药物化学第七章_作用于肾上腺素能受体的药物

苯环上不带有酚羟基: 不受COMT的影响,作用时间延长; 化合物极性降低,易进入中枢,产生兴奋作用 α-碳上带有一个甲基: 不受MAO的氧化,作用时间延长,但 中枢毒性增加
OH HO HO
H N
OH
H N
光学异构体
麻黄素
（-）Ephedrine为(1R, 2S) 赤藓糖型（Erythro-） β-碳与Norepinephrine的R构型相同 活性最强 为临床主要药用异构体
间羟胺
甲氧明
天然的肾上腺素受体激动剂的β-碳为R构型,合成 药物的活性构型也应是R构型. 去甲肾上腺素(Norepinephrine):
H HO HO *
OH NH2
兴奋 α-受体用于治疗休 克和低血压
甲氧明(Methoxamine)
OH CH3O NH2
多巴胺(dopamine)
HO HO
epinephrine
NH2
pH4以下 易消旋
HO
HO
*
OH
酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）
R（-），查比旋度应为-10～-12°
HO
H N
HO
*
CH3
盐酸异丙肾上腺素：临床（+） isoprenaline
CH3 HO
HO
NH2
盐酸多巴胺：无手性 dopamine
OH
HO
H N
HO HO
HO HO
H N
CH3NH2/HCl
O H N . HCl HO
HO
NH3
OH H N . HCl HO
HO
H2/Pd-C
构效关系
结构改造
结构改造在X、R1、R2、R3处进行 目标：激动α-受体为主 使血管收缩，血压升高 用于治疗休克和低血压
相似的拟肾上腺素药物
去甲肾上腺素
去氧肾上腺素
受体：去甲肾上腺素>肾上腺素>异丙肾上腺素
受体：异丙肾上腺素>肾上腺素>去甲肾上腺素
拟肾上腺素药按其是否与受体或受体作用分为三类： ⑴直接作用药，即肾上腺素激动剂
⑵间接作用药
⑶混合作用药
拟肾上腺素药物分类
直接作用药 直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生α型作用 和/或β型作用的药物 肾上腺素受体激动剂（Adrenergic Agonists) 间接作用药 药物不与肾上腺素受体结合 发挥作用，因：能促进肾上腺素能神经末梢释放 递质；增加受体周围去甲肾上腺素浓度 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物
OH
H N
化学名: (R)-4-[1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl]-1,2benzendiol
肾上腺素的结构特点:
1
_
羟基 H N
邻苯二酚 HO HO
H * 1
OH
2
苯乙胺 光学活性
生物合成
O O HO NH3+ (S)(-) -Tyrosine (L) 2 Aromatic L-amino acid decarboxylase 1 Tyrosine hydroxylase HO O HO NH3+ (S)(-) -多巴 (L) (S)(-) -Dopa (L) OH HO HO NH2 3 Dopamine -hydroxylase 多巴胺 Dopamine OH 4 N-Methyltransterase HO HO H N (R)(-) -肾上腺素 (L) (R)(-) -Adrenalin (L) HO HO (R)(-) -去甲肾上腺素 (L) (R)(-) -Norepinephrine (L) NH2 O
OH HO HO R(-)-Adrenaline H HO HO OH2+ NH2+ -H
+
H2O+ NH2+ H
+
H
HO HO
NH2+
OH HO HO S(+)-Adrenaline NH2+
体内代谢:
OH HO HO MAO OH HO HO AD OH AR HO HO OH HO HO CH 2OH COMT COOH COMT HO OH CH 3O HO CH 2OH CH 3O OH AR COOH COMT CHO CH 3O HO AD H N COMT CH 3O HO MAO OH CHO OH H N
盐酸伪麻黄碱 (Pseudophedrine Hydrochloride)
(1S, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 OH H N . HCl
(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用,只有间接作 用, 中枢作用较小,一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂.
来源
存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现，1930年用于临床 生产方法：从麻黄中分离提取
β-受体阻滞剂分类
据两种受体亚型亲和力的差异
1）非选择性β-受体阻滞剂 对β1和β2-受体产生相似幅度的拮抗 作用 2）选择性β1受体阻滞剂 3）非典型的β受体阻滞剂
（一）非选择性β-受体阻滞剂
本世纪药学进展的里程碑之一
广泛应用：心绞痛、心肌梗死、高血压、心 律失常、偏头痛、青光眼
盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride
理化性质
还原性 酸碱性 消旋化
理化性质
1.白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦.
2. 在水中极微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶 3. 酸碱性: 在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶 在中性和碱性水溶液中不稳定 饱和水溶液显弱碱性反应 4. 还原性: 易氧化
Ach:乙酰胆碱
NA:去甲肾腺素
第一节 拟肾上腺素药
Adrenergic Agents
拟肾上腺素药
通过兴奋交感神经发挥作用的药物
(拟交感神经药)
肾上腺素 拟交感胺 儿茶酚胺 交感神经节后神经元的化学递质
根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：& α受体 α1 α2 β受体 β1 β2 β3
OH H N CH3 CH3
Ephedrine
按作用的受体分类 1.α肾上腺素能激动剂 2.β肾上腺素能激动
肾上腺素受体对下列肾上腺素的反应性
OH HO NH2
OH HO
H N
OH HO
H N
HO
HO
HO
去甲肾上腺素 Norepinephrine
肾上腺素 Adrenaline
异丙肾上腺素 Isoproterenol
合成
体内代谢
Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进 入脑脊液 吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化 79%以原形经尿排泄 作用较持久 因代谢、排泄较慢
t1/2为3-4小时
作用特点
混合作用型药物对α和β受体均有激 动作用 呈现出松弛支气管平滑肌 收缩血管，兴奋心脏等作用 具中枢兴奋作用
儿茶酚胺
O O
红色 光 ,空 气 OH , 金 属 离 子
-
棕色多聚体 弱氧化剂
O
水溶液露置空气及日光中→氧化变色,可加入抗氧化剂, 避光密闭保存
OH HO
H N
OH [O] - H2O O O
H N
HO
- H2
O
-O
OH N+
O O N 肾上腺素红
OH
O O N
OH
n 多聚体
5. 消旋化 水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化，速度与pH有 关，在pH4以下，速度较快，水溶液应注意控制pH R构型Adrenaline为左旋体, 活性比右旋体>12倍, 消旋体活性为左旋体的1/2.注射剂应注意控制pH .
胺受体激动剂。用于各种类型休克
OH HO HO H N CH 3 . HCl
盐酸异丙肾上腺素：为β 受体激动剂。用于支气管 哮喘，以及传导阻滞、心 肌梗死后的心源性抗休克 和败血性休克等
盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克
盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride
OH
H N . HCl
结构特点: (与肾上腺素对比)
NH2
OCH3
兴奋 α1-受体, 用于低血压和抗休克
为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体 兴奋 α-受体和 β-受体, 尤其是对心脏的β1-受 •体的激动作用较强
异丙肾上腺素(Isoprenaline)
H HO HO
兴奋 β-受体抗休克、强心、平喘
OHale Waihona Puke Baidu *
H N
OH HO
*
OH
NHCH3
肾上腺素：R（-）
第七章 作用于肾上腺素能受体的药物
第七章 作用于肾上腺素能受体的药物
Drugs Affecting Adrenergic Receptor
拟肾上腺素药 Adrenergic Agents
抗肾上腺素药 Adrenergic Antagonists
传入神经
交感神经
外周神经
传出神经
植物神经系统 （自主神经系统） 副交感神经 运动神经系统

直接作用药(激动剂) 兴奋α 1-受体---升血压抗休克，如甲氧明 兴奋α 2-受体---降血压，如去甲肾上腺素 兴奋β 1-受体---强心抗休克，如多巴酚丁 胺 兴奋β 2-受体---平喘防止早产，如沙丁胺 醇
药物 肾上腺素(Adrenaline) 副肾碱
H HO HO *
第二节 抗肾上腺素药
Adrenergic Antagonists
一、α受体阻断剂
非选择性α受体阻断剂
主要有酚妥拉明、妥拉唑啉、酚苄明
选择性α1受体阻断剂 该类药物多数为2-哌嗪-4-氨基6,7-二甲基喹唑啉的衍生物，如特 拉唑嗪、多沙唑嗪等。
二、β-受体阻滞剂
根据化学结构分类： 苯乙醇胺类 芳氧基丙醇胺类
OH HO HO * H N
叔丁氨基的作用
选择性
作用特点
选择性β2受体激动药扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心 脏β1受体激动作用较弱， 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7
OH HO HO *
H N
硫酸沙丁胺醇
CH 3 CH 3 CH 3 2 . H 2 SO 4
不易被酯酶和 COMT破坏，口服 有效
OH Cl H2N Cl H N CH 3 CH 3 CH 3
1.避光保存 2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢
用途：β2－受体激动剂，平喘
盐酸克仑特罗
. HCl
芳伯氨基------重氮化-偶合反应 3，5-二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有 效 侧链手性中心 强效选择性β2－受体激动剂，心率失常，高血压 病和甲亢患者慎用 瘦肉精，头晕，心悸，四肢颤抖，恶心，呕吐
平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反 应物质的释放，防止早产 激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病
肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋， 产生肾上腺素样作用的药物。
OH HO NH2 HO OH NHCH3
HO NH2
HO
HO
HO
Norepinephrine
Epinephrine
Dopamine 按化学结构分类： 1.儿茶酚胺类 2.非儿茶酚胺类
心脏、肾脏、脑干 子宫肌、气管 胃肠道、血管璧 脂肪组织 强心和抗休克 激动剂 （拟似） 升压 抗休克 拮抗剂 （肾上腺素作用的反转 adrenaline neversal） 降压 改善微循环
心脏效应细胞 血管平滑肌 扩瞳肌 毛 发运动平滑肌
突触前膜和后膜 血管平滑肌 血小板、脂肪细胞
降血压
心率失常 高血压，心绞痛
临床用途
同时兴奋 α-受体和 β-受体 用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的 急救, 制止鼻粘膜和牙龈出血. 与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手 术部位的出血。
合成
OH HO HO
D-(CHOHCOOH)2 ClCH2COOH/POCl3
O Cl
HO HO
H N
OH HO HO
临床作用
用于支气管哮喘 过敏性反应 低血压 鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、 失眠、心悸等反应
构效关系-与肾上腺素比较
麻黄素的特殊管理
沙丁胺醇(Salbutamol)
选择性兴奋β2-受体,扩张支气管作用明显,作 用持久;对心脏的β1-受体激动作用较弱. 临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管 炎、肺气肿患者的支气管痉挛等.
*
CH 3
. HCl
盐酸多巴酚丁胺：（+） dobutamine
&
OH HO NHCH3
HO
肾上腺素：对α和β受体均有较强的激动作用， 主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、 支气管哮喘等
OH HO NH2
去甲肾上腺素用于各种休克
HO NH2
HO
OH HO H N CH3
HO
CH3 HO
盐酸多巴胺 ：为α和β受体激动剂；多巴
化学名： 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2propanolhydrochloride