷第 1 期
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 1)
从而显著提高了透皮速率及皮肤滞留药量 。醇质体 的这些特点在经皮给药领域受到了广泛关注 。由于 高浓度的醇和多层状结构的存在 , 使得醇质体可有 效地包裹亲水性 、 亲脂性小分子药物及多肽蛋白类 [4] 药物 ,最近还有生物免疫制剂的报道 。近年来 , 许多新的技术和方法应用于醇质体研究中 , 不断扩 展其应用范围 ,使得醇质体在生物和化学药品的透 皮制剂及相关产品的开发方面前景广阔 。现简要综 述其研究进展 。 1 醇质体促渗透作用机制 对于很多经皮给药制剂来说 , 往往由于角质层 ( stratum corneum , SC ) 的屏障作用而不能达到预期 的治疗效果 。角质层主要由角质细胞和神经酰胺 、 脂肪酸 、 胆固醇和胆固醇酯等脂质组成 (包括 70% 蛋白质 、 15% 磷脂和 15% 水 ) , 有人描述角质层为 “ 砖墙 ” 结构 。正是这种致密有序的排列结构和脂 质性质使很多亲水性药物和大分子药物很难透过皮 肤 。当药物经一定的促渗手段穿过角质层后 , 进入 皮肤深层组织有 3 种途径 : 细胞内传递 、 细胞间和经 皮肤附属器途径 。通常认为细胞间途径是药物吸收
[ Abstract] A s a new transdermal drug delivery carrier, ethosome is one type of liposome w ith high deform 2 ability and high encap sulation efficiency, and it can penetrate skin comp letely . Compared w ith the traditional lipo2 som es, ethosomes significantly increase the penetration rate, which would be more effective for delivery of mole2 cules into the various layers of the skin and even into the blood circulation. Furthermore, they can also p rovide ef2 fective intracellular trans m ission for molecules . Ethosomes are innovative carriers that m eet the essential criteria for efficient and safe adm inistration of lipophilic or hydrophilic drugs . They have been developed rap idly in recent years . This paper reviewed the p rogress of ethosomes designed to deliver drugs non 2invasively through the skin bar2 rier, and discussed the penetrating mechanis m , characteristics and app lications of ethosomes . The ethosom es w ill carry out new tendency w ithin transder m al delivery system s w ith itself character . [ Key words] ethosomes; liposomes; transder m al delivery
几个突出优点 。
211 高包封率 高包封率是醇质体的突出特点之
制的谷草杆菌肽醇质体 ,透皮深度为 200μm ,足以 穿透角 质 层 、 表皮深层和真皮层 ,其荧光强度值 ( Fluo rescence intensity, F I) 为 ( 328 195 ±78 161 ) ( P < 0 1001 ) , 明显高于其他经皮制剂 。 [7] 最近 , Dubey等 研制的褪黑素醇质体的透皮 深度甚至可达 240 μm , 根据傅立叶红外变换光谱 ( Fourier transfor m infrared spectroscopy, FT2I R ) 测定 的数据显示 : 与普通脂质体和醇溶液相比 ,醇质体有 更大的频移和吸收宽度 , 这说明角质层在应用醇质 体后有更大的流动性 , 使载药囊泡能进入皮肤深层 组织 。
[7]
图 1 醇质体系统经皮传输模型
2 醇质体的特点
[6]
( 20% ～45% )醇制备而得的多层囊泡结构 [ 6, 8 ] 。在
醇质体是在普通脂质体的处方中添加高浓度
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中国新药杂志 2010 年第 19 卷第 1 期
经皮给药系统中 ,与普通脂质体相比 ,它主要有以下ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 1)
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 1)
・ 综述 ・
新型经皮给药载体 — — — 醇质体的研究进展
李理宇 ,王洪权 (军事医学科学院微生物流行病研究所 ,病原微生物生物安全国家重点实验室 ,北京 100071 )
[摘要 ] 醇质体作为一种新的经皮给药载体 ,是一种具有高变形性 、 高包封率 、 能完整地渗透过皮肤的
[1]
床治疗的要求 ,因此 ,如何促进经皮吸收是经皮制剂 研究的关键 。目前大多采用的手段是通过物理或化 学的方法促进药物吸收 。但是化学促渗剂会干扰皮 肤细胞的结构 ,也只能提高小分子药物的透皮速率 , 对大分子药物无显著作用 。而物理方法的缺点在于 其高成本和皮肤伤害性 。 醇质体 ( ethosom es) 是一种新型的脂质体 , 最早 由 Touitou等
新型脂质体 。它性质稳定 、 制备简单 ,与普通脂质体相比 ,显著提高了透皮速率 ,能更有效地运送药物通过角 质层进入皮肤更深层甚至血液循环 ,也为亲水和亲脂性药物提供有效的细胞内传递 ,近年已成为经皮给药研 究的热点 。文中根据国内外文献 ,对醇质经皮给药的促渗机制 、 特点及其应用现状进行综述 , 同时指出了其 存在的问题和可能的发展趋势 。 [关键词 ] 醇质体 ; 脂质体 ; 经皮给药 [中图分类号 ] R94419 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 ( 2010 ) 01 - 0033 - 06
用于药物的经皮传输 , 因其系统中含有相对高浓度 的乙醇而得名 。与普通脂质体相比 ,它粒径较小 ,结 构稳定 ,包封率高 ,有更好的柔性 ,可进入皮肤深层 ,
33
剂型的研 究 与 开 发 。联 系 电 话 : ( 010 ) 66948552, 13031185805, E 2
mail: bjwanghq@1631 com。
213 较高的稳定性 乙琥红霉素醇质体在室温条
一 。由于醇的存在 ,使得囊泡有高度延展性 ,可包封 亲水性 、 亲脂性的小分子药物和蛋白类大分子药物 。 采用超速离心法来测定 , 醇质体的包封率可高达 [ 11 ] 8812% ; 采用相同制备方法 , 包封率大概是普通 脂质体 2 倍多 。饶越峰等 制备的非那甾胺醇 质体 ,包封率与脂质体接近 ,但是前者的载药率是后 者的 6 倍多 。 包封率与醇质体的组成有关 , 高浓度的胆固醇 和醇含量有利于药物包封率提高 , 这可能是由于醇 质体中的醇有利于脂溶性药物溶解度的增加 。此 外 ,实验表明使用超速离心法测得的药物包封率比 膜透析法要低 ,这可能是外界强大的动能会破坏囊 [ 14 ] 泡的结构所致 。 212 优良的透皮性能 稳态透皮速率 ( J ss ) 和皮肤 滞留药量 ( Q s ) 是评价经皮制剂的 2 个重要指标 。 通常经皮制剂体外实验以此 2 个指标作为制剂制备 好坏的评价标准 。 [ 13 ] 饶跃峰等 研制的非那甾胺醇质体的经皮渗 - 2 - 1 透速率 ( 1134 μg・cm ・h ) 是普通脂质体的 312 倍 ; 给药 24 h 后 ,测得药物在皮肤中滞留量 : 醇质体 是脂质体的 215 倍 , 而且药物在表皮层和真皮层的 分布比例呈明显的倒置现象 。醇质体的经皮吸收时 滞最短 , 为 212 h, 脂质体最长 , 为 417 h。改变醇浓 度和药物含量会对渗透速率产生影响 : 随着醇质体 内醇 的 含 量 或 药 物 含 量 增 加 , 其 渗 透 速 率 也 增 加 。此外 ,蒋鸿雁等 还将纳洛酮制成醇质体 凝胶复合物 ,和促渗剂联合应用 ,其透皮速率比单纯 [ 17 ] 的纳洛酮醇质体提高了 1182 倍 。刘晓昱等 将炔 雌醇制备成醇质体凝胶制剂 , 结果表明药物的透皮 速率是 其 水 溶 液 的 9197 倍 , 是 30% 乙 醇 溶 液 的
[ 15 ] [ 16 ] [ 12 ] [ 13 ]
的主要方式
[6]
[5]
。
醇质体作为药物载体促渗透作用的机制 (图 1 ) ,主要有以下 2 个方面 : ① 穿透机制 : 完整的 醇质体由于其类细胞膜的特殊结构 , 不仅能通过角 质层 ,还能穿透到皮肤深层 ,甚至到达血管 。这与传 统脂质体的穿透作用类似 , 但传统脂质体大多仅能 滞留在皮肤表层 , 无法进入血液循环 。而醇质体的 特殊之处在于溶解在醇质体磷脂层中高浓度的醇 (乙醇 、 异丙醇等 ) 可增强膜的柔性和流动性 , 使其 在传递过程中发生变形 ,更易通过比其更小的间隙 , 透过紊乱的角质层 , 增强了渗透能力 。 ② 融合机 制 : 醇质体的磷脂与角质层的脂质融合 。在醇质 体透皮过程中 ,它会使角质层脂质双层中疏水性尾 部排列紊乱 ,组成和结构发生改变 ,同时还降低了它 的相变温度 ,增强其流动性 、 柔韧性 , 从而包封在醇 质体中的药物便可通过扩散和毛细吸力作用 , 进入 深层皮肤的细胞间隙 ,并进入血液循环 。另外 ,醇质 体可以与细胞膜发生融合 , 透过细胞膜将药物直接 [8 - 9] 释放到细胞内发挥作用 。还有研究表明毛囊皮 [ 10 ] 脂腺途径也是醇质体的重要传递途径 。
[3] [2]
究与开发 。联 系电话 : ( 010 ) 66948547, 15901183246, E 2 mail: woxi2
huandahai@ yahoo1 com 1 cn。 [通讯作者 ] 王洪权 ,男 ,研究员 , 硕士生导师 。现主要从事药物新
于 20 世纪 90 年代中后期提出 ,专门
Progress in research of ethosom es: one new tran sderma l drug delivery carr ier
L I L i2yu,WANG Hong2quan
( Institu te of M icrobiology and Epidem iology, A cadem y of M ilita ry M ed ica l S ciences, S ta te Key L abora tory of Pa thogen and B iosecu rity, B eijing 100071, Ch ina )
经皮给药是药物经过皮肤吸收的一种给药方 法 ,与其他剂型相比 ,经皮给药制剂具有避免肝脏首 过效应和胃肠道的不良反应 ,延长有效作用时间 ,患 者可自主用药等优点 。但受皮肤屏障和药物理 化性质的影响 ,大多数药物经皮给药后不能满足临
[作者简介 ] 李理宇 ,女 ,硕士研究生 ,现主要从事药物新剂型的研
中国新药杂志 2010 年第 19 卷第 1 期
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 1)
从而显著提高了透皮速率及皮肤滞留药量 。醇质体 的这些特点在经皮给药领域受到了广泛关注 。由于 高浓度的醇和多层状结构的存在 , 使得醇质体可有 效地包裹亲水性 、 亲脂性小分子药物及多肽蛋白类 [4] 药物 ,最近还有生物免疫制剂的报道 。近年来 , 许多新的技术和方法应用于醇质体研究中 , 不断扩 展其应用范围 ,使得醇质体在生物和化学药品的透 皮制剂及相关产品的开发方面前景广阔 。现简要综 述其研究进展 。 1 醇质体促渗透作用机制 对于很多经皮给药制剂来说 , 往往由于角质层 ( stratum corneum , SC ) 的屏障作用而不能达到预期 的治疗效果 。角质层主要由角质细胞和神经酰胺 、 脂肪酸 、 胆固醇和胆固醇酯等脂质组成 (包括 70% 蛋白质 、 15% 磷脂和 15% 水 ) , 有人描述角质层为 “ 砖墙 ” 结构 。正是这种致密有序的排列结构和脂 质性质使很多亲水性药物和大分子药物很难透过皮 肤 。当药物经一定的促渗手段穿过角质层后 , 进入 皮肤深层组织有 3 种途径 : 细胞内传递 、 细胞间和经 皮肤附属器途径 。通常认为细胞间途径是药物吸收
[ Abstract] A s a new transdermal drug delivery carrier, ethosome is one type of liposome w ith high deform 2 ability and high encap sulation efficiency, and it can penetrate skin comp letely . Compared w ith the traditional lipo2 som es, ethosomes significantly increase the penetration rate, which would be more effective for delivery of mole2 cules into the various layers of the skin and even into the blood circulation. Furthermore, they can also p rovide ef2 fective intracellular trans m ission for molecules . Ethosomes are innovative carriers that m eet the essential criteria for efficient and safe adm inistration of lipophilic or hydrophilic drugs . They have been developed rap idly in recent years . This paper reviewed the p rogress of ethosomes designed to deliver drugs non 2invasively through the skin bar2 rier, and discussed the penetrating mechanis m , characteristics and app lications of ethosomes . The ethosom es w ill carry out new tendency w ithin transder m al delivery system s w ith itself character . [ Key words] ethosomes; liposomes; transder m al delivery
几个突出优点 。
211 高包封率 高包封率是醇质体的突出特点之
制的谷草杆菌肽醇质体 ,透皮深度为 200μm ,足以 穿透角 质 层 、 表皮深层和真皮层 ,其荧光强度值 ( Fluo rescence intensity, F I) 为 ( 328 195 ±78 161 ) ( P < 0 1001 ) , 明显高于其他经皮制剂 。 [7] 最近 , Dubey等 研制的褪黑素醇质体的透皮 深度甚至可达 240 μm , 根据傅立叶红外变换光谱 ( Fourier transfor m infrared spectroscopy, FT2I R ) 测定 的数据显示 : 与普通脂质体和醇溶液相比 ,醇质体有 更大的频移和吸收宽度 , 这说明角质层在应用醇质 体后有更大的流动性 , 使载药囊泡能进入皮肤深层 组织 。
[7]
图 1 醇质体系统经皮传输模型
2 醇质体的特点
[6]
( 20% ～45% )醇制备而得的多层囊泡结构 [ 6, 8 ] 。在
醇质体是在普通脂质体的处方中添加高浓度
34
中国新药杂志 2010 年第 19 卷第 1 期
经皮给药系统中 ,与普通脂质体相比 ,它主要有以下ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 1)
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 1)
・ 综述 ・
新型经皮给药载体 — — — 醇质体的研究进展
李理宇 ,王洪权 (军事医学科学院微生物流行病研究所 ,病原微生物生物安全国家重点实验室 ,北京 100071 )
[摘要 ] 醇质体作为一种新的经皮给药载体 ,是一种具有高变形性 、 高包封率 、 能完整地渗透过皮肤的
[1]
床治疗的要求 ,因此 ,如何促进经皮吸收是经皮制剂 研究的关键 。目前大多采用的手段是通过物理或化 学的方法促进药物吸收 。但是化学促渗剂会干扰皮 肤细胞的结构 ,也只能提高小分子药物的透皮速率 , 对大分子药物无显著作用 。而物理方法的缺点在于 其高成本和皮肤伤害性 。 醇质体 ( ethosom es) 是一种新型的脂质体 , 最早 由 Touitou等
新型脂质体 。它性质稳定 、 制备简单 ,与普通脂质体相比 ,显著提高了透皮速率 ,能更有效地运送药物通过角 质层进入皮肤更深层甚至血液循环 ,也为亲水和亲脂性药物提供有效的细胞内传递 ,近年已成为经皮给药研 究的热点 。文中根据国内外文献 ,对醇质经皮给药的促渗机制 、 特点及其应用现状进行综述 , 同时指出了其 存在的问题和可能的发展趋势 。 [关键词 ] 醇质体 ; 脂质体 ; 经皮给药 [中图分类号 ] R94419 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 ( 2010 ) 01 - 0033 - 06
用于药物的经皮传输 , 因其系统中含有相对高浓度 的乙醇而得名 。与普通脂质体相比 ,它粒径较小 ,结 构稳定 ,包封率高 ,有更好的柔性 ,可进入皮肤深层 ,
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剂型的研 究 与 开 发 。联 系 电 话 : ( 010 ) 66948552, 13031185805, E 2
mail: bjwanghq@1631 com。
213 较高的稳定性 乙琥红霉素醇质体在室温条
一 。由于醇的存在 ,使得囊泡有高度延展性 ,可包封 亲水性 、 亲脂性的小分子药物和蛋白类大分子药物 。 采用超速离心法来测定 , 醇质体的包封率可高达 [ 11 ] 8812% ; 采用相同制备方法 , 包封率大概是普通 脂质体 2 倍多 。饶越峰等 制备的非那甾胺醇 质体 ,包封率与脂质体接近 ,但是前者的载药率是后 者的 6 倍多 。 包封率与醇质体的组成有关 , 高浓度的胆固醇 和醇含量有利于药物包封率提高 , 这可能是由于醇 质体中的醇有利于脂溶性药物溶解度的增加 。此 外 ,实验表明使用超速离心法测得的药物包封率比 膜透析法要低 ,这可能是外界强大的动能会破坏囊 [ 14 ] 泡的结构所致 。 212 优良的透皮性能 稳态透皮速率 ( J ss ) 和皮肤 滞留药量 ( Q s ) 是评价经皮制剂的 2 个重要指标 。 通常经皮制剂体外实验以此 2 个指标作为制剂制备 好坏的评价标准 。 [ 13 ] 饶跃峰等 研制的非那甾胺醇质体的经皮渗 - 2 - 1 透速率 ( 1134 μg・cm ・h ) 是普通脂质体的 312 倍 ; 给药 24 h 后 ,测得药物在皮肤中滞留量 : 醇质体 是脂质体的 215 倍 , 而且药物在表皮层和真皮层的 分布比例呈明显的倒置现象 。醇质体的经皮吸收时 滞最短 , 为 212 h, 脂质体最长 , 为 417 h。改变醇浓 度和药物含量会对渗透速率产生影响 : 随着醇质体 内醇 的 含 量 或 药 物 含 量 增 加 , 其 渗 透 速 率 也 增 加 。此外 ,蒋鸿雁等 还将纳洛酮制成醇质体 凝胶复合物 ,和促渗剂联合应用 ,其透皮速率比单纯 [ 17 ] 的纳洛酮醇质体提高了 1182 倍 。刘晓昱等 将炔 雌醇制备成醇质体凝胶制剂 , 结果表明药物的透皮 速率是 其 水 溶 液 的 9197 倍 , 是 30% 乙 醇 溶 液 的