第九章 液体制剂-第六节 混悬剂..

(2) 合成或半合成高分子助悬剂：甲基纤维素、羧甲 基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波姆（卡波普）等。
(3) 硅皂土：天然的含水硅酸铝，不溶于水，但水中 体积膨胀10倍，具高粘度、触变性和假塑性。
(4) 触变胶：静置时成凝胶防止微粒沉降，振摇时为
溶胶可倒出，利于混悬剂稳定。
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举例说明混悬剂中常用的助 悬剂有哪些？
3. CrEL的副作用：具有一定的生物学活性，可产生严 重过敏反应、高脂血症、脂蛋白异常、红血球聚集、 外周神经病变。还影响药物的分布。
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四、混悬剂的制备
1. 机械分散法 2. 凝聚法 （1）物理凝聚法 （2）化学凝聚法
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1. 机械分散法
含义：将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂 微粒要求的分散程度，再分散于分散介质 中制成混悬剂的方法。
步骤：粗颗粒→粉碎→分散。 常用设备：乳钵、乳匀机、胶体磨等 分散法制备混悬剂时，可根据药物的亲水
性、硬度等选用不同方法。
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对于亲水性药物：
“加液研磨法”：药物粉碎时加入适当量的液体进行 研磨。加液研磨使药物粉碎得更细，通常1份药物加 0.4-0.6份液体。
“水飞法” ：将药物加适量的水研磨至细，再加入
常用的助悬剂有：
1、低分子助悬剂，如甘油、糖浆剂等；
2、天然的高分子助悬剂，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、 桃胶等；
3、合成或半合成高分子助悬剂，如甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普、聚维 酮、葡聚糖等；
4、硅皂土；
5、触变胶。
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触变胶
1. 触变胶为凝胶和溶胶的等温互变体系，具有 触变性，只用机械力(振摇等)，不需加热就可使 凝胶变为溶胶；不需冷却，只需静置一定时间， 又由溶胶变为凝胶。常用作混悬剂中的稳定剂， 可使微粒稳定地分散于介质中而不易聚集沉降。
第六节 混悬剂
临床常用混悬剂实例
布洛芬悬液
复方磺胺嘧啶 混悬液
源自文库
炉甘石 洗剂
复方硫磺洗剂
钡餐
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掌握与熟悉
1. 熟练掌握提高混悬剂稳定性的方法 2. 掌握影响混悬剂稳定性的因素 （Stoke’s定律）（次重点） 3. 熟悉混悬剂的一般制备方法 4. 熟悉混悬剂的质量评价。
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内容提要
1.概述 2. 混悬剂的物理稳定性 3. 混悬剂的稳定剂 4. 混悬剂的制备 5. 混悬剂的质量评价
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（2）化学凝聚法
含义：是用化学反应法使两种或两种以上的药 物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质 中制成混悬剂。化学凝聚法现已少用，如氢氧 化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂。
制备注意事项：为了得到较细的微粒，其化学 反应在稀溶液中进行，同时应急速搅拌。
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举例：磺胺嘧啶混悬剂（Sulfadiazine Suspension）
2. 凝聚法
（1）物理凝聚法
含义：将分子或离子分散状态的药物溶液加入于另一 分散介质中凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。主 要指微粒结晶法。
操作过程：药物+适当溶剂→热饱和溶液→另一种泠 溶剂→析晶沉降物→混悬于分散介质中→即得；可得 到10m以下的微粒占80~90%的混悬液。
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注意事项：
① 本法制得的微粒大小是否符合要求，关键在 药物结晶时如何选择一个适宜的过饱和度。 ② 该过饱和度受药物量、溶剂量、温度、搅拌 速度、加入速度等多种因素的影响，应通过实 验才能得到适当粒度、重现性好的结晶条件。 举例：醋酸可的松滴眼剂 醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→滤过， 真空干燥→混悬于水中→即得。
20～25
mV
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影响混悬剂稳定性的因素
非絮凝
斥力
絮凝
引力
当VA稍大于VR时，可形 成疏松的聚集体，絮凝。
当VR>VA时，非絮凝。 当VA>>VR时，结饼。
结饼
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（四）结晶微粒的长大
✓ Ostwald Freundlich方程： 微粒小于0.1um时, Log(S2/S1)=(1/r2-1/r1)2M/RT（掌握方程名称与公式的对
温度---溶解度、溶解速度、沉降 速度、絮凝速度、破坏网状结构 破坏混悬剂的物理稳定性或药效
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提高混悬剂稳定性的方法
（熟练掌握）
（一） 加入助悬剂 (suspending agents)
助悬剂的定义：能增加分散介质的粘度以降低微 粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。
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助悬剂的作用（掌握）
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影响混悬剂物理 稳定性的因素
（一） 沉降速度
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（二）混悬微粒的荷电与水化
混悬剂微粒因自身解离或吸附分散介质中的离子而 荷电，具有双电层结构与ζ电位（主） 双电层中离子因水化形成的水化膜，阻止了微粒间 的相互聚结 （疏水性药物弱） 向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构 造和厚度，使混悬剂聚结并产生絮凝。
应）
S1和S2分别为半径为 r1、r2的药物的溶解度，为表面 张力，为气体常数，T为绝对温度。
✓ 混悬剂体系中，微粒的半径相差愈多，溶解度相差愈 大，混悬剂中的小微粒逐渐溶解变得愈小，大微粒变得 愈来愈大，沉降速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。
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（五）分散相的浓度和温度
同一分散介质中分散相浓度增加 ，混悬剂稳定性降低。
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混悬剂的定义
混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状 态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。
分散相微粒一般0.5μm～10 μm，也可达50μm
干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉 末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速分散 成混悬剂。
为动力学和热力学不稳定体系。
混悬剂中微粒的沉降速度要比计算结果 小的多。
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由Stoke’s定律得出
提高混悬剂稳定性的方法
1. r （最有效），但r值不能太小， 否则会增加其热力学不稳定性。
2. 或(1- 2)，要求加入助悬剂。
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影响混悬剂物理 稳定性的因素
沉降速度 微粒的荷电与水化 絮凝与反絮凝 结晶微粒的长大 分散相的浓度和温度
再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。 润湿剂：↓界面张力，↑疏水性药物的亲水性，
促使疏水微粒被水湿润。常用HLB值在7～11之
间的表面活性剂，如聚山梨酯类、泊洛沙姆、聚 氧乙烯蓖麻油类等
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举例：复方硫磺洗剂（compound sulphur lotion）
【处方】沉降硫磺
30g （主药一）
大量水搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮颗
粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此
反复至完全研细，达到要求的分散度为止。将上清液静
置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。“水飞法”
可使药物粉碎到极细的程度对于一些质硬或贵重药物可
采用。
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对于疏水性药物： 应先将其与润湿剂（如表面活性剂）研磨，
絮凝剂与反絮凝剂 主要是不同价数的 电解质
向絮凝状态的混悬剂 中加入电解质（ ζ电势升高，增加微粒 间的电荷的排斥力）， 使絮凝状态变为非絮 凝状态的过程，称反
絮凝
在混悬剂中加入适量 电解质，使ζ电位降 低到一定程度后，混 悬剂中的微粒形成疏 松的絮状聚集体的过
程，称絮凝。
絮凝特点： ➢沉降速度快 ➢沉降体积大 ➢振摇后能迅速恢复均匀 混悬状态
2. 实例：2%硬脂酸铝在植物油中可形成触变胶； 六偏磷酸钠与柠檬酸钠以适当比例(1:0.8～1:1.2) 配合成的溶液可得触变胶。
注：触变胶：（凝胶 振摇溶胶），与温敏性凝胶不同
静置
提高混悬剂稳定性的方法
（掌握）
（二）加入润湿剂； （三）加入絮凝剂和反絮凝剂：酒石酸盐，枸橼酸盐，
氯化铝； （四）加入抑制剂，阻止结晶的溶解和生长； （五）提高分散相的温度； （六）降低分散相的浓度。
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二、混悬剂的物理稳定性
（本节重点，p153）
混悬剂属动力学和热力学不稳定体系
1. 动力学不稳定性的原因 混悬剂中的微粒在重力作用下，发生沉降现象
2. 热力学不稳定性的原因
混悬剂中的分散微粒比较小，相界面比较大，
分散度大，因此微粒间易出现相互聚结，以降低
微粒表面的自由能，使体系趋于稳定。
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（一）混悬粒子的沉降速度
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润湿剂---聚氧乙烯蓖麻油类 (Cremophor EL，CrEL)
1. 聚氧乙烯蓖麻油聚合物CrEL是非离子型表面活性剂， 作为难溶药物的增溶剂静脉给药。常见的含CrEL的注 射剂有克兰氟脲、紫杉醇、丙泊酚等。
2. 增溶机理（以紫杉醇为例）：CrEL通过形成团将紫 杉醇包裹在高疏水的胶团内部增大其溶解度。
① 增加分散介质黏度，降低微粒的沉降 速度； ② 被微粒表面吸附，形成机械性或电性 保护膜，防止微粒聚集或晶型转变； ③ 对疏水性药物，可增加微粒的亲水性。
常用的助悬剂
（suspending agents,熟练掌握）
1．低分子助悬剂：甘油、糖浆等。 2．高分子助悬剂
(1) 天然的高分子助悬剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、海 藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。
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影响混悬剂物理 稳定性的因素
（三） 絮凝与反絮凝
常用的絮凝剂和反絮凝剂： 酒石酸盐，枸橼酸盐，氯化铝
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吸附层和扩散层构成的电性相反的电层称 双电层，两层之间的电位差为ζ-电位 （势），进入吸附层离子越多，留在扩散 层离子越少， ζ-电势越小。
溶液为中性
负电反离子
吸附层 扩散层
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(三)絮凝与反絮凝
【处方】磺胺嘧啶 100 g （主药）
氢氧化钠 16 g （化学反应剂）
枸橼酸钠 50 g （化学反应剂）
枸橼酸
29 g （化学反应剂）
单糖浆
400 ml （矫味剂、助悬剂）
4%尼泊金乙酯乙醇液 10 ml （防腐剂）
蒸馏水 适量加至1000 ml （溶剂）
【制法】将磺胺嘧啶混悬于200 ml蒸馏水中，将氢氧化钠加适量 蒸馏水溶解，将氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧啶混悬液中，边 加边搅拌，使磺胺嘧啶成钠盐溶解，另将枸橼酸钠与枸橼酸加 适量蒸馏水溶解，过滤，滤液慢慢加入上述钠盐溶液中，不断 搅拌，析出细微磺胺嘧啶。最后加入单糖浆和尼泊金乙酯乙醇
微粒 密度
介质密 度
Stoke’s定律：
分散介 质的黏
度
V = 2 r2( 1- 2)g / 9
沉降 速度
微粒 半径
重力 加速 度
（一）混悬粒子的沉降速度
Stoke’s沉降速度定律意义 （掌握） 由Stokes沉降速度定律可知，微粒沉降 速度V与微粒半径平方r2、微粒与分散 介质的密度差ρ1－ρ2成正比，与分散 介质的粘度η成反比。
高度分散等—胰岛素锌混悬液； 毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。
注意
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三、混悬剂的质量要求
药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存 期间含量应符合要求；
混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不 同要求；
粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块 现象，轻摇后应迅速均匀分散；
应有一定的粘度要求； 外用混悬剂应容易涂布。
举例：红霉素混悬剂、氢氧化镁铝混悬剂、头孢拉定
干混悬剂
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适合制备混悬剂的药物
难溶性药物或在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度 而不能以溶液剂形式应用-醋酸氢化可的松；
在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性 的盐或酯等形式应用-提高稳定性；
两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体药物； 为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面
硫酸锌
30g （主药二）
樟脑醑
250ml （主药三）
甘油
100ml （润湿剂）
羧甲基纤维素钠 5g （助悬剂）
蒸馏水
适量加至1000ml （溶剂）
【制法】
【注解】① 沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使 硫磺能在水中均匀分散。
② 羧甲基纤维素钠为助悬剂，增加混悬剂稳定性。
③ 樟脑醑系10%樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟
液，并加蒸馏水至1000 ml，摇匀，即得。
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备注: 磺胺嘧啶混悬剂（Sulfadiazine Suspension）
【作用与用途】磺胺类抗菌药。用于溶血性链球菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染。
【注解】①本品系用化学凝聚法制成的混悬剂，粒子大小均在 30um以下。 ② 若 直 接 将 磺 胺 嘧 啶 分 散 制 成 混 悬 剂 ， 其 粒 子 在 30100um的占95%，大于100um的占10%，从沉降容积比 看，前者1小时为1，96小时为0.92，后者分别为0.93、 0.61 。 两 者 在 家 兔 体 内 相 对 生 物 利 用 度 有 显 著 差 异 (P<0.05)，前者明显高于后者。
脑因溶剂改变而析出大颗粒。
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［制法］
沉降硫磺洗剂 甘油
硫酸锌 溶液
羧甲基纤维 素钠胶浆
樟脑醑
制法：取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状； 硫酸锌溶于200ml水中；另将CMC-Na溶于200ml蒸馏水中， 在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入 硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水 至全量，搅匀，即得。