6类原料药申报资料模板

资料 3
立题目的与依据
立题目的与依据
我公司常年生产符合英国药典标准及美国药典的 XXXXXXXXXXX XX。
国内外 XXXXX 研发、上市销售现状
目前国内XXXXX有制成散剂、5％软膏、栓剂的。而国外制剂品种较 多．例如XXXXX在美国已上市的制剂已不下40种，如软膏剂外用用于创 伤、烧伤、皮肤擦裂或皮肤溃疡；栓剂用于痔疮痔核止痛；用于口腔杀菌、 清疡、咽喉止疼止痒，并且含片、喷雾剂及耳用制剂品种较多。糊剂是一 种安全、有效、副作用小、使用方便的口腔粘膜用药，让口腔溃疡不再复 发。美国药典还收载有单复方凝胶、软膏、霜剂、表面溶液剂等。XXXXX 在水中很难溶解，吸收很慢，不会引起中毒，可直接用于皮肤创面和溃疡 面。 中医学还用于 治疗皮炎、湿疹、荨麻疹 ，治肌无力肌肉萎缩。 XXXXX生产和临床使用情况
我公司是以对硝基苯甲酸在钯碳作催化剂的作用下，催化氢气进 行氢化，使对位的硝基还原为氨基，对氨基苯甲酸再与乙醇在硫酸的 作用下进行酯化，得到 XXXXXXXX。
我公司的合成路线与上述的合成路线相比较，优点是：步骤少， 目标明确，得率高，还可节约药品和能源，参与反应的原料氢和乙醇 都不会给成品带进不必要的杂质。
参考文献：
XXXXX 概况及制剂开发 001
王鑫
herald of medicine vel.20 No.9 september 2
麻醉剂 XXXXX 在渔业生产中的应用 张红林 水产养殖
XXXXX 喷雾剂 訾鹏
china medical news
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对研究结果的总结及评价
近一年多的时间里，我公司组织科研、生产人员认真讨论 XXXX 注 册药品事项。由质量部负责，先后进行了 XXXX 的工艺、产品结构确认、 质量标准和检验方法研究、样品生产和检验、联系外部研究机构做安全 性试验工作。主要工作总结如下：
样品的生产方面 注册用的三批样品及留样考察的样品均是在符合药品质量管理规 范的（GMP）厂房中进行的。原料药的原料采购、生产、取样检验和入 库都遵循 GMP 的规定，在生产的各个环节都有严格的管理制度，操作人 员严格按照岗位操作法进行操作。产品按照中国药典 2005 版全项检验, 符合质量标准的规定。 安全性、有效性方面 原料药临床药理毒理研究（刺激性、过敏性等安全性试验）是委托 江苏省药物研究所进行的。出具的结论是符合相关要求的。 其它方面 生产过程中所用的溶剂无水乙醇是三类溶剂，同样也设计了溶剂残 留检测方法。如所用催化剂钯碳，现已列为重金属检查项目，限度检查 结果符合相关规定。
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标准基础上，使用高效液相法替代原来的滴定法。 稳定性研究分为两种情况，长期稳定性试验和加速稳定性试验。
从稳定性试验的结果，我们能够得出结论：由本公司生产的 XXXXXXXX 在规定包装容器内避光储存两年的情况下是稳定的，并 能够始终符合中国药典中的 XXXXXXXX 的相关检验项目的要求。 现将 XXXXXXXX 的有效期暂定为 2 年。
XXXXX，benzocaine，又名阿奈司台辛；氨苯甲酸乙酯；anaesthesi ne。XXXXX 是白色结晶性粉末；无臭，无味或微苦，随后有麻痹感。性 质较稳定，遇阳光变黄色。在乙醇、氯仿中易溶，在脂肪油中略溶，在水 中极微溶解，在稀酸中溶解。
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1895 年由索尔科斯基（salkowski）首先合成，我国 1959 年上海中华 制药厂投产。产地北京市及江苏、安徽等省。英国、美国、德国、比利时、 日本、中国药典均有收载。
化学纯
安徽省宿州化学试剂厂
化学纯
宁夏兴平冶金化工股份有限公司
分析纯
丰原宿州生物化工有限公司
药用级
自制
源自文库
活性炭
药用级
宁德鑫森化工(活性炭)有限公司
参考文献：
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9.确证化学结构的试验资料及文献资料
1.1 结构和其他特性的描述
所有的化学结构确证方面的实验均是由华东理工大学分析测试中心进行的，结构确
产品的结构确证是采用元素分析、红外图谱、紫外图谱、核磁共 振图谱和质谱手段来进行的。我公司的所有的化学结构确证方面的实 验均是由华东理工大学分析测试中心来确证的。 质量研究方面包括三批样品的生产过程中的中间体检测和成品的全 项检验并做稳定性考察检验。 质量标准方面是在已收录在中国药典 2005 版的 XXXXXXXX 的质量
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方法 4 的制备工艺较合理，在工艺过程中有活性炭脱色，乙醇浸泡等 工序，有助于提高产品纯度，达到标准要求。此反应条件都是在常温常压 下进行，不需要特定的条件，易于控制反应条件，生产设备普通，生产的 操作安全系数高，使生产成本低，适合工业化。因此我们选择方法 4 的制 备工艺，并在此基础上对工艺进行进一步优化，省去作为溶剂的二甲苯， 由溶剂法生产改为熔融法生产，既可以减除二甲苯对环境的污染，使“三 废”极低；也可以免除二甲苯对操作人员的毒害，可有利于劳动保护；同 时省去作为溶剂的二甲苯，也就省去了蒸去二甲苯这一工艺过程，使工艺 路线缩短，既可以节约大量的能源，也可以减少购买生产设备，使生产成 本大幅度下降；另本工艺方法制备×××还使产品收率大大提高。因此我 们采用改进后的方法作为我们制备×××的工艺方法。其工艺路线如下： （注意每一步关键点的工艺控制及要有工艺验证） 三、工艺流程图：
XXXXX是疗被确切，安全有效，XXXXX不良反应轻微，主要表现为 头晕、恶心，一般无需特殊处理，停药后不良反应不再出现。本品毒性仅 为可卡因的1／20～160。《中国药品》把XXXXX的相关制剂产品列为我国 第一批非处方药((OTC)。注重开发这些剂型使原料药得到利用，因此XXXXX 的应用市场前景广阔。
本品为原料药，需在避光、密闭条件下保存，因此选用药用塑料 包装袋为内包装，铝箔封口的铝罐为外包装。 三、内标签、铝罐标签样稿 1、内标签
国药准字：
包 装： 产品批号： 有效期至：
×××制药有限公司
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2、铝罐标签
国药准字：
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包 装： 产品批号： 有效期至：
×××制药有限公司
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药学研究资料综述
合成工艺研究方面
合成工艺路线的筛选是由我厂研究所、生产技术部门借鉴国内外 XXXX 合成工艺的新方法，结合我公司多年生产实际来进行的，研究人 员到生产车间对工艺管道与反应釜等设备给予适当调整，完成了 XXXX 生产的技术改造，形成了现有的工艺布局。具体步骤是由 111111111（中 间体 1），在 zzz 参与下，对 zzzzzzzz 生成 XXXX 粗品（中间体 2）。 粗品经精制、烘干、混合内包。合成起始到成品反应共有三步，符合国 内原料药申报要求。
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资料 8
生产工艺的研究资料及文献资料
一、项目概述 由于本品已在国内上市多年，上市的剂型有片剂、糖浆剂、注射液、
滴眼液。临床应用广泛，且疗效确切。为了满足临床患者的需求，减轻病 人的经济负担。根据国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》 附件二化学药品注册分类第 6 项“已在国内上市销售的原料药及其制剂” 的规定，我们仿制了×××原料。 二、合成路线的选择
文献报道的×××的制备方法有四种。 方法 1、 方法 2、 方法 3、 方法 4： 方法 1 用三氯化铁作催化剂，后处理繁琐，且过程中使用大量的浓氨 水，而氨水具有较强的挥发性，有较强的刺激性臭味、并有渗透性、腐蚀 性，不利于劳动保护，且工业化生产中由于氨的挥发而发生爆炸事故，故 不选择该制备方法。 方法 2 反应时间长，且一直保持回流，需消耗大量的能源；另反应的 收率低，增加生产成本，不利于工业化大生产。 方法 3 操作简单，但产品的纯度低，重结晶的难度较高，不易于得到 高纯度的医药原料药。
XXXXX是临床上使用时间较长的一种酯类表面麻醉剂。用于皮肤和粘 膜的表面麻醉．它是缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤时应用最广泛的药物之一。 可暂时缓解疼痛和瘙痒皮肤的不适，轻度烧伤、晒伤、创伤和昆虫叮咬一 耳用制剂。被用来减轻急性充血性、浓性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙痒 以及耳外用；对牙痛、咽喉痛，口腔溃疡、 各种痔疮、肛裂、外阴瘙痒也是有效的；还作为男性生殖器脱敏剂使射精 缓慢，或用作导管和内镜管的麻醉润滑剂。
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药品名称
一、药品名称 通用名： 英文名： 汉语拼音： 化学名： 结构式： 分子式： 分子量：
二、命名依据： 本品已在国内上市，我们根据国家食品药品监督管理局颁布的
《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类第 6 项“已在国内上 市销售的原料药及其制剂”的规定，仿制了“××××”原料，上市 产品的通用名为“×××”，因此，本品的通用名应为“××××”。
四、合成工艺研究
五、合成工艺研究总结：
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六、小试工艺验证试验 我们在小试的基础上，对样品的合成工艺进行了实验室规模的验证实
验，实验结果见表 2、3： 表 粗品
原料名称 投料量(g) 产品产量(g) 收率(%) 产品批号
原料名称
表 投料量(g) 产品产量(g) 收率(%)
产品批号
三批实验室规模的验证试验较稳定，各批的实验参数基本相同，且与 小试工艺参数很接近，表明我们采用的制备工艺路线可行，且工艺稳定， 可以进行车间规模的放大试验。
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包装、标签设样稿
一、包装和标签设计说明 该产品的稳定性试验结果表明，该产品采用的包装能够保证产品
质量，对于采用的包装和标签是按照国家食品药品监督管理局第 23 号令《药品包装、标签和说明书管理规定》和《药品包装、标签规范 细则》而设计的，其式样和内容完全符合国家的相关的法律、法规和 有关文件。 二、内外包装的说明
产品
质控方法
质控指标
国家标准规定方法
≥98.5%
九、三废治理方案：
1、乙醇可回收套用；
2、酸液可中和处理，达标排放；
3、反应废液先排入污水处理池，经处理达标后排放。
十、主要原料来源及规格：
制备×××的所有原料均为市售化学品，其来源和规格见表 7。
表 7 原料来源及规格
原料名称
规格
生产厂家
化学纯
重庆市富源化工有限公司
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七、中试放大试验 我们在总结实验室制备规模的基础上，对×××进行了车间规模的工
业化制备，以进一步验证其工艺的稳定性。为工业化大生产提供技术参数。 结果见表： 表 粗品 原料名称 投料量(kg) 产品产量(kg) 收率(%) 产品批号
原料名称
表5 投料量(kg) 产品产量(kg) 收率(%) 产品批号
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证明性文件
附件 1 申请单位合法登记证明文件《营业执照》复印件 附件 2 申请单位《药品生产许可证》复印件 附件 3 申请单位《药品生产质量管理规范》认证证书复印件 附件 4 直接接触药品的包装材料和容器《药品包装材料和容器注册
证》复印件 附件 5 申请的药物专利情况及其权属状态情况说明 附件 6 对他人专利不构成侵权的保证书
结构确证方面
化学结构确证的实验是由华东理工大学分析测试中心进行的，结构 确证方面的信息包括元素分析、红外图谱、紫外图谱、核磁共振图谱和 质谱。共进行了三批样品的结构确认，得到的结论是我厂生产的 XXXX 物质，完全符合本资料一的药品名称信息规定的要求。
质量标准适应性研究方面
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本次注册是化学药品六类，即已有国家药品标准的原料药。我公司沿用中国 药典 2005 版 XXXX 原料药的质量标准。从起始原料的投入、中间体合成 进行了有效的质量监控，并采用了国际先进的加氢合成技术，无副产物 或原料残存，成品的质量可控的。
药学研究资料综述
从国内外文献资料中查找，合成原料药 XXXXXXXX 的方法是： 有的是以对硝基甲苯为起始原料，合成路线步骤多，得率较低。有的 是由对硝基甲苯先反应生成对硝基苯甲酸，锡粉为催化剂在酸性介质 中，苯环上的硝基还原为氨基，产物为对氨基苯甲酸。然后使用无水 乙醇和过量的硫酸进行酯化反应，形成盐溶于溶液中，反应完毕后加 入碳酸钠中和，即得 XXXXXXXX。这种合成工艺步骤多，得率低。
车间工业化规模制备的三批的技术参数基本相同，且与试验室的技术 参数基本一致，说明我们的制备工艺在车间规模生产是稳定的，适合工业 化大生产。
八、质量控制： 为了保证×××的质量，使其可以满足制剂工业的需要，保证药品的
安全性、可控性，我们必须对其进行质量控制。其方法和质控指标见表 6。
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表 6 质控方法及指标