治疗心律失常的药物的研究进展

治疗心律失常的药物的研究进展

摘要：目的：探讨治疗心律失常药物的研究进展。方法：以时间为线索，分析总结国内，国外，中医，西医在抗心律失常药物研制与应用方面的发展情况。结果：世界心律失常发病率极高，研制疗效好，副作用低的抗心律失常药物迫在眉睫。值得庆幸的是，多年来，抗心律失常药物，不论是西药还收中药的研发与炮制都在不断的发展与完善。结论：在抗心律失常药物在国际中的不断发展与完善中，在国内由于我国的国情决定了任何政策都必须考虑到巨大的人口和经济发展情况；抗心律失常药物的研制十分艰难，资金消耗巨大，我国这方面的基础又很薄弱，所以估计我国近年拿出具有自主知识产权且为国际学术界和药品管理当局接受的新药前景不甚乐观。

关键词：心律失常；中药；西药；研究；发展

正文：正常心律起源于窦房结，频率每分钟60~90次（成人），比较规则，冲动传导时间也恒定。心律失常是指心律起源部位和心律频率，节律及冲动传导等任何一项或多项异常。心律失常是临床心血管病中最常见的病症，不仅见于器质性心脏病，也见于许多其他疾病的患者以及少数正常健康人。轻度心律失常，尤其是发生在无器质性心脏病的患者，不会造成严重的血流动力学障碍，多属良性经过，对它不必过度处理。相反，不少心脏病，尤其是冠心病可因恶性心律失常导致猝死，或者造成严重血流动力学障碍，心力衰竭，休克的发生。据统计，仅英国每年恶性心律失常的猝死者达40万人次。因此，正确认识心律失常，迅速作出诊断和及时的治疗，直接关系到病人的生命安危。对于心律失常产生的原因，研究学者发现越来越多的临床心律失常综合征与心脏离子通道基因遗传明确相关。【5】心律失常在中医学中，属于“心悸病”的范畴。心悸病，最早见于《黄帝内经》对本病基本特征的记述，有“心下股”，“心中潺潺大动”以及脉“参五不调”的形象描述。同时还认识到“病本于心”，其发病不仅与心，肝，胆，胃，肾等脏腑的气血阴阳逆乱有直接关系，还和天时不正，感受六淫病邪及五志过激有直接关系。《内经》只言“惊”，以“悸”称者，始自仲景，其在《伤寒论》，》金匮要略》中称心悸为，心动悸，心下悸，心中悸，惊悸等不同名称。心悸以阵发性反复发作，或持续性发作为特点，病人自觉心中急剧跳动，或缓慢跳动，心慌喘促难卧的等症状。心律失常的病人多以惊悸，怔仲，惊恐不安为主述，故在中医方面心律失常可以按照“心悸病”的病因病机进行辨证治疗。

抗心律失常药物的早起发展

在抗心律失常药物的作用方面通常有两点目的，一方面是减轻心律失常可能产生的症状，如心悸以及由于持续心律失常造成的心肌缺血，心衰或栓衰症等。另一方面则是降低猝死率，总死亡率，延长患者的寿命。【1】

现有的抗心律失常药物主要根据是否阻滞Na+，K+或Ca2+通道的活性及是否阻滞β肾上腺能受体予以分类的。常用者为Vaughan Williams 分类法，但这一方法是建立在人为药物浓度对正常心脏组织的电生理效应的基础上的，有一定局限性。实际上这类药物的作用非常复杂，还受组织类型，动物种属，急慢性损伤的程度，心率，膜电位及细胞外环境的粒子构成等影响。很多药物还有其他方面直接或间接作用，如对血液动力学，心肌代谢及自律神将传导等的作用。有些药物生成的活性代谢产物，可产生与母体药物不同的作用。同类药物不一定具有相同的作用，如溴苄胺，索塔罗而和乙胺碘呋酮之间区别很多而不同类药物如IA 与IC类药物却可有类似作用，互相重叠。【18】在健康心肌纤维离体试验中所获结果通常反映的是抗心律失常药物的特征。

Vaughan Williams 分类尽管有局限性，但是由于其已经广为了解，成为学术交流的便捷

手段，因此依旧广为引用。根据此分类方法，抗心律失常药物分为四类：

Ⅰ类药物主要作用为阻滞钠通道；Ⅱ类药物为β受体阻滞剂；Ⅲ类药物主要作用为延长心脏复极期；Ⅳ类梼杌为钙通道阻滞剂。

临床上应用最早的抗心律失常药可能是Ia类药物奎尼丁，1918年开始用于临床，以后相继有其他I类药物问世，Ib类药物乙吗噻嗪，Ic类药物问世较晚，在80年代前后用于临床。目前，I类药物包括Ia，Ib，和Ic类，已有数十种之多。Ⅱ类药物60年代开始合成，Ⅲ类药物，Ⅳ类药物大体在70年代应用于临床。长期以来I类抗心律失常药物在心律失常方面扮演了重要的角色。

80年代以来，随之医学工程，实验技术的发展，在心律失常的发病原理，抗心律失常药物的作用机制方面有了许多新的认识和新的概念。如膜片钳技术的进步和应用，使建立在药物对正常心肌电生理效应为基础的传统的抗心律失常药物分类受到挑战，提出了抗心律失常药物的调节受体学说，认为药物通过结合离子通道受体而发生作用，并受通道状态或典韦的调节，从而阐明了抗心律失常药物治疗中过去难以解释的问题，也为抗心律失常药物在临床上的合理选择和应用，提供了理论依据。尽管心律失常的介入性治疗有了长足的进步，但广大病人仍然要以药物治疗为主，而且大系列随机临床试验方法的引入，药物检测技术，电生理试验方法的开展和完善，新的抗心律失常药物的不断问世，使心律失常的药物治疗仍然成为临床的主要和基本治疗措施。

抗心律失常药物的联合应用

在临床上，常常将抗心律失常的药物进行联合应用。联合用药，通常情况下需满足以下三个基本条件:1联合应用两种或两种以上药物,应比用单独一种更加能够防止，室颤，猝死;2联合用药应比单一用药有更高的致心律失常作用;3能够利用每种单药的较小剂量维持疗效,避免中毒。而其中前两点是最重要的。临床报道较多的是I类药间的联合应用。首先，duff 报道了，奎尼丁和美西律合用，证明了两者合用可延长心室不应期及延长刺激传导到左室运动障碍区的时间,并认为这两种药合用的电生理作用可能是开创了治疗心律失常的里程碑。紧接着，Patt报道奎尼丁和美西律或妥卡尼合用，多数病人可以减少用药剂量,减轻副作用,增加长期服药的耐受性。后来Kim等报道美西律和丙吡胺合用疗效为62%,比单用药效果好,且合用后每个药剂量减少,副作用减少,耐受性增强,再被诱发的室速频率较原来的明显减慢。【2】

在动态心电图监测抗心律失常药物中的作用时【15】，发现应用胺碘酮和异丙肾上腺素抗心律失常作用治疗总有效率达81.125%。胺碘酮具有轻度非竞争性的A-肾上腺素受体阻滞剂及B-肾上腺素受体阻滞剂,属I类抗心律失常药离子内流,减慢传导速度,而消除心律失常,还可通过降低外周阻力,减慢心率以致减少摄氧量而缓解心绞痛发作。【6】2类和3类合用,近来也有报道。Brodsky报道类药合Ⅱ用美托洛尔(Metoprolol),治疗用单一药物无效的19例室速患者,84%很难或不能被诱发,其中42%室速不再被诱发,而且合用后使有效不应期明显延长(259ms至305ms)。Friehling报道Ⅰ类药(普鲁卡因胺、奎尼丁、普罗帕酮、丙吡胺)合用普萘洛尔,室速诱发率减少30%,且45.15%诱发的室速频率较前明显减慢。Capacci报道妥卡尼和美托洛尔合用治疗室早,单用疗效分别为37.15%、20%,合用为75%,疗效增加明显。

对顽固心律失常,尤其是室性心律失常,合理应用两种或多种抗心律失常药能进一步提高疗效,控制或减轻病情,提高患者对药物的耐受性,其短期疗效已得到了众多肯定。这在对医

疗条件不发达地区或经济困难患者可能更有实际意义。CAST研究结果也提示,由于缺乏对心律失常发病机制的深刻认识,在合用抗心律失常药物时,应与单用抗心律失常药一样,对患者进行严密的临床观察或监测。对其早期致心律失常作用、心肌抑制程度监测估计,对其应用利弊进行权衡,做到安全、有效、耐受性好,不增加心性猝死率。需强调的是病因治疗、选择有效单药、有效的最低剂量为治疗心律失常的基本原则。联合用药仅是治疗难治性心律失常

时可选用的一种方法,而其对心律失常患者的预后影响如何,还有待作进一步的研究。【2】

中药在抗心律失常上的作用和发展

对心律失常有疗效的中药有，苦参，甘草，人参，三七，延胡索，甘松，黄芩，蛇床子，附子，莲心等十多位药材。治疗心律失常的汤剂还有炙甘草汤。

目前,临床常用于治疗心律失常的中成药主要有以下几种。第一类是稳心颗粒(黄精、党参、三七、琥珀、甘松)是国家第一个批准上市的治疗心律失常的中成药,在临床应用广泛,对于室性早搏、心动过缓、快速性心律失常等不同类型的心律失常均有良好效果,并且可与不同种类的抗心律失常西药联用。

第二类是生脉注射液,近来研究显示生脉注射液联合其他中药制剂治疗心律失常疗效良好,如联合银杏叶胶囊治疗冠心病心律失常、联合黄芪注射液治疗轻型心律失常,均取得良好的疗

效。

第四类是参松养心胶囊，参松养心胶囊(人参、麦冬、五味子、酸枣仁、甘松、龙骨、丹参等)。此外还有参附注射液。

并且，不久前，科学工作者在藏红花中提取的藏红花酸，滇黄芩中提取的滇黄芩总黄酮中发现了心律失常作用。【13】【14】

多年以来，中西医结合治疗心律失常,经过多年的临床和实验研究已经取得了丰硕的成果,但尚缺乏符合循证医学的系统研究,缺乏前瞻性、大样本、随机对照的临床试验资料;此外,还存在着实验研究与临床研究脱轨,缺乏心律失常病证结合的动物模型等问题。因此,亟须开展符合循证医学原则、中医药防治心律失常的多中心、大样本、随机对照临床研究;同时,探索和建立与临床心律失常发生机制更符合的动物模型,对有临床基础的经典古方进行重点研究,从拆方、剂型、最佳量效等方面入手,阐明其作用机制,并进行剂型改良,把研究成果转化为临床应用,尽快开发出一批安全有效的抗心律失常中药应是当务之急。【11】【12】抗心律失常药物的应用原则

抗心律失常药物的促心律失常作用——抗心律失常药物既能有效治疗心律失常，同时又具有潜在的使原有心律失常恶化或引起以前没有的新的心律失常作用，称之为抗心律失常的促心律失常作用。几乎各类抗心律失常药都有促心律失常作用。促心律失常作用（proarrhythmia）与至心律失常作用（arrhythrnogenesis）的涵义有所不同，前者专指药物引起的心律失常，后者泛指各种原因引起的心律失常。1987年美国心脏学会（ANA）确认用proarrhythmia反应抗心律失常药物引起的心律失常。

抗心律失常药物可以说是一柄双刃剑，它既有治疗心律失常的作用，又有促心律失常的作用。既往人们只了解前一种治疗作用，而对后一种副作用十分陌生。早在1964年Szeler 和Wray就报道了奎尼丁可能诱发室速，室颤，以后陆续有报道抗心律失常药物可能加重原有的心律失常或诱发新的心律失常，但没有引起医学界的足够重视。CAST结果显示,Ⅰ类药物虽能减少心肌梗死后心律失常,但不能预防猝死,反而增加总死亡率和心脏性死亡。自此以后,大量的临床试验均把总的死亡率作为一项重要的观察指标。【4】直到1989年在CASTI 表明服用英卡胺，佛卡胺治疗组的死亡率为对照组的3.6倍，而死亡的原因，最有可能是药物的促心律失常作用。

几乎所有抗心律失常药物都不同程度地抑制心脏的自律性、传导性以及心脏的收缩功能,也几乎所有的抗心律失常药物都有致心律失常的副作用。【19】治疗时要考到是何种心律失常,是否合并器质性心脏病,是否存在心肌缺血或心功能不全以及是否存在诱发因素。对于未合并器质性心脏病的心律失常,治疗以及减轻临床症状为主要目的。对于合并器质性心脏病的心律失常,选用药物时需衡量利弊,危及生命的有效性放在首位,不危及生命的安全性放在

首位。【3】【17】

抗心律失常药物的发展方向

据统计数据表明：在世界发达国家中约有720万心脏病患者患有心律失常，美国患病人群约占30%，每年原发性发颤住院者为21.5万人，继发发颤已经超过140万人次。我国心律失常患者约占0.9%，患者人数超过1000多万。随着我国进入老年化社会后，心血管病发病率的快速上升，心律失常发病率相应增高，完善抗心律失常药物的产品结构，重视这一市场的开发已经迫在眉睫。

吡西卡尼（pilisicainide）是一类新的Ic类抗心律失常药物，可用于房性心律失常和室性心律失常的治疗。可以促进心房颤动复律，减少阵发性心房颤动大发作。【8】

在新药中，最耀眼的是赛诺菲-安万特公司【16】的决奈达隆，它是一种不含碘的新型抗心律失常药物,它可以阻断多种离子通道,目前多个临床试验已证实其在治疗心律失常方面的作用,且不良反应较小。但尚需进一步试验判断它相对胺酮抗心律失常作用的优劣。【9】国际上，抗心律失常药物的研究方向主要有，对胺碘酮的结构进行改造，新的Ⅲ类药物，Ikur阻断剂，缝隙连接增强剂等方向。

抗心律失常药物治疗理念一直在变化，但制定规范化治疗是唯一途径;新的理念和证据要通过转化医学的方法落实到具体患者中去。我国的国情决定了任何政策都必须考虑到巨大的人口和经济发展情况；抗心律失常药物的研制十分艰难，资金消耗巨大，我国这方面的基础又很薄弱，所以估计我国近年拿出具有自主知识产权且为国际学术界和药品管理当局接受的新药前景不甚乐观。所以，结合我国国情制定抗心律失常治疗策略，应用扶持加强我国企业在抗心律失常药物领域方面的地位显得尤为重要。{10}

值得庆幸的是，我国发布《抗心律失常药物治疗指南》后，临床诊疗用药方案将逐渐调整。具有I类活性的第Ⅲ类抗心律失常药物新药将陆续进入临床，并推广应用，新药伊布利特，多非利特将加入竞争之列，并与“胺碘酮，索塔洛尔，普罗帕酮”占据高端市场，任然有较大的发展空间。【7】

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