3.抗生素(药物化学)

治疗阿米巴痢疾
心脑血管疾病：洛伐他汀
酶抑制剂：克拉维酸
免疫抑制剂：环孢菌素A
刺激植物生长：赤霉素
四、分类（按化学结构）
β-内酰胺抗生素 大环内酯类抗生素 氨基糖苷类抗生素 四环素类抗生素
氯霉素类
利福霉素类
其他类
五、作用机制
影响蛋白质合成
核糖体
抑制细胞 壁的合成 损伤细胞 膜
荚膜
菌毛
细胞质
中体
抑制DNA、 RNA合成
H H H O N S CH H3PO4 3 O N CH3 O COOCH2CCl3
H H H OH N S CH2 O O N CH3 COOCH2CCl3
H H H N S O O N
PCl5
CH3OH
H2O
H2N
H H N
S CH3 COOH
CH3 COOCH2CCl 3
O 7-ADCA
O O O N
对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用 较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。
对G-的β-内酰胺酶抵抗力较弱，较 易产生耐药性。
（二）改造部位
β-内酰胺 酶稳定性 COHN H H S R O N 抗菌活性
抗菌谱的 决定基团
CH2OCOCH3 COOH
抗菌活性 药物代谢
（三）改造及构效关系
• Ⅰ、7位的酰胺侧链，决定抗菌谱，增加抗 菌活性。 N O OH CH
N N N N N O O N N H H H S S S
3
O O O N
OH CH3
H2N
N H H H H S
头孢噻肟钠
• 注：7位引入顺式氨基噻唑肟，提高对酶的 稳定性，扩大抗菌谱。 第三代头孢特点
• Ⅱ、7α位引入甲氧基，称头霉素类，增 加了药物对酶的稳定性。
5
CH3
临床用途：产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染
OH HO O O O N H CH3 ，3H2O CH3
H2N
HO
N S H H H H
OH O O O N H
阿莫西林 Amoxicillin
CH3 ，3H2O CH3
酚羟基、羧基：为酸性 基团；氨基为碱性基团 本品侧链α-氨基的强 亲核性，易进攻另一分 子β-内酰胺环的羰基， 引起多聚合反应。
过敏反应小：药典无明确皮试要求
对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用
多数药物可口服：一代、二代、三代均有
价格较贵：三代口服及四代产品
（一）发展概况
第四代 第三代 第二代 第一代
3位含有带正电荷的季铵基团，增 加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌 活性。
对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品 种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。
3
CH3 COOH
• 3、鉴别 • （1）异羟肟酸铁盐反应 • （2）钾盐焰色反应：紫色
【用途】
G+引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切 缺点： 代谢快-------如何解决 过 敏-------皮试
不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 谱-------广谱的青霉素
头孢氨苄
H2N
N H H H H S
O O H2 N O N H H S
OH Cl
头孢克洛
N H H
酸性功能基的杂环替代， 使蛋白结合力增强， 在血浆中半衰期长， 长效抗生素。
H2N N S N N H O O N H H S O O N S N N CH3 Na O ONa
H3CO
• 3位含有带正电荷的季胺结构，与2位的羧 基形成内盐，增加了药物对细胞膜的穿透 力，作用迅速。 第四代头孢特点
第三章 抗生素
Antibiotics
概述
• 一、发展 • 二、定义 • 三、作用 • 四、分类 • 五、作用机制 • 六、存在的问题
概述
• 一、发展
• • • • • •
1928年，Fleming发现青霉素 1929年，Fleming发表论文 1935年，Florey、Chain开始研究抗菌物质 1939年，Chain分离到青霉素 1940年，发表论文于《柳叶刀》，三人见面 1941年，临床用于一个划破脸伤口感染的病人 同年，二人前往美国，青霉素工业化 • 1942年，美国20家公司可以生产
六、存在的问题：滥用--耐药性
青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于 农业，如猪的病毒性肺炎。 饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼
猪、鸡等生长加快 在动物的肝、肉、脂肪等中残
留抗生素
• 我国成为世界上滥用抗生素问题最严重的 国家之一。
• 2011年4月7日是世界卫生日的主题——“抵 御耐药性：今天不采取行动，明天就无药 可用”。
本品为广谱、耐酸半合 成青霉素，临床主要用 于泌尿系统、呼吸系统、 胆道等的感染治疗。
H2N
N S H H H H
三、半合成头孢菌素类
HOOC NH2 O O COOH O H H H S N N O CH3
• 头孢比青霉素稳定原因？
半合成头孢菌素的特点
种类多：可变部位多
抗菌谱广：G+ G-
（五）过敏反应
• 主要抗原决定簇：β-内酰胺类抗生素在生 物合成时裂解生成一些青霉噻唑酸，与蛋 白的结合物。 • 次要抗原决定簇：其他分解产物如青霉醛、 青霉胺等。 • 另外，生产、贮存和使用过程中β-内酰胺 环开环自身聚合生成的高分子聚合物也可 诱发过敏反应。
二、青霉素类 （一）天然青霉素
• 青霉素钾
1）如何解决在体内作用时间短问题：长效 O O P156
S HO N
CH3
CH3
O A. 与丙磺舒合用 B. 制成难溶性盐，–普鲁卡因青霉素（混悬剂） C. 羧基酯化–前药
（二）半合成青霉素
1、耐酸青霉素
R＝
思路：6位酰胺侧链的α-位上引入吸电子基团，可降低
O
羰基氧的电子云密度，降低羰基电子向-内酰胺环的 转移。
Cl O N H O CH3 O
S
H H S N H CH3 CH3 COOH
O
H3CO H S O N H CH3 CH3 COOH
N
N H COOH
氯唑西林
替莫西林
3. 广谱青霉素
• 启示：青霉素N （阿地西林 ）
O -O +NH
3
H H H N S O O N
CH3 CH3
H COOH
• 思路：酰胺侧链α-位引入亲水性基团，改 变了分子的极性，使药物容易透过细菌细 胞膜，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ扩大了抗菌谱。
• 3. DCC法
NH2 OH O 6-APA DCC H O N H NH2 O H H N S CH3 CH3 COOH
ONa O
3
O N H
O N S H H
H CH3 ，H O 2 CH3
N O
苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
结构特点：根据电子等排原 理以(zaozi002)唑环取代侧 链苯环，同时在C-3和C-5分 别以苯基和甲基取代，其中 苯基兼有吸电子和空间位阻 的作用。 稳定性：本品在弱酸性条件 下，经水浴加热30分钟后， 重排成苯唑青霉烯酸，在39 9nm波长处有最大吸收。
选择性
• • • • 1、对人毒性小，对真菌无效 2、对G+作用强，对G-作用弱 3、繁殖期杀菌剂 4、不宜与四环素、大环内酯、氯霉素等速 效抑菌药合用。
（四）耐药性
• 1、产生β-内酰胺酶 • 2、靶点结构改变，使药物对其亲和力降低 • 3、细菌细胞壁通透性改变， 使药物不能进入 • 4、主动外排机制
OH CH3 ，H2O
H2N
N H H H H S
头孢氨苄 Cefalexin
干燥状态稳定。强酸、强 碱、加热及光照均易水解； 在温度升高和湿度加大的 条件下易生成高聚物，引 起过敏反应的发生。 本品口服对呼吸道、扁桃 体、咽喉、皮肤、软组织 和生殖器官等部位的感染 有效。
头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium
第一节 β-内酰胺类抗生素
一、概述
（一）基本结构
不稳定性 药效基团
3
2
常见母核
6 5
O 4
6 5
N
1
单环-内酰胺
X4
3 2
X4
3
7
6
X5
4 3
N O 7 1
O 7 1
N
2
O 8 1
N
2
X = S 青霉烷 X = O氧青霉烷 X = C碳青霉烷
X=S
青霉烯
X=S
头孢烯
X = C碳青霉烯
X = O氧头孢烯 X = C碳头孢烯
青霉胺
② 弱酸性（分子内重排 ）
H N O O N S CH3 CH3 COOH HOOC S N N CH3 CH3 COOH 青霉二酸 pH=4 O N HN O S CH3 CH3 COOH
③ 碱性条件或酶
（2）聚合反应
H H H R N S CH3 HO O N CH 3 O COOH O O S CH 3 R N H N CH3 O O R N H HN COOH n S CH
H H H N S O O N H OK CH 3 CH 3 O
天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共
有7种，包括青霉素G、F、X、K、V、N及双氢青霉素。
O R 6 H O H NH 5 S N 3 H 2 O
O N H O
青霉素的稳定性
OH
四元环骈合五元环 结构扭曲不共平面
H H S N H COOH
H2N S N N H OCH3
头孢吡肟
N O O
O N H H S
OCH3 + N
ⅡV、2位羧基酯化，长效
（四）半合成原料
H 2N O H H N O OH S O O CH3 O H 2N H H N O 7-ADCA S CH3 OH
7-ACA
• 青霉素扩环法：
H H H N S O O N CH3 ClCOOCH2CCl3 CH3 COOK H H H N S O O N CH3 CH3 COOCH2CCl3 H 2O 2
O O CH3 N H O H H S N H CH3 CH3 COOH
O C2H5 O N H O H H S N H CH3 CH3 COOH
非奈西林
奈夫西林
2. 耐酶青霉素
H3C CH 3 S CO NH O N COOH
2. 耐酶青霉素
• 思路：6位酰胺侧链上引入空间位阻大的基 团或6α -H用-OCH3取代，保护β-内酰胺环 不被β-内酰胺酶进攻。
结构特征与稳定性
本品α位的顺式甲氧肟基对β内酰胺酶有高度的稳定作用;在光照 下会发生顺反异构体的转化临用前 加灭菌注射用水溶解后，立即使用 2-氨基噻唑基可以增加药物与 细菌青霉素结合蛋白的亲和力 本品具有耐酶和广谱的特点，用 于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、 骨和关节、皮肤和软组织等部位感 染的治疗。
O O S O N N H H3C O H S O NH2 OH O
头孢西丁
• Ⅲ、5位S，用生物电子等排体-O-，-CH2-替 代时，影响抗菌效力，新型、广谱和长效。 • 氧头孢菌素 －O－ • 碳头孢烯
－CH2－
• Ⅳ、3位取代基，既能提高活性，又能影响 药物代谢动力学的性质。
O O O N OH CH3
侧链羰基氧原子上的孤电子对作为亲核 试剂进攻β-内酰胺环
【性质】
• 1、酸性 • 2、不稳定性（1）分解反应 ① 强酸性（开环）
N OO N S CH3 CH3 COOH H N+ pH=2 O HN O S CH3 CH3 COOH H2 O
－CO2
O O N H 青霉醛
HS
+
H2N
CH3 CH3 COOH
青霉素的发现—细心与协作精神的胜利!
• 二、定义
抗生素是某些微生物的次级代谢产物， 或用化学方法合成的相同或类似物，在低 浓度下对各种病原性微生物等有选择性杀 灭、抑制作用而对宿主细胞不产生严重毒 性的药物。
三、作用
抗 菌：真菌、细菌、放线菌等
抗 肿 瘤：博来霉素治疗皮肤癌等
抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）
NH2
R1 O
H H H S N N O O
R＝
NH2
CH3 CH3 O R2
HO
COOH
SO3H
（二）半合成青霉素的一般合成方法
• 原料：6-APA
• 1，酰氯法
NH2.HCl Cl 6-APA O H
O N H NH2 O
H H N
S
CH3 CH3 COOH
2，酸酐法
O H H3CH2C N O N O O H H3CH2C N O N O N H NH O O H H N OH ClCOOCH CH 2 3 N(CH2CH3)3 H3CH2C N O S N O O CH3 CH3 COOH NaOH H3CH2C N O N O H N H NH O O H H N S CH3 CH3 COONa H O O NH O O O CH3 6-APA NH O
（二）分类
• 经典的β-内酰胺抗生素
6-APA
青霉素类
7-ACA
头孢菌素类 【结构特点】1－5
非经典的β-内酰胺抗生素
• • • • 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的β-内酰胺
（三）作用机制
作用 机制
结合
黏肽
细胞壁
黏肽D-丙氨酰 -D-丙氨酸
黏肽转肽酶
（维持细菌胞浆高渗状态)
• 青霉素和肽聚糖的 末端结构构象类似 • 竞争性地和酶活性 中心以共价键结合 • 构成不可逆的抑制 作用