Toll样受体信号传导机制综述
Toll样受体信号通路的研究进展
Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。
而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。
本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及Toll样受体的信号传导通路进行了综述。
关键词Toll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。
而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。
1TLR的结构与基本功能Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。
后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。
TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。
迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。
TLRs识别的配基各不相同，其中TLR1-TLR5的结构已被确定,但只有TLR2与TLR4的功能被部分揭示。
tlr信号转导原理
tlr信号转导原理引言：tlr信号转导是指Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）家族在免疫系统中起到信号传导的重要作用。
TLR是一类跨膜受体，主要存在于免疫细胞表面，能够识别和结合到病原体的分子模式，并启动相应的免疫应答。
本文将介绍TLR的结构特点、信号转导机制以及其在免疫应答中的重要作用。
一、TLR的结构特点TLR是一类由多个跨膜蛋白组成的受体家族，目前已经发现了十多种不同的TLR。
这些TLR的结构特点有以下几个方面：1. 跨膜结构：TLR大部分由一个跨膜蛋白组成，跨膜区域具有保守的氨基酸序列。
2. 外显区域：TLR的外显区域分为N端和C端两部分，N端是TLR 家族的保守结构域，能够识别和结合到病原体的分子模式。
3. 受体配体：不同的TLR能够识别和结合到不同的病原体分子模式，如TLR2能够识别和结合到细菌的脂多糖，TLR3能够识别和结合到病毒的双链RNA等。
二、TLR的信号转导机制TLR的信号转导机制主要包括三个关键步骤：识别和结合、信号传导和免疫应答。
1. 识别和结合：TLR的外显区域能够识别和结合到病原体的分子模式，如细菌的脂多糖、病毒的双链RNA等。
2. 信号传导：识别和结合后，TLR能够激活下游信号分子，启动信号传导通路。
TLR主要通过两条信号传导通路进行信号转导：MyD88依赖通路和TRIF依赖通路。
a. MyD88依赖通路：大部分TLR通过MyD88依赖通路传递信号。
在这条通路中，TLR与MyD88蛋白结合，激活下游信号分子，最终激活核转录因子NF-κB和IRF，促进炎症因子和抗病毒因子的产生。
b. TRIF依赖通路：少数TLR通过TRIF依赖通路传递信号。
在这条通路中，TLR与TRIF蛋白结合，激活下游信号分子，最终激活IRF和NF-κB，促进抗病毒因子的产生。
3. 免疫应答：信号传导通路的激活会引起一系列的免疫应答，包括炎症反应、抗病毒应答和抗肿瘤应答等。
Toll+样受体及其信号转导
$ ’ $ !%&( 的分子特征 迄今至少发现有 !" 种人类跨膜蛋 ［!.2］ 白基因和 - 种小鼠跨膜蛋白基因属于 /B< 家族 。 /+11 与 其胞外结构域有 !%.&! 个氨基 /B< 蛋白为一类 H 型跨膜蛋白， 酸组成的富含亮氨酸的重复单位 （ B0E;6L0 .?6;K ?0@05A B<<） ， 细胞 内 区 域 约 有 ’"" 个 氨 基 酸 与 白 介 素.! H 型 受 体 （ HLA0?. 和白介素.!% 受体 （ HLA0?10E>6L.!%<，HB.!%<） 10E>6L.!<，HB.!<!） 有高度同源性，称为 /H< （ /+11 D HB.!< K+4+1+8+EC ?086+L） 。 通过 对果蝇、 爬行动物、 鸟类和哺乳动物 F*= 序列比较分析，发 现 /H< 基因具有很高的保守性，而胞外 B<< 结构域的同源性 却较低。/H< 是 /+11 样蛋白和 HB.!< 向下游进行信号转导的 核心元件，这一区域关键位点突变或序列缺失将阻断信号向 下传递。/+11 与 /B< 有相似的信号转导途径，比如 /B< 介导 的信号转导可使 H .J 的磷酸化，导致 *I. J 活化，/+11 介导 ! !
［(， !%］ 发挥不同的功能。/B< 的配体已经发现了几十种 ，其配
$
!%& 家族
/+11 基因最初是在研究果蝇胚胎背腹轴分化调控机制时
体的结构和起源差异很大，但是 /B< 有一些共同的特征：" 多数 /B<C 的配体是微生物的保守成分 （O=POC） ，能够显示感 染存在；#每个 /B<C 能识别几种结构上相差较大的配体；$ 一些 /B<C 识 别 配 体 过 程 中 需 要 一 些 辅 助 蛋 白 的 参 与；% /B<C 能够作为 OO<C 与配体直接结合发挥作用。 $ ’ * !%&+ 人类 /B<) 是第一个发现的哺乳动物的 /+11 样 受体，它的主要功能是作为 BOQ 的信号转导受体。 BOQ 是革 兰氏阴性菌外膜的主要成分，包括细胞壁外延伸的多糖和植 根于细胞壁表面的脂质 =。脂质 = 是 BOQ 诱导炎症反应的主 要生物活性成分。细胞与 BOQ 的作用首先是通过细胞膜上的 RF!) 分子特异性结合进行的，这一过程需要内毒素结合蛋 白 （ BOQ G6LN6L8 @?+A06L，BJO） 参与。 BJO 是血浆脂转运蛋白， 其功能是使聚集的 BOQ 形成单体，然后把 BOQ 单体转运至细 胞膜上与 RF!) 分子结合。 RF!) 分子是一个分子量为 2 , 2 S !") 的糖蛋白，与 BOQ 有很高的亲和力。它以糖脂磷脂酰肌 醇 （TOH） 锚定蛋白的形式表达在单核 D 巨噬细胞表面，亦可分 泌到循环血中。但 RF!) 分子缺少胞内结构域，不能将识别 的 BOQ 信号向细胞内转导。
Toll样受体信号传导机制综述
内容提要
TLR通过对某些病原体或其产物所共有的高度保守的 通过对某些病原体或其产物所共有的高度保守的 通过对某些病原体或其产物所共有的高度 病原相关分子模式（ 相关分子模式 病原相关分子模式（PAMP）的结合发挥调节作用。 ）的结合发挥调节作用。 对这个过程中信号传导途径的综述有以下四个部分。 对这个过程中信号传导途径的综述有以下四个部分。
TLRs信号传导的 信号传导的MyD88依赖机制 信号传导的 依赖机制
• 含TIR结构域的接头蛋白分子家族中第二个 被鉴定的是TIRAP。研究表明，TIRAP经由 蛋白酪氨酸激酶Btk磷酸化后，参与TLR2和 TLR4信号传导的MyD88依赖机制。
TLRs信号传导的 信号传导的MyD88非依赖机制 非依赖机制 信号传导的 非依赖
L/O/G/O
Toll样受体信号传导机制综述 样受体信号传导机制综述
08级七年临床一班 张璨 0801024
摘要
• Toll样受体家族 样受体家族(Toll-like receptors, TLRs)成员在 样受体家族 成员在
固有免疫反应，尤其是调节吞噬细胞特异性识别微 固有免疫反应，尤其是调节吞噬细胞特异性识别微 免疫反应 是调节吞噬细胞特异性 生物病原体抗原 分泌促炎细胞因子并诱导机体适 抗原， 促炎细胞因子并 生物病原体抗原，分泌促炎细胞因子并诱导机体适 应性免疫反应抗微生物 抗微生物病原体感染中发挥重要调控 应性免疫反应抗微生物病原体感染中发挥重要调控 作用。目前对TLRs信号传导途径的研究认为主要存 作用。目前对 信号传导途径的研究认为主要存 在髓样分化蛋白88(MyD88)依赖性和 依赖性和MyD88非依赖 在髓样分化蛋白 依赖性和 非依赖 性两条主要调控途径 本文仅就 调控途径。 仅就Toll样受体信号传 性两条主要调控途径。本文仅就 样受体信号传 导途径的研究进展作以简要综述。 导途径的研究进展作以简要综述。 关键词：Toll样受体；信号传导；接头蛋白；TIR
toll样受体信号通路
Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式 (pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种 PAMPs 产生适当的免疫应答，TLRs 可以通过识别 PAMPs 诱发抵抗病原体的免疫反应．而且 TLRs 也参与识别有害的内源性物质．TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的免疫应答，机体存在精密的负调控机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图 1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列———Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素 1 受体相关蛋白激酶 (IL-1R associated kinase， IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinase， I资K )，进而激活核因子资B(nuclear factor 资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有 TIR结构域：髓系分化因子 88(myeloid differentiationfactor 88， MyD88)、MyD88- 接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导干扰素茁的接头分子 (TIR domain-containingadaptor inducing interferon 茁，TRIF)、TRIF 相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)和SARM (sterile 琢 and armadillo motif-containingprotein)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信号转导，其中MyD88 最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介导的信号转导．MyD88 首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下游信号分子 IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活IRAK-1，随后活化 TRAF6．活化的 TRAF6 具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶(E2)，进而泛素化降解 IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁 activated kinase 1， TAK1) 和TAK1 结合蛋白 (TAK1 binding protein， TAB1、TAB2、TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的 NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其特有的信号通路，一些TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作用不同[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起到了重要的作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发挥作用．TLRs 的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它有一定关系．例如LPS 持续刺激TLR4 就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化的发生也与 TLRs 的激活有关．因此 TLRs 的激活必须受到严格的负调控，以保持免疫系统的稳定．对于负调控机理的研究是近几年免疫学的热点，以下将介绍 TLRs 负调控的研究进展(图 1)．。
Toll样受体信号转导途径研究进展
中 图分类 号
Ｐｒ ｒ ｓ ｏ ｓ ａ ｃ ｏ ＴＬＲｓ Ｍ ｅ ａ ｅ Ｓ ｇ ｌｎ Ｐａ ｈ ｙ ｏｇ ｅ ｓ ｆ Ｒｅ ｅ ｒ ｈ ｎ － ｄｉ ｔ ｄ ｉ ｎａ ｉ ｇ ｔ ｗａ
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Toll样受体及其信号通路研究进展
Toll样受体及其信号通路研究进展摘要：Toll样受体（TLRs）是一类模式识别受体，可以识别微生物并对其作出反应。
TLRs家族成员在免疫系统中起着重要作用，既是参与先天免疫的重要分子，也是连接先天免疫和特异性免疫的桥梁。
该受体可以特异性地识别微生物，并启动免疫应答。
本文对TLRs结构、功能和信号通路等方面进行综述。
关键词：Toll样受体免疫系统信号通路在天然免疫系统的研究中，Toll样受体的发现是最重要的进展之一。
TLRs 最早是1980年在果蝇胚胎中发现的，此基因决定了果蝇背腹侧的分化[1]。
1991年Gay等发现，TLRs蛋白的结构与哺乳动物中IL-1具有同源性[2]。
随后，TLRs 被发现能够激活获得性免疫[3]。
至今，已经发现21种TLRs，其中人13种(TLR1-13)，小鼠12种(TLR1-9及TLR11-13)，斑马鱼18种(TLR1-9、TLR11-14和TLR18-22)。
1、TLRs的结构TLRs结构由三部分组成，胞外区、跨膜区和胞浆区。
胞外区是亮氨酸富集的重复序列，识别病原体细胞表面的分子；跨膜区富含半胱氨酸；胞浆区与哺乳动物IL-1受体高度同源，称为TIR[5]。
TIR的构型与病原识别相关，不同种类TLRs，识别不同种类的微生物。
2、TLRs的功能TLRs是抵御感染性疾病的第一道屏障，在免疫系统中起识别微生物的作用。
TLRs通过TIR识别相应的配体来激活免疫反应。
TLR1可识别细菌的三酰脂肽；TLR2可识别革兰氏阳性细菌的脂蛋白、肽聚糖等；TLR3主要识别dsDNA；TLR4能识别革兰氏阴性菌的脂多糖；TLR5特异识别细菌的鞭毛蛋白；TLR6主要识别细菌的肽聚糖；TLR7、TLR8可识别单链RNA病毒；TLR9可识别CpGDNA。
另外树突细胞可表达TLRs。
TLRs在识别脂多糖、肽聚糖、脂蛋白及病毒后，树突细胞被活化并成熟，提供获得性免疫的共刺激信号。
TLRs是微生物成分引起树突细胞活化的桥梁。
Toll样受体与信号转导
ＴＬＲ３与识别ｄｓＲＮＡ有关“５。ＴＩ，Ｒ６识别Ｇ＋菌
的ＰＧＮ。Ｏｈａｓｈｉ口６一报道热休克蛋白６０有可能是内 源性的ＴＬＲ４配体。
４ ＴＬＲｓ信号转导通路
ＴＩ。Ｒｓ和ＩＬ－１Ｒ的胞内区具有特征性的ＴＩＲ结 构域以及相同的信号转导通路，而且与果蝇体内的 ’Ｆｏｉｌ的下游信号途径也极为相似。细菌ＬＰＳ或者
脂蛋白广泛存在于Ｇ和Ｇ｝细菌，可激活单核巨噬 细胞。脂蛋白的活化部位在脂肽区域的氨基末 端“…。Ｂｒｉｇｂ．ｔｈｉｌｌ等“１研究发现在７ＦＬＲ２基因敲除 的小鼠不能对病原微难物发生反应．表明微生物脂 蛋白通过ＴＩ，Ｒ２依赖型的模式活化细胞。
３．３其他的配体还有一砦外源性的微生物配体， 包括脂质磷壁酸（ＬＴＡ）、肽聚糖、细菌ＤＮＡ、鞭毛 蛋白、病毒ｄｓＲＮＡ可经由ＴＩ，Ｒｓ途径活化细胞。 研究表明ＴＬＲ９是细菌ＤＮＡ的重要信号传感 器【”］。鞭毛蛋白是通过ＴＬＲ５产生活化作用““。
关键词Ｔｏｌｌ样受体；配体；信号转导；ＭｙＤ８８
果蝇Ｔｏｌｌ蛋白属于Ｉ型跨膜受体，其主要功能 是识别人侵的病原微生物，参与机体的免疫应答。 １９９７年，发现哺乳动物存在Ｔｏｌｌ同源蚩白，称为 Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｌｏｒｓ，Ｔ１，Ｒｓ）ＬＩ Ｊ，到日前 共鉴定出１２个家族成员。“，主要表达在单核细胞和 树突状细胞，与天然免疫密切相关。已确定ＴＩ。Ｒ２、 ＴＩ。Ｒ３、ＴＬＲ４，’Ｊ、ｌ。Ｒ５、ＴＩ，Ｒ６、ＴＩ。Ｒ９的配体，这些配 体来源于病原体，而不是宿主，表明ＴＬＲｓ在识别人 侵的病原体巾发挥关键的作用。ＴＪ。Ｒｓ和ＩＬ １Ｒ以 相同的方式激活下游信号转导通路，Ｍｙｌ）８８在 ＴＩ。Ｒ／ＩＩ。一１Ｒ信号转导中发挥重要作用。本文对 Ｔ１．Ｒｓ与信号转导做一介绍。 １ ＴＬＲｓ的结构和功能
Toll样受体信号转导途径研究进展
脂多糖（ＬＰＳ）・革兰氏阴性细菌；热休克蛋白
ＴＵＭ
６０（ＩＩＳＰｆ：“））－宿主、农原体；热休克蛋白７０ （ＨＳＰ７０）－宿主
ＴＵ巧
鞭毛蛋白－有鞭毛的革兰氏阴性和革兰氏阳
性细菌 二酰基脂肽・发酵支原体 病毒单链ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ） 未甲基化的ＣｐＧ ＤＮＡ模序－细菌 三酰基脂肽
ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＲＲｓ）ｔｈａｔ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ（ＰＡＭＰｓ）．Ｓｏ
ｓｅｒｖｅｄ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ
ａｎｔｉｇｅｎｓ ｔｅｒｍｅｄ ｐａｔｈｏｇｅｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｓｅｎｓｅｓ ａ
ｆａｒ，ｔｅｎ ＴＥｎｓ
ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅ．Ｅａｃｈ ＴＬＲ ｖａｒｉｏｕｓ ｏｆ ａｄａｐｔｏｒｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅｓ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ（，Ｉ’ｌＲ）；ａｄａｐｔｏｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ；ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ
近十余年，关于天然免疫系统的研究最主要的 进展之一，就是一组高度保守的受体．Ｔｏｌｌ样受体
（Ｔ０ｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）的发现。早在１９８８年，
脂多糖（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）呈现低反应性。至
此，哺乳动物ＴｏＨ受体成为免疫学领域的研究热点。
继后，在哺乳动物中Ｔｏｌｌ受体的同源物相继被发现， 构成Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）家族。 一、ＴｏＵ样受体 迄今为止，已经发现哺乳动物Ｔｏｌｌ样受体家族 有１３个成员，其中人体内有ｌ～１０
ＴＬＲｓ【Ｉ】。
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ等在果蝇中发现鉴定了这个家族的第一 个成员一Ｔｏｌｌ，其功能是负责果蝇胚胎发育背腹部的 形成。１９９６年，Ｌｅｍａｉｔｒｅ等首先报道了Ｔｏｌｌ具有抗 真菌感染的作用，发现Ｔｏｌｌ．突变的成虫果蝇极易感 染真菌，提示免疫系统，特别是天然免疫系统。对于 微生物入侵的检测有其巧妙的方式。距离此发现仅 仅相隔一年的时间，１９９７年Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ等在哺乳动 物中发现了第一个果蝇Ｔｏｌｌ的同源物（现命名为 ＴＬＲ４），且能诱导炎症应答基因的表达。１９９８年 Ｐｏｈｏｒａｋ等报道不同品系的小鼠ＴＬＲ４基因突变对
Toll样受体_TLRs_的信号转导与免疫调节
生物化学与生物物理进展ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，２００６，３３（９）：８２０￣８２７ｗｗｗ．ｐｉｂｂ．ａｃ．ｃｎ＊国家自然科学基金资助项目（３０４７０８７８，３０５７０６７８）．＊＊通讯联系人．Ｔｅｌ：０１０－６５２９６４５７，Ｆａｘ：０１０－６５２９６４６６Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｓｈｕ＠ｐｕｂｌｉｃ．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃｎ收稿日期：２００６－０４－０５，接受日期：２００６－０６－１５天然免疫是机体免疫重要的组成部分，但是长期以来被认为是免疫应答的一种低等形式，不具有免疫特异性和免疫记忆的特征．随着对免疫系统的深入认识，特别是模式识别受体的发现，意识到天然免疫并不是简单地发挥非特异吞噬、清除作用，而是涉及复杂的抗原识别机制，与获得性免疫一样能够正确区分“自己”和“非己”，并且进一步调控获得性免疫．十几年前，免疫学家Ｊａｎｅｗａｙ前瞻性地提出了模式识别理论，认为机体存在模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ），特异地识别病原微生物进化中保守的抗原分子，即病原相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰ），从而有效地监测病原微生物的入侵以及诱导机体免疫应答反应［１］．Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲｓ）就是一种模式识别受体，识别病原微生物进化中保守分子，如脂多糖（ＬＰＳ）、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等等．脂多糖受体ＴＬＲ４是发现的第一个ＴＬＲｓ，目前已经陆续发现十余种ＴＬＲｓ．ＴＬＲｓ不仅在天然免疫系统中发挥重要的作用，而且还调节获得性免疫，是近年来免疫学一项重大进展．本文将综述这一领域的最新进展．１ＴＬＲｓ的发现Ｔｏｌｌ是在昆虫中发现的一个受体蛋白，参与昆虫胚胎发育时背腹极性的建立．进一步研究发现，Ｔｏｌｌ胞内区与哺乳动物中白介素－１受体（ＩＬ－１Ｒ）的胞内区具有很高的同源性，下游的信号转导通路通过ＮＦ－κＢ样因子发挥作用．ＩＬ－１Ｒ是免疫相关分子，而且昆虫中抗微生物的多肽基因上游大多有ＮＦ－κＢ样因子结合位点，是否Ｔｏｌｌ蛋白也参与昆虫的天然免疫反应调控？研究证实Ｔｏｌｌ参与昆虫的抗真菌免疫．真菌感染时果蝇Ｔｏｌｌ通路被激活，诱导大量的抗真菌肽Ｄｒｏｓｏｍｙｃｉｎ，Ｔｏｌｌ的突变导致果蝇极易受到真菌的感染［２］．哺乳动物存在Ｔｏｌｌ的同源分子，即ＴＬＲｓ．ＴＬＲｓ是一个受体家族，在人中已经发现１０个成员，即ＴＬＲ１～１０，小鼠中不表达ＴＬＲ１０但发现了人没有的ＴＬＲ１１～１３［３］．２ＴＬＲｓ信号转导２．１ＴＬＲｓ的结构ＴＬＲｓ是Ⅰ型跨膜蛋白，胞外区均有１９～２５个富含亮氨酸的重复序列（ＬＲＲｍｏｔｉｆ）ＸＬＸＸＬＸＬＸＸ（Ｘ代表任何氨基酸，Ｌ为亮氨酸），每个ＬＲＲ由２４～２９个氨基酸组成，为β折叠－环－α螺旋的结构．整个ＬＲＲ结构域形成一个马蹄型的结构，参与识别各种病原体．ＴＬＲｓ的胞内区含有Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１受体同源区（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１ｒｅｃｅｐｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｒｅｇｉｏｎ，Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节＊王海坤韩代书＊＊（中国医学科学院基础医学研究所，中国协和医科大学基础医学院细胞生物学系，北京１００００５）摘要Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是进化中比较保守的一个受体家族，至少包括１０个成员．ＴＬＲｓ能特异地识别病原相关的分子模式（ＰＡＭＰｓ），不仅在激活天然免疫中发挥重要的作用，而且还调节获得性免疫，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁．近年来，ＴＬＲｓ信号转导的研究，特别是在负调控研究领域，进展非常迅速．对ＴＬＲｓ信号通路新进展以及ＴＬＲｓ在抗感染免疫中的作用进行了综述．关键词Ｔｏｌｌ样受体，天然免疫，获得性免疫，信号转导学科分类号Ｑ９３９．９１综述与专论王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）２．３ＴＬＲｓ信号通路ＴＬＲｓ／ＩＬ－１受体识别配体后，发生二聚化，进而发生构像变化募集下游的信号分子．下游的信号分子包括髓样分化因子８８（ＭｙＤ８８）、ＩＬ－１相关蛋白激酶（ＩＲＡＫｓ）、β转化生长因子激活的蛋白激酶（ＴＡＫ１）、ＴＡＫ１结合蛋白１和２（ＴＡＢ１，ＴＡＢ２）、肿瘤坏死因子受体活化因子６（ＴＲＡＦ６）、ＮＦ－κＢ抑制蛋白激酶（ＩＫＫｓ）以及ＮＦ－κＢ、ＡＰ－１、ＩＲＦｓ等Ｔａｂｌｅ１ＴＬＲｓａｎｄｔｈｅｉｒｌｉｇａｎｄｓ［４，５］表１ＴＬＲｓ的主要配体及其来源［４，５］受体配体配体来源ＴＬＲ１三脂酰脂肽（ｔｒｉａｃｙｌｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）细菌，分枝杆菌ＴＬＲ２肽聚糖革兰氏阳性菌胞壁酸革兰氏阳性菌非典型的脂多糖（ａｔｙｐｉｃａｌＬＰＳ）革兰氏阴性菌糖肌醇磷脂（ｇｌｙｃｏｉｎｏｓｉｔｏｌｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）锥形虫脂蛋白分枝杆菌酵母多糖（ｚｙｍｏｓａｎ）真菌热休克蛋白７０宿主ＴＬＲ３双链ＲＮＡ病毒ＰｏｌｙⅠ：Ｃ合成化合物ＴＬＲ４ＬＰＳ革兰氏阴性菌紫杉醇植物Ｆ蛋白呼吸道合胞病毒ＴＬＲ５ＴＬＲ６热休克蛋白６０热休克蛋白７０透明质酸的寡糖硫酸肝素的多糖成分纤粘连蛋白纤维蛋白原鞭毛二脂酰脂肽胞壁酸宿主宿主宿主宿主宿主宿主细菌支原体革兰氏阳性菌ＴＬＲ７ＴＬＲ８ＴＬＲ９ＴＬＲ１０ＴＬＲ１１（小鼠）酵母多糖咪唑并喹啉（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）洛索立宾（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）单链ＲＮＡ咪唑并喹啉单链ＲＮＡＣｐＧ－ＤＮＡ未知尿路致病菌来源蛋白真菌合成化合物合成化合物病毒合成化合物病毒细菌或病毒未知尿路致病菌ＴＬＲ１２（小鼠）ＴＬＲ１３（小鼠）肌动蛋白抑制蛋白ｐｒｏｆｉｌｉｎ样蛋白未知未知寄生虫未知未知ＴＩＲ），其中包括３个保守盒（ｃｏｎｓｅｒｖｅｄｂｏｘｅｓ），参与信号转导．ＴＩＲ是一保守结构，ＴＬＲｓ信号转导通路上的许多蛋白质，如ＭｙＤ８８、ＩＬ－１相关蛋白激酶（ＩＲＡＫ）、肿瘤坏死因子受体相关因子６（ＴＲＡＦ６）等都具有ＴＩＲ结构域［４］．２．２ＴＬＲｓ配体ＴＬＲｓ配体按来源可分为外源性和内源性配体（表１）．外源性配体主要来自病原微生物，是微生物进化过程中的保守成分，如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖以及细菌和病毒的核酸等．内源性配体来自宿主细胞，如热休克蛋白、细胞外基质降解成分等等，内源性配体在机体应激或是组织损伤时释放．８２１··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６；３３（９）Ｆｉｇ．１ＴＬＲ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ［８，９］图１ＴＬＲｓ信号通路［８，９］除ＴＬＲ３外所有的ＴＬＲｓ都可以通过ＭｙＤ８８介导下游的信号转导，通过ＭｙＤ８８和ＩＲＡＫ家族相互作用而募集ＴＲＡＦ６，最终导致ＮＦ－κＢ，或ＭＡＰＫ如Ｐ４２／４４，或ＪＮＫ的激活，此信号通路称为ＭｙＤ８８依赖信号通路，可诱导一些细胞因子如ＴＮＦ及其他前炎症因子的产生．ＭｙＤ８８还可通过干扰素调节因子７（ＩＲＦ７）诱导α干扰素的分泌．ＭｙＤ８８依赖信号通路中ＴＬＲ２和ＴＬＲ４信号通路需要特殊的接头分子ＭＡＬ以帮助ＭｙＤ８８的募集．ＴＬＲ３的信号通路是ＭｙＤ８８非依赖的信号通路，通过ＴＲＩＦ（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｉｎｇＩＦＮ－β）激活ＴＢＫ１（ＴＲＡＦ－ｆａｍｉｌｙ－ｍｅｍｂｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＮＦ－κＢａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇｋｉｎａｓｅ），进而促进ＩＲＦ３的激活，诱导ＩＦＮ－β等基因的表达．ＴＲＩＦ还可与ＲＩＰ１（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１）相互作用，激活ＩＫＫ１－ＩＫＫ２－ＮＥＭＯ复合体，进而激活ＮＦ－κＢ．ＴＬＲ４的ＭｙＤ８８非依赖信号通路需要接头分子ＴＲＡＭ帮助募集ＴＲＩＦ．图中简写分别是：ＵＥＶ１Ａ和ＵＢＣ１３，泛素连接酶；ＡＰ１，激活因子１；ＢＴＫ，Ｂｒｕｔｏｎ酪氨酸激酶；ＥＣＳＩＴ，Ｔｏｌｌ信号通路中进化保守的连接蛋白（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｉｎＴｏｌｌｐａｔｈｗａｙ）；ＩＳＲＥ，干扰素刺激反应元件；ＭＫＫ，ＭＡＰＫ激酶；ＴＡＢ２，转化生长因子激活激酶（ＴＡＫ）的结合蛋白２．ＭｙＤ８８ＭｙＤ８８ＭｙＤ８８ＭｙＤ８８ＭＡＬＭＡＬＢＴＫＴＲＡＭＴＲＩＦＴＲＩＦＴＬＲ５－ＴＬＲ９ＴＬＲ２－ＴＬＲ１ｏｒＴＬＲ６ＴＬＲ４ＴＬＲ３ＴＬＲ７－ＴＬＲ８－ＴＬＲ９ＭｅｍｂｒａｎｅＣｙｔｏｓｏｌＩＲＡＫ４ＩＲＡＫ１ＩＲＡＫ２ＲＩＰ１ＴＲＡＦ３ＩＲＡＫ１ＩＲＡＫ１ＴＲＡＦ６ＴＢＫ１ＩＫＫ!ＩＲＦ３ＴＢＫ１ＴＲＡＦ６ＵＥＶ１ＡＵＢＣ１３ＴＡＢ２ＥＣＳＩＴＴＡＢ１ＴＡＢ１ＩＫＫ１ＩＫＫ２ＮＥＭＯＭＥＫＭＫＫ３／６ＭＫＫ４／７ｐ４２／ｐ４４ｐ３８ＪＮＫｐ５０ｐ６５Ｉ!ＢＮＦ－!ＢＥＬＫ１ＡＰ１ＮＦ－!ＢＩＲＦ３ＩＲＦ７ＩＳＲＥＩＦＮ－"ｐｒｏｍｏｔｅｒＮｕｃｌｅｕｓ（图１）．ＭｙＤ８８分子是大多数ＴＬＲｓ信号转导中的接头分子，它的Ｃ端含ＴＩＲ结构域与ＴＬＲｓ胞内区的ＴＩＲ结合，Ｎ端通过死亡结构域（ｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎ，ＤＤ）募集下游含有ＤＤ结构域的信号分子使信号下传，可激活ＮＦ－κＢ和ＡＰ－１，控制炎症因子的分泌．ＴＬＲ７／８／９还可通过ＭｙＤ８８－ＴＲＡＦ３通路激活干扰素调节因子７（ＩＲＦ７），诱导Ⅰ型干扰素的分泌［６］．ＭｙＤ８８的缺陷导致许多ＴＬＲｓ功能受损，包括ＴＬＲ２、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７和ＴＬＲ９［３，７］．不过，ＭｙＤ８８功能缺陷并不能完全终止所有的ＴＬＲｓ信号，如脂８２２··王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）Ｔａｂｌｅ２ＮｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆＴＬＲｓ［８］表２ＴＬＲｓ的负性调节［８］负调节分子受调节的ＴＬＲｓ可能的机制＊ｓＴＬＲ２ＴＬＲ２拮抗ＴＬＲ２＊ｓＴＬＲ４ＴＬＲ４阻碍ＴＬＲ４与ＭＤ２的相互作用ＲＰ１０５ＴＬＲ４竞争ＴＬＲ４的配体［１２］ＭｙＤ８８ｓ＊＊ＴＬＲ４拮抗ＭｙＤ８８ＩＲＡＫＭＴＬＲ４、９抑制ＩＲＡＫ１的磷酸化ＳＯＣＳ１ＴＬＲ４、９抑制ＩＲＡＫ活性加速ＭＡＬ的降解［１３］ＮＯＤ２ＴＬＲ２抑制ＮＦ－κＢＰＩ３ＫＴＬＲ２、４、９抑制ｐ３８、ＪＮＫ、ＮＦ－κＢＴＯＬＬＩＰＴＬＲ２、４抑制ＩＲＡＫ１的自我磷酸化Ａ２０ＴＬＲ２、３、４、９ＴＲＡＦ６去泛素化βａｒｒｅｓｔｉｎＴＬＲ４抑制ＴＲＡＦ泛素化［１４］ＳＴ２ＬＴＬＲ２、４、９抑制ＭｙＤ８８和ＭＡＬＳＩＧＩＲＲＴＬＲ４、９与ＴＲＡＦ６和ＩＲＡＫ相互作用ＴＲＡＩＬＲＴＬＲ２、３、４稳定ＩκＢαＴＲＩＡＤ３ＡＴＬＲ４、９泛素化ＴＬＲｓ＊ｓ：可溶性的；ｓ＊＊：分子质量较小的剪接体．多糖（ＬＰＳ，ＴＬＲ４的配体）仍然能够激活ＮＦ－κＢ和ＡＰ－１［１０］．所以，ＴＬＲｓ信号转导除了ＭｙＤ８８依赖途径外还存在ＭｙＤ８８非依赖信号途径．目前认为，ＴＬＲ３和ＴＬＲ４可以通过接头分子Ｔｒｉｆ介导下游的信号转导，其中Ｔｒｉｆ－ＲＩＰ１或者Ｔｒｉｆ－ＴＲＡＦ６通路激活ＮＦ－κＢ诱导炎症因子的分泌，而Ｔｒｉｆ－ＴＢＫ１／ＩＫＫ!通路激活ＩＲＦｓ，诱导Ⅰ型干扰素分泌［１１］．２．４ＴＬＲｓ信号通路的负调控ＴＬＲｓ的激活可诱导很强的免疫应答反应，有利于机体抗病原微生物感染或组织损伤，但是过强的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．稳态下，机体存在ＴＬＲｓ的负性调节，适时终止ＴＬＲｓ信号，避免过强的免疫反应．具体可归结５种不同机制（表２）：可溶性的ＴＬＲｓ竞争相应的配体，如可溶性ＴＬＲ４、ＴＬＲ２；通过跨膜负调节分子调节；利用细胞内的负调控分子；下调ＴＬＲｓ的表达；诱导ＴＬＲｓ信号过强细胞的凋亡．３ＴＬＲｓ与免疫调节３．１ＴＬＲｓ在免疫系统的表达由于目前缺乏有效的抗体从蛋白质水平上检测ＴＬＲ家族不同成员在不同细胞中的表达，ＴＬＲｓ表达研究主要基于ｍＲＮＡ水平的研究．ＴＬＲ在免疫系统广泛存在，不仅表达于各种免疫细胞，还大量表达于各种上皮和内皮细胞等天然免疫的第一道防线，如肠上皮、呼吸道、泌尿道生殖上皮及血管内皮等．虽然ＴＬＲｓ在免疫系统广泛分布，但是不同细胞的ＴＬＲｓ表达水平并不相同．单核细胞／巨噬细胞以及中性粒细胞是表达ＴＬＲｓ种类最多的细胞，表达除ＴＬＲ３外的所有ＴＬＲｓ［１５，１６］；Ｂ淋巴细胞也较为丰富，但不表达ＴＬＲ３及ＴＬＲ８［１６］；嗜酸性粒细胞表达ＴＬＲ１、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９和ＴＬＲ１０［１７］；而Ｔ细胞只表达ＴＬＲ１及ＴＬＲ４，是否表达ＴＬＲ３存在异议［１８］．ＴＬＲｓ在树突状细胞（ＤＣ）的分布较为复杂（表３和表４），并在某种程度反映了ＤＣ亚群相应的功能．人浆细胞样的ＤＣ（ｐＤＣ）是近年来较受关注的一类特殊的细胞群，表达ＴＬＲ７和ＴＬＲ９，双链ＤＮＡ和单链ＲＮＡ病毒能诱导此类细胞分泌大量的Ⅰ型干扰素［１９，２０］．ｐＤＣ不表达ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５，所以对细菌产物如ＬＰＳ、肽聚糖、鞭毛没有反应，而ＣＤ１１ｃ＋的人髓系ＤＣ或者单核细胞却可以识别这些来自菌体ＴＬＲ的配体．另外ＣＤ１１ｃ＋表达ＴＬＲ３，可能在抗双链ＲＮＡ病毒发挥重要作用．８２３··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６；３３（９）Ｔａｂｌｅ３ＴＬＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｈｕｍａｎＤＣｓｕｂｓｅｔｓ［２１］表３人不同亚型ＤＣ的ＴＬＲ表达［２１］ＴＬＲ１＋＋＋＋＋ＴＬＲ２＋＋＋＋－ＴＬＲ３－＋＋－ＴＬＲ４＋＋－－ＴＬＲ５＋＋＋－ＴＬＲ６＋＋＋＋＋＋ＴＬＲ７＋／－＋／－＋＋ＴＬＲ８＋＋＋＋－ＴＬＲ９－－＋＋ＴＬＲ１０－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋／－＋＋－＋＋－体内分离的细胞单核细胞＊ｍＤＣ＊＊ｐＤＣ体外诱导分化的ＤＣＧＭ－ＣＳＦ＋ＩＬ－４ＴＬＲ１＋＋＋＋ＴＬＲ２＋＋＋＋ＴＬＲ３－－ＴＬＲ４＋＋／－＋＋／－ＴＬＲ５＋＋＋ＴＬＲ６＋＋＋ＴＬＲ７＋＋＋＋ＴＬＲ８＋＋＋＋ＴＬＲ９＋＋＋＋＋＋＋＋体内分离的ＤＣｓＣＤ４＋＊＊ｐＤＣ体外诱导分化的ＤＣＧＭ－ＣＳＦ＋ＩＬ－４＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋／－＋＋／－－＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ＣＤ８＋双阴性Ｔａｂｌｅ４ＴＬＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｍｏｕｓｅＤＣｓｕｂｓｅｔｓ［２１］表４小鼠不同亚型ＤＣ的ＴＬＲ表达［２１］＊＊浆细胞样的ＤＣ．３．２ＴＬＲｓ调节感染部位免疫细胞的募集免疫系统一个显著的特征是免疫细胞的迁移，通过迁移有效地监视、攻击和清除入侵的病原体．免疫细胞的迁移有两种类型：一是稳态下的细胞迁移，另一种是通过诱导发生的迁移．诱导迁移通常由ＰＲＲ活化而激发，使免疫细胞到达感染部位．当病原体入侵时，机体的天然免疫系统可通过ＴＬＲｓ识别病原体保守的ＴＬＲｓ配体促进细胞的迁移．首先，感染时内皮细胞受ＴＬＲｓ刺激，上调选择素的表达，促进白细胞出脉管过程［２２］．其次，通过ＴＬＲｓ识别ＰＡＭＰ诱导大量的趋化因子的分泌，以及上调趋化因子受体基因的表达．炎症反应中关键的趋化因子包括ＩＬ－８（ＣＸＣＬ８）、ＧＲＯ－α（ｇｒｏｗｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄｏｎｃｏｇｅｎｅ－α，ＣＸＣＬ１）、ＭＣＰ－１（ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ１）、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－４、ＭＩＰ－１α（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ－１α）、ＭＩＰ－β以及ＲＡＮＴＥＳ．这些趋化因子结合在脉管内表面激活白细胞，并诱导白细胞表面整合素构象的改变，使白细胞牢固结合于内皮表面［２３］．整合素配体（如ＩＣＡＭ分子）的表达也受ＴＬＲｓ的调节，这种调节可以是直接的，或者ＴＬＲｓ先激活巨噬细胞，其分泌的ＴＮＦ和ＩＬ－１间接上调内皮细胞的整合素配体．脉管内皮细胞ＴＬＲｓ的表达可直接调节细胞的迁移，在ＴＬＲ４缺陷的嵌合小鼠（白细胞的ＴＬＲ４功能缺陷或是内皮细胞的ＴＬＲ４功能缺陷）中，注射ＬＰＳ诱导中性粒细胞快速肺浸润需要内皮细胞ＴＬＲ４表达，而不是中性粒细胞的ＴＬＲ４［２１］．所以，ＴＬＲｓ在调节免疫细胞募集中扮演重要的角色．３．３ＴＬＲｓ激活天然免疫细胞天然免疫的细胞，如单核细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞，ＮＫ细胞等，都不同程度地表达ＴＬＲｓ．病原体入侵时，ＴＬＲｓ被相应的ＰＡＭＰ所激活，除了通过刺激天然免疫细胞分泌大量的细胞因子、趋化因子诱导炎症反应外，还可直接增强天然免疫系统对病原微生物的清除能＊髓系ＤＣ；＊＊浆细胞样的ＤＣ．８２４··王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）力．一方面，ＴＬＲｓ增强吞噬细胞的吞噬能力，如ＴＬＲｓ激活后中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬能力明显增强［１５，２４］，相反的抑制ＴＬＲｓ的信号通路，吞噬功能降低［２５］．实验表明，ＴＬＲｓ能上调ＭＡＣＲＯ、ＳＲ－Ａ、ＣＤ３６、ＬＯＸ－１等与吞噬相关的基因表达［２４］．另一方面，ＴＬＲｓ的激活增强天然免疫细胞的杀伤能力，如ＴＬＲ２诱导小鼠巨噬细胞产生一氧化氮杀死胞内的结核杆菌［２６］，ＴＬＲｓ还可以激活维生素Ｄ介导的杀菌反应［２７］．３．４ＴＬＲ激活上皮细胞上皮层如肠道、呼吸道、泌尿道上皮是天然免疫防线的第一道屏障，也表达许多类型的ＴＬＲｓ［２８，２９］．通过ＴＬＲｓ识别病原体，诱导上皮细胞产生细胞因子、趋化因子以及抗微生物多肽．上皮细胞分泌的趋化因子能够扩散至周围局部组织以及淋巴组织脉管内皮表面，参与细胞的募集．抗微生物多肽是进化过程中保守的天然免疫分子，从昆虫到人甚至是植物都有这类多肽的存在．抗微生物多肽能够直接杀死细菌或者真菌，在宿主的天然免疫中起重要作用，在果蝇中存在抗真菌肽Ｄｒｏｓｏｍｙｃｉｎ或抗革兰氏阴性菌肽Ｄｉｐｔｅｒｉｃｉｎ，两者分别受Ｔｏｌｌ和ＩＭＤ途径调控，若Ｓｐ!ｔｚｌｅ／ＩＭＤ突变，果蝇将易于被微生物感染［２］．在哺乳动物中也发现了许多抗微生物多肽，如α－ｄｅｆｅｎｓｉｎ、β－ｄｅｆｅｎｓｉｎ等，这些多肽表达于肠道上皮、呼吸道、泌尿生殖道上皮细胞［３０］．有研究表明，ＬＰＳ或者细菌能够刺激胃肠道ｌｉｅｂｅｒｋüｈｎ隐窝深部的潘氏细胞表达α－ｄｅｆｅｎｓｉｎ［３１］，而细菌的脂蛋白通过激活ＴＬＲ２能诱导肺上皮细胞系Ａ５４９分泌β－ｄｅｆｅｎｓｉｎ［３２］．所以，通过ＴＬＲｓ能够诱导上皮细胞分泌抗微生物多肽，直接参与清除病原体．３．５ＴＬＲｓ调节获得性免疫ＴＬＲｓ不仅在天然免疫中发挥重要的作用，而且还可以调节获得性免疫［２３，３３，３４］．ＴＬＲｓ主要通过ＤＣ及其分泌的细胞因子来调节获得性免疫．ＤＣ可以激活Ｔ淋巴细胞分化成ＴＨ１、ＴＨ２、ＣＴＬ等各种不同的效应细胞．ＤＣ摄取抗原、活化、迁移到次级淋巴组织，激活初始Ｔ细胞，这一过程涉及抗原吞噬、共刺激分子的表达、不同趋化因子受体的开关表达、细胞因子和趋化因子的分泌以及抗原递呈等复杂的事件．所有这些事件都受ＤＣ表面的ＰＲＲ对病原微生物识别信号以及所处相应的微环境调控．ＤＣ表面的ＰＲＲ有很多，如Ｃ型选择素，甘露糖受体、清道夫受体、ＴＬＲｓ等等，其中ＴＬＲ家族代表了一组在抗感染免疫反应中最重要的ＰＲＲ．３．６ＴＬＲｓ对Ｔ细胞和Ｂ细胞的激活获得性免疫始于ＤＣ细胞捕获病原微生物抗原，捕获抗原的ＤＣ迁移至次级淋巴组织将抗原呈递给初始Ｔ细胞，介导Ｔ细胞的激活．不成熟的ＤＣ受ＴＬＲｓ配体刺激导致炎症趋化因子受体如ＣＣＲ６的下调［３５，３６］，而归巢受体如ＣＣＲ７上调［３７，３８］，有利于ＤＣ的迁移．不成熟ＤＣ在迁移过程中逐步转变为成熟，获得刺激Ｔ细胞能力，在淋巴结的Ｔ细胞区，诱导抗原特异的Ｔ细胞激活并分化为相应的效应细胞．ＤＣ细胞激活Ｔ细胞需要两种信号：第一种是抗原肽－ＭＨＣ分子复合物提供的抗原特异信号；第二种是共刺激分子，如Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＣＤ４０提供的共刺激信号．第一种信号的提供跟ＴＬＲｓ密切相关，近期《Ｎａｔｕｒｅ》的文章报道ＤＣ吞噬抗原后是否能够有效地将抗原肽递呈给Ｔ细胞和Ｂ细胞，取决于抗原中是否存在ＴＬＲ有效配体，ＤＣ有选择地递呈病原微生物抗原，而不递呈不含ＴＬＲｓ配体的凋亡细胞抗原［３９］．在抗感染免疫中，第二种信号主要由ＴＬＲｓ提供，ＴＬＲｓ识别ＰＡＭＰｓ使ＤＣ表达共刺激分子．ＤＣ活化Ｔ细胞还需要抑制周围调节型Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）的活性，ＴＬＲｓ能够刺激ＤＣ细胞分泌ＩＬ－６等细胞因子作用于调节型Ｔ细胞，从而抑制它们的活性［４０，４１］．在获得性免疫中Ｂ细胞的激活同样需要ＴＬＲｓ的刺激．研究表明，单纯的ＣＤ４＋Ｔ细胞激活还不足以诱导Ｂ细胞产生抗原特异的Ｔ细胞依赖型抗体，需要ＴＬＲｓ对Ｂ细胞的激活［４２］．３．７ＴＬＲｓ诱导Ⅰ型干扰素（ＩＦＮ）表达Ⅰ型干扰素包括ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ε和ＩＦＮ－λ，是连接天然免疫和获得性免疫关键的枢纽分子，除了在抗病毒方面起着重要的作用外，还在促进获得性免疫方面发挥重要的功能．ＴＬＲｓ可诱导ＤＣ产生Ⅰ型干扰素，进而促进ＤＣ的成熟及分泌ＴＨ１型的细胞因子［４３，４４］．不同的ＴＬＲｓ诱导产生Ⅰ型干扰素能力并不相同，ＴＬＲ３／４／７／９能诱导产生ＩＦＮα／β，而ＴＬＲ１／２／５／６却不能．Ⅰ型干扰素的产生跟ＤＣ亚群有密切的关系，ｐＤＣ是Ⅰ型干扰素分泌细胞（ｔｙｐｅ１ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｃｅｌｌｓ，ＩＰＣ），高表达ＴＬＲ７和ＴＬＲ９，受到相应配体刺激时诱导大量的ＩＦＮ－α［４５］，而ｍＤＣ虽然也表达ＴＬＲ７和ＴＬＲ９，但是受体被激活后产生的细胞因子是ＩＬ－１２．在生理情况下，一种病原体往往带有多种ＴＬＲｓ配体的组８２５··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６；３３（９）合，理论上ＴＬＲｓ应该能够识别其中一种配体，诱导Ⅰ型干扰素（ＩＦＮ）的产生来调节天然免疫或获得性免疫．３．８ＴＬＲｓ调节ＴＨ１／ＴＨ２免疫反应的平衡ＴＨ０细胞激活后向何种效应Ｔ细胞分化受很多因素的控制，如ＤＣ亚群、细胞所处的微环境．ＴＬＲ４和ＴＬＲ９能够诱导ＤＣ分泌ＩＬ－１２，使ＴＨ０偏向ＴＨ１细胞分化．相应地使用ＬＰＳ、ＣｐＧＤＮＡ和完全弗氏佐剂（含多种ＴＬＲｓ的配体）为佐剂免疫小鼠，可诱导ＴＨ１型免疫反应和产生ＴＨ１依赖的抗体［４６］．然而，两种ＬＰＳ，一种来自大肠杆菌（ＴＬＲ４的配体），另一来自牙龈卟啉单胞菌（Ｐｏｒｐｈｙｌｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）（被认为是ＴＬＲ２配体），诱导不同的反应，前者诱导ＴＨ１型反应，而后者诱导ＴＨ２型反应．造成两者差别的原因在于Ｅ．ｃｏｌｉＬＰＳ能够诱导ＣＤ８＋ＤＣ分泌ＩＬ－１２，而来自Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ的则不能［４７］．所以，ＤＣ的ＴＬＲｓ信号在决定ＴＨ１和ＴＨ２免疫反应平衡中起了重要的作用．在ＭｙＤ８８缺陷小鼠中，完全弗氏佐剂不能诱导ＴＨ１型免疫反应，相反的出现了ＴＨ２型免疫反应［３３，４８］．还有文献报道，低剂量的ＬＰＳ吸入可刺激肺ＤＣ诱导ＴＨ２型免疫反应和过敏性的炎症反应，而相同情况下高剂量的ＬＰＳ却诱导ＴＨ１免疫反应［４９］．ＴＬＲｓ对ＴＨ１／ＴＨ２分化的调节非常复杂，有待于进一步的研究．总之，ＴＬＲｓ对免疫系统具有重要的调节作用，可以说它的发现是免疫学发展的一个重要里程碑．它不仅在观念上改变了以往对天然免疫的看法，而且在实际应用中也展示其广阔的应用前景，如佐剂的应用、临床上内毒素休克的治疗、自身免疫性疾病的治疗等．相信随着研究的深入，将推动免疫学理论的进一步发展．参考文献１ＪａｎｅｗａｙＣＡＪｒ．Ａｐｐｒｏａｃｈｉｎｇｔｈｅａｓｙｍｐｔｏｔｅ？Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｉｎｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＳｙｍｐＱｕａｎｔＢｉｏｌ，１９８９，５４Ｐｔ１，１～１３２ＬｅｍａｉｔｒｅＢ．ＴｈｅｒｏａｄｔｏＴｏｌｌ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，４（７）：５２１～５２７３ＴａｋｅｄａＫ，ＫａｉｓｈｏＴ，ＡｋｉｒａＳ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，２１：３３５～３７６４ＡｋｉｒａＳ，ＴａｋｅｄａＫ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，４（７）：４９９～５１１５Ｏ!ＮｅｉｌｌＬＡ．ＴＬＲｓ：ＰｒｏｆｅｓｓｏｒＭｅｃｈｎｉｋｏｖ，ｓｉｔｏｎｙｏｕｒｈａｔ．ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，２５（１２）：６８７～６９３６ＨａｃｋｅｒＨ，ＲｅｄｅｃｋｅＶ，ＢｌａｇｏｅｖＢ，ｅｔａｌ．ＳｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｉｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｄｉｓｔｉｎｃｔｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＴＲＡＦ３ａｎｄＴＲＡＦ６．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４３９（７０７３）：２０４～２０７７ＡｄａｃｈｉＯ，ＫａｗａｉＴ，ＴａｋｅｄａＫ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｅｄｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅＭｙＤ８８ｇｅｎｅｒｅｓｕｌｔｓｉｎｌｏｓｓｏｆＩＬ－１－ａｎｄＩＬ－１８－ｍｅｄｉａｔｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１９９８，９（１）：１４３～１５０８ＬｉｅｗＦＹ，ＸｕＤ，ＢｒｉｎｔＥＫ，ｅｔａｌ．Ｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，５（６）：４４６～４５８９ＫａｉｓｈｏＴ，ＡｋｉｒａＳ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，１１７（５）：９７９～９８７１０ＫａｗａｉＴ，ＡｄａｃｈｉＯ，ＯｇａｗａＴ，ｅｔａｌ．ＵｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆＭｙＤ８８－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅｔｏｅｎｄｏｔｏｘｉｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１（１）：１１５～１２２１１ＫａｗａｉＴ，ＡｋｉｒａＳ．ＴＬＲｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２００６，１３（５）：８１６～８２５１２ＤｉｖａｎｏｖｉｃＳ，ＴｒｏｍｐｅｔｔｅＡ，ＡｔａｂａｎｉＳＦ，ｅｔａｌ．ＮｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔｈｅＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇＲＰ１０５．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，６（６）：５７１～５７８１３ＭａｎｓｅｌｌＡ，ＳｍｉｔｈＲ，ＤｏｙｌｅＳＬ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ１ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｍｅｄｉａｔｉｎｇＭａｌｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，７（２）：１４８～１５５１４ＷａｎｇＹ，ＴａｎｇＹ，ＴｅｎｇＬ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｂｅｔａ－ａｒｒｅｓｔｉｎａｎｄＴＲＡＦ６ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，７（２）：１３９～１４７１５ＨａｙａｓｈｉＦ，ＭｅａｎｓＴＫ，ＬｕｓｔｅｒＡＤ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２（７）：２６６０～２６６９１６ＨｏｒｎｕｎｇＶ，ＲｏｔｈｅｎｆｕｓｓｅｒＳ，ＢｒｉｔｓｃｈＳ，ｅｔａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１－１０ｍＲＮＡｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｓｕｂｓｅｔｓｏｆｈｕｍａｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏＣｐＧｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１６８（９）：４５３１～４５３７１７ＮａｇａｓｅＨ，ＯｋｕｇａｗａＳ，ＯｔａＹ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ：ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ７ｌｉｇａｎｄ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，１７１（８）：３９７７～３９８２１８ＺａｒｅｍｂｅｒＫＡ，ＧｏｄｏｗｓｋｉＰＪ．ＴｉｓｓｕｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｍＲＮＡｓｉｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｍｉｃｒｏｂｅｓ，ｔｈｅｉｒｐｒｏｄｕｃｔｓ，ａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１６８（２）：５５４～５６１１９ＬｕｎｄＪ，ＳａｔｏＡ，ＡｋｉｒａＳ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ９－ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆＨｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓ－２ｂｙｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００３，１９８（３）：５１３～５２０２０ＤｉｅｂｏｌｄＳＳ，ＫａｉｓｈｏＴ，ＨｅｍｍｉＨ，ｅｔａｌ．ＩｎｎａｔｅａｎｔｉｖｉｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙｍｅａｎｓｏｆＴＬＲ７－ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（５６６３）：１５２９～１５３１２１ＩｗａｓａｋｉＡ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，５（１０）：９８７～９９５２２ＨｕａｎｇＱ，ＬｉｕＤ，ＭａｊｅｗｓｋｉＰ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９４（５５４３）：８７０～８７５２３ＭａｎｔｏｖａｎｉＡ．Ｔｈｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｙｓｔｅｍ：ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙｆｏｒｒｏｂｕｓｔｏｕｔｐｕｔｓ．ＩｍｍｕｎｏｌＴｏｄａｙ，１９９９，２０（６）：２５４～２５７２４ＤｏｙｌｅＳＥ，Ｏ"ＣｏｎｎｅｌｌＲＭ，ＭｉｒａｎｄａＧＡ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｄｕｃｅａｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｇｅｎｅｐｒｏｇｒａｍｔｈｒｏｕｇｈｐ３８．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００４，１９９（１）：８１～９０２５ＢｌａｎｄｅｒＪＭ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｈａｇｏｓｏｍｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｂｙｓｉｇｎａｌｓｆｒｏｍｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４（５６７３）：１０１４～１０１８２６Ｔｈｏｍａ－ＵｓｚｙｎｓｋｉＳ，ＳｔｅｎｇｅｒＳ，ＴａｋｅｕｃｈｉＯ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｄｉｒｅｃｔａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈｍａｍｍａｌｉａｎｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．８２６··王海坤等：Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）的信号转导与免疫调节２００６；３３（９）＊ＴｈｉｓｗｏｒｋｗａｓｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙａｇｒａｎｔｆｒｏｍＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（３０４７０８７８，３０５７０６７８）．＊＊Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．Ｔｅｌ：８６－１０－６５２９６４５７，Ｆａｘ：８６－１０－６５２９６４６６，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｓｈｕ＠ｐｕｂｌｉｃ．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃｎＲｅｃｅｉｖｅｄ：Ａｐｒｉｌ５，２００６Ａｃｃｅｐｔｅｄ：Ｊｕｎｅ１５，２００６Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅＲｅｃｅｐｔｏｒｓＳｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅ＊ＷａｎｇＨａｉ－Ｋｕｎ，ＨａｎＤａｉ－Ｓｈｕ＊＊（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００００５，Ｃｈｉｎａ）ＡｂｓｔｒａｃｔＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＴＬＲｓ），ａｌａｒｇｅｆａｍｉｌｙｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆａｔｌｅａｓｔ１０ｍｅｍｂｅｒｓ，ａｒｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｔｏｒｅｃｏｇｎｉｚｅｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ（ＰＡＭＰｓ）．ＴＬＲｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｎｏｔｏｎｌｙｉｎｉｔｉａｔｅｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｂｕｔａｌｓｏｒｅｇｕｌａｔｅｓｅｎｈａｎｃｅａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄｔｈｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｓｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅＴＬＲｓｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｉｒｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｒａｐｉｄｌｙｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ．ＴＬＲｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｇａｉｎｓｔｉｎｖａｄｉｎｇｐａｔｈｏｇｅｎｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．ＫｅｙｗｏｒｄｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＳｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９１（５５０８）：１５４４～１５４７２７ＬｉｕＰＴ，ＳｔｅｎｇｅｒＳ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｏｆａｖｉｔａｍｉｎＤ－ｍｅｄｉａｔｅｄｈｕｍａｎａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１１（５７６８）：１７７０～１７７３２８ＡｓｈｋａｒＡＡ，ＢａｕｅｒＳ，ＭｉｔｃｈｅｌｌＷＪ，ｅｔａｌ．ＬｏｃａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆＣｐＧｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｉｎｄｕｃｅｓｒａｐｉｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｇｅｎｉｔａｌｍｕｃｏｓａａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｕｔｎｏｔｅｎｔｒｙ，ｏｆｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓｔｙｐｅ２．ＪＶｉｒｏｌ，２００３，７７（１６）：８９４８～８９５６２９ＺｈａｎｇＤ，ＺｈａｎｇＧ，ＨａｙｄｅｎＭＳ，ｅｔａｌ．Ａｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈａｔｐｒｅｖｅｎｔｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｂｙｕｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｂａｃｔｅｒｉａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３（５６６３）：１５２２～１５２６３０ＺａｓｌｏｆｆＭ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓｏｆｍｕｌｔｉｃｅｌｌｕｌａｒｏｒｇａｎｉｓｍｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１５（６８７０）：３８９～３９５３１ＡｙａｂｅＴ，ＳａｔｃｈｅｌｌＤＰ，ＷｉｌｓｏｎＣＬ，ｅｔａｌ．Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄａｌａｌｐｈａ－ｄｅｆｅｎｓｉｎｓｂｙｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＰａｎｅｔｈｃｅｌｌｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｂａｃｔｅｒｉａ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０００，１（２）：１１３～１１８３２ＢｉｒｃｈｌｅｒＴ，ＳｅｉｂｌＲ，ＢｕｃｈｎｅｒＫ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｈｕｍａｎｂｅｔａ－ｄｅｆｅｎｓｉｎ２ｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｂａｃｔｅｒｉａｌｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，３１（１１）：３１３１～３１３７３３ＳｃｈｎａｒｅＭ，ＢａｒｔｏｎＧＭ，ＨｏｌｔＡＣ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔｒｏｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，２（１０）：９４７～９５０３４ＡｋｉｒａＳ，ＴａｋｅｄａＫ，ＫａｉｓｈｏＴ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｃｒｉｔｉｃａｌｐｒｏｔｅｉｎｓｌｉｎｋｉｎｇｉｎｎａｔｅａｎｄａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，２（８）：６７５～６８０３５ＳａｌｌｕｓｔｏＦ，ＳｃｈａｅｒｌｉＰ，ＬｏｅｔｓｃｈｅｒＰ，ｅｔａｌ．Ｒａｐｉｄａｎｄｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄｓｗｉｔｃｈｉｎｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｕｒｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，１９９８，２８（９）：２７６０～２７６９３６ＤｉｅｕＭＣ，ＶａｎｂｅｒｖｌｉｅｔＢ，ＶｉｃａｒｉＡ，ｅｔａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｉｍｍａｔｕｒｅａｎｄｍａｔｕｒｅｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙｄｉｓｔｉｎｃｔｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｎａｔｏｍｉｃｓｉｔｅｓ．ＪＥｘｐＭｅｄ，１９９８，１８８（２）：３７３～３８６３７ＦｏｒｓｔｅｒＲ，ＳｃｈｕｂｅｌＡ，ＢｒｅｉｔｆｅｌｄＤ，ｅｔａｌ．ＣＣＲ７ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓｉｎｓｅｃｏｎｄａｒｙｌｙｍｐｈｏｉｄｏｒｇａｎｓ．Ｃｅｌｌ，１９９９，９９（１）：２３～３３３８ＧｕｎｎＭＤ，ＫｙｕｗａＳ，ＴａｍＣ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｅｃｏｎｄａｒｙｌｙｍｐｈｏｉｄｏｒｇａｎｃｈｅｍｏｋｉｎｅｈａｖｅｄｅｆｅｃｔｓｉｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｈｏｍｉｎｇａｎｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ．ＪＥｘｐＭｅｄ，１９９９，１８９（３）：４５１～４６０３９ＢｌａｎｄｅｒＪＭ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｔｏｌｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉａｌａｎｔｉｇｅｎｓｆｏｒｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｂｙｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４０（７０８５）：８０８～８１２４０ＰａｓａｒｅＣ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．Ｔｏｌｌｐａｔｈｗａｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｏｆＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２９９（５６０９）：１０３３～１０３６４１ＹａｎｇＹ，ＨｕａｎｇＣＴ，ＨｕａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｓｉｓｔｅｎｔＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｓａｒｅｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄＣＤ８ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，５（５）：５０８～５１５４２ＰａｓａｒｅＣ，ＭｅｄｚｈｉｔｏｖＲ．ＣｏｎｔｒｏｌｏｆＢ－ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３８（７０６６）：３６４～３６８４３ＨｏｓｈｉｎｏＫ，ＫａｉｓｈｏＴ，ＩｗａｂｅＴ，ｅｔａｌ．ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＩＦＮ－ｂｅｔａｉｎＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１４（１０）：１２２５～１２３１４４ＨｏｅｂｅＫ，ＪａｎｓｓｅｎＥＭ，ＫｉｍＳＯ，ｅｔａｌ．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅａｎｄｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡｏｃｃｕｒｓｂｙＴｒｉｆ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄＴｒｉｆ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙｓ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，４（１２）：１２２３～１２２９４５ＣｏｌｏｎｎａＭ，ＴｒｉｎｃｈｉｅｒｉＧ，ＬｉｕＹＪ．Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，５（１２）：１２１９～１２２６４６ＴｒｉｎｃｈｉｅｒｉＧ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１２ａｎｄｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｎａｔｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，３（２）：１３３～１４６４７ＰｕｌｅｎｄｒａｎＢ，ＫｕｍａｒＰ，ＣｕｔｌｅｒＣＷ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｆｒｏｍｄｉｓｔｉｎｃｔｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｎｄｕｃｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｌａｓｓｅｓｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｖｉｖｏ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，１６７（９）：５０６７～５０７６４８ＫａｉｓｈｏＴ，ＨｏｓｈｉｎｏＫ，ＩｗａｂｅＴ，ｅｔａｌ．ＥｎｄｏｔｏｘｉｎｃａｎｉｎｄｕｃｅＭｙＤ８８－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｔｏｓｕｐｐｏｒｔＴ（ｈ）２ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００２，１４（７）：６９５～７００４９ＥｉｓｅｎｂａｒｔｈＳＣ，ＰｉｇｇｏｔｔＤＡ，ＨｕｌｅａｔｔＪＷ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｅｎｈａｎｃｅｄ，ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＴｈｅｌｐｅｒｃｅｌｌｔｙｐｅ２ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｉｎｈａｌｅｄａｎｔｉｇｅｎ．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００２，１９６（１２）：１６４５～１６５１８２７··。
Toll样受体家族介导的内毒素信号传导
国外医学呼吸系统分册２００３年第２３卷第２期Ｔｏｌｌ样受体家族介导的内毒素信号传导华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸内科（武汉４３００３０）林春龙综述张珍祥徐永健审校摘要内毒索（ＬＰｓ）是节兰氏阴性刿茁致病的主要因素，它引趁机体的一系列炎症反应。
Ｊ。
Ｐｓ是怎洋引起炎症反应的呢，研究发现：ＬＰｓ与Ｔｏｌｌ样受体家族有关。
本文慨述ｒＴｏｌｌ样受体家族的分ｒ牛化及有关配体、信号传递通路等内容。
研究表明：Ｔｏｌｌ样受体在将ＬＰＳ刺激信号向细胞内传递及在调肯炎症因子的级联反应中起着重要作用。
关键词内毒索删样受体‘信号传递通路吣ｂ７够病原识别的直接信号是如何传递的呢？随着生物化学及分子生物学等相关学科的发展，近三四年来，人们从研究果蝇胚胎腹背侧体轴的形成中最早发现，有一类与病原识别相关的直接信号受体——一３６１１样受体家族（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＩ求ｓ）正是ＴＩ。
Ｒｓ激活的细胞信号控制着各种效应基因表达的转录因子ＮＦ－ｘＢｌ…，在果蝇和哺乳动物的宿主防御中起重要作用。
本丈就ｑｂｌｌ样受体家族的分子特征，重要的信号分子及介导的信号传导过程进行简述。
１与Ｔｏｌｌ样受体有关的配体１．１ＬＢＰ／ｃＤ。
１９９０年ｗ“ｓｈｔ等发现在单核巨噬细胞受ＬＰＳ刺激产生ＴＮ卜ｄ过程巾ＣＤ，。
起重要作用，被认为是ＬＰＳ受体”］，ＣＤ。
是分子质量为５５ｋｕ的糖蛋白，在人体内以两种形式存在：膜结合ＣＤ。
；（ｍＣＤＬ，）及可溶性ＣＤＩ｛（ｓＣＤｌ。
）。
它们分别介导两类不同细胞列ＬＰＳ的反应，其中ｍＣＤ，。
介导髓源性细胞（如单核巨噬细胞、中性粒细胞等）而ｓＣＤ．，介导那些不表达ｍＣＤ。
的细胞（如内皮细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、星形胶质细胞及树突状细胞）“４。
ＬＢＰ是１９８６年Ｔｏｂｉａｓ等发现血浆中存在着一种能与１。
ＰＳ结合的蛋白质，即脂多糖结合蛋白质（１ｉｐｏｐｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＢＰ）旧…．在ｍＣｌ）。
Toll样受体介导的抗病毒天然免疫
Toll样受体介导的抗病毒天然免疫【关键词】 Toll样受体天然免疫信号转导病毒能否在细胞内生存和复制取决于宿主的抗病毒机制。
天然免疫作为机体抗感染免疫的第一道防线,主要在获得性免疫(Adaptive immunity)活化前, 发挥抗感染作用。
天然免疫系统的细胞可表达模式识别受体, 以识别病原体的结构成分。
Toll样受体就是一类PRR。
目前, 已发现的人类TLR家族成员有11种, 其中识别病毒的有: TLR2、 TLR3、TLR4、 TLR7、 TLR8和TLR9,它们如同天然免疫的“眼睛”, 监视与识别PAMP, 启动细胞内信号转导通路, 诱导特异性基因表达, 分泌细胞因子/趋化因子, 发挥抗病毒作用。
以TLR为靶位, 抑制或激活TLR表达或调控TLR信号通路, 不仅是炎性疾病新的治疗策略, 而且还可作为药物设计和疫苗研制的新靶点。
现就TLR对病毒的识别及信号转导途径作一简要综述。
1 TLR的分子特征迄今, 在人类已发现的TLR家族成员有11种, 它们在细胞内均有一定的分布。
TLR1、2、 4、 5、 6表达于细胞表面, TLR3、 7、8、 9存在于细胞的胞内体。
在首次遇到抗原的细胞, 如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞均可高水平表达多种TLR。
然而, TLR的表达并不局限于这些细胞。
在大多数细胞和组织中, 虽然TLR的表达种类和水平有限, 但体内的大多数细胞似乎至少能表达一种TLR。
TLR家族的每个成员都有类似的结构特征, 它们均属I型跨膜蛋白, 由胞外区、跨膜段和胞内区3部分组成。
胞外区富含亮氨酸重复序列, 能识别病原体成分; 胞内区有一个区域,是高度保守的蛋白质相互作用区, 通过与转接分子的相互作用转导信号。
TIR是Toll样蛋白和向下游进行信号转导的核心元件, 这一区域关键位点突变或序列缺失将阻断信号向下传递。
通过对果蝇、爬行动物、鸟类和哺乳动物DNA序列比较分析, 发现TIR基因具有很高的保守性,而胞外LRR结构域的同源性却较低。
鱼类Toll样受体及其信号传导的研究进展_范泽军
、TLR13
、TLR14
[32]
、TLR18
、TLR19
TLR20[50] 、TLR21[32, 50]、TLR22[31, 32]和 TLR23[61], 远远多 于在哺乳动物中发现的 13 种 TLR。 鱼类 TLR 基因结构特 点及其信号传导与调控与哺乳动物 TLR 具有相似之处 ,
的脾
表 1 鱼类与哺乳类 TLR 亚家族 Tab. 1 TLR subfamilies in fish and mammals 鱼类 TLRs in fish 亚家族 Subfamily 成员 TLR members TLR1、 TLR2、 TLR14 亚细胞定位 Subcellular localization 细胞膜 刺激物 Stimulants G+细菌、 G细 菌、 polyI:C、 LPS[64, 65] G+细菌、低剂 量 LPS、细菌 和病毒 [69, 70] 细菌鞭毛 [71] PolyI:C、 G+细 菌、 G 细菌 [67, 68] G+细菌、 G 细菌 [38, 72] LPS、 polyI:C、 G+细菌、长 的 dsRNA[45] 衔接蛋白 Aadaptor 成员 TLR members TLR1、 TLR2、 TLR6、 TLR10 TLR4 哺乳类 TLRs in mammals 细胞定位 Subcellular localization 细胞膜 刺激物 Stimulants G+细菌、真菌、 分枝杆菌产生的 脂肽 [66] G+细菌、 LPS、 宿主的 HSP60、 HSP70、透明质酸、 纤维蛋白原等 [16] 细菌鞭毛 [16] 病毒双链 RNA、 polyI:C[16] 病毒单链 RNA、 CpG DNA、咪唑 并喹啉等化合物 [16] 原生动物的抑制 蛋白 [16] 衔接蛋白 Adaptor
Toll样受体介导的细胞内信号通路及其免疫调节功能
Toll样受体介导的细胞内信号通路及其免疫调节功能Toil样受体（TLR）通过富亮氨酸重复序列识别不同病原体表面共有且进化高度保守的特定分子结构，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应，而TLR介导的牙髓细胞内信号通路对机体的免疫反应具有重要的调控作用。
本文就TLR在牙髓组织中的表达，TLR信号通路，TLR在牙髓炎症治疗中的应用前景等研究进展作一综述，以期丰富牙髓炎的发生机制，为牙髓炎的临床药物研发提供新的思路。
标签：Toll样受体；免疫调节；牙髓炎【文献标志码】AToll样受体（Toll-likereceptor，TLR）是一类重要的天然免疫识别受体，属于I型跨膜糖蛋白，由富含亮氨酸重复片段的细胞外区（leucine-richrepeat，LRR）、跨膜区和细胞内区（Toll／inter-leukin-1receptor domain，TIR）三部分组成。
TLR通过LRR识别不同病原体表面共有且进化高度保守的病原相关分子模式，如细菌胞壁成分脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）和脂多糖（lipopolysac-charide，LPS）等，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应。
TLR一旦与特异的病原相关分子模式结合后，将会改变自身的异构形态，以利于TIR 结合衔接分子。
TLR通过磷酸化和遍在蛋白化或蛋白质与蛋白质间的交互作用激活下游信号通路，最大程度地激活炎性转录因子，调节炎性基因表达，参与介导宿主炎症或免疫防御反应。
迄今为止，已发现10个TLR家族成员。
1TLR在牙髓组织中的表达人体各器官包括口腔组织均存在着TLR，且TLR与牙髓炎密切相关。
Staquet 等通过反转录聚合酶链反应和基因测序证实，TLR-2、3和4均表达于牙髓组织内的成牙本质样细胞和成纤维细胞，其表达水平与LTA、双链RNA和LPS等特异性细菌产物相关。
牙髓细胞受革兰阳性细菌感染后，细胞内TLR-2mRNA 表达上调，在9h达最高水平，至72h表达水平持续降低，故TLR-2在牙髓炎症早期发挥调控作用。
Toll样受体的信号转导及抗感染免疫研究进展
基金项目：国家自然基金(30801088)；安徽省卫生厅临床医学应用技术项目(2008A022)；安徽省高校科研基金(KJ2009B078)作者单位：230022合肥，安徽医科大学第一附属医院检验科*通信作者：李涛，E-mail:limedical1974@.；徐元宏，E-mail:xyhong1964@.Toll 样受体的信号转导及抗感染免疫研究进展罗兵，李涛*，徐元宏*[摘要]Toll 样受体(Toll-like receptors ，TLRs )是进化中比较保守的一个受体家族，至少包括13个成员，Toll 样受体能特异识别病原相关分子模式（PAMP ），在天然免疫和获得性免疫中都发挥着重要的作用，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。
近年来，对TLRs 信号转导的研究，特别是对TLRs 负反馈的研究，进展非常迅速，它们在抗感染中起着重要的作用，特别是负反馈机制对信号的平衡调节在抗感染免疫中有重要作用。
[关键词]Toll 样受体；天然免疫；获得性免疫；信号转导；抗感染免疫[中图分类号]R392.1[文献标识码]AProgress in Toll-like receptors signaling transduction and its role in the anti-infection immuneLUO Bing,LI Tao,XU YuanhongDepartment of Clinical Laboratory,First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230022,China [Abstract]Toll-like receptors (TLRs)is a comparatively conservative receptor family,which include 13mem －bers at least.They can recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMP)specifically.TLRs also play more important role in both innate and adaptive immunity.As a bridge,TLRs can bind innate and adaptive immu －nity.In recent years,the study in signaling transduction of TLRs is very fast,especially in TLRs negative feed －back.They play important role in anti-infection immunity,especially negative feedback mechanism in the signal －ing balance adjustment of the anti-infection immune.[Key words]Toll-like receptor;Innate immunity;Adaptive immunity;Signaling transduction;Anti-infection immune·综述·[文章编号]1000-8861（2011）02-0165-05TLRs 是先前从植物和动物中分离出来进化的产物，被鉴定为细胞内高度保守的Toll-白细胞介素-1受体（TIR ）序列[1]，在植物中，这些蛋白的同系物表现在对疾病抵抗基因编码TIR-耐受蛋白，但是其具体机制到目前还不清楚[2]。
Toll样受体的信号转导与免疫调节
Toll样受体的信号转导与免疫调节一、本文概述Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类在免疫系统中起着至关重要作用的蛋白质受体。
自发现以来，TLRs已成为生物学和医学研究领域的一个热点。
它们能够识别多种病原体相关的分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs），从而启动先天免疫反应，并在适应性免疫应答中发挥关键作用。
本文旨在深入探讨TLRs的信号转导机制以及它们在免疫调节中的重要作用，从而为理解人体免疫防御体系提供新的视角和思路。
我们将概述TLRs的基本结构和特性，包括它们的分布、配体识别能力以及信号转导通路。
随后，我们将重点讨论TLRs信号转导的具体过程，包括配体与受体结合后的信号传递、关键信号分子的激活以及下游基因的表达调控。
在此基础上，我们将进一步探讨TLRs在免疫调节中的功能，包括它们在炎症反应、免疫细胞活化和分化以及适应性免疫应答中的作用。
我们将总结TLRs在免疫系统中的重要性，以及它们在疾病发生和发展过程中的潜在作用。
通过深入研究TLRs的信号转导与免疫调节机制，我们有望为开发新型免疫疗法和药物提供理论依据和实践指导，为改善人类健康水平做出贡献。
二、Toll样受体的结构与分类Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类在进化上高度保守的模式识别受体，它们在免疫系统中起着至关重要的作用。
TLRs通过识别微生物特有的病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs）来启动和调节先天免疫反应。
它们还能识别损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPs），从而在组织损伤和炎症反应中发挥作用。
结构上，TLRs是一类跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。
胞外区富含亮氨酸重复序列（Leucine-Rich Repeats，LRRs），这些重复序列使得TLRs能够识别多种不同类型的PAMPs和DAMPs。
Toll样受体信号转导通路简介
Toll样受体信号转导通路简介TLRs（Toll-like Receptors）属于固有免疫病原模式识别受体，可以识别⼊侵机体的病原微⽣物的蛋⽩质、核酸和脂类及其在反应过程中合成的中间产物和代谢产物，如⾰兰阴性细菌的脂多糖（LPS）、⾰兰阳性菌的肽多糖和病毒的双链RNA等，这些都是属于分⼦结构⾼度保守的PAMP（Pathogen-associated molecular pattern，病原相关分⼦模式）。
TLR通过对PAMP的识别，快速激活包括接头蛋⽩、信号复合体和转录因⼦复合体负责的细胞内信号级联反应，最终导致机体产⽣促炎性细胞因⼦、抗炎症细胞因⼦及趋化因⼦。
TLR通过不同的识别途径活化多种免疫细胞，启动⾮特异性免疫应答并激起适应性免疫应答以清除病原体。
它们是抵御病原体⼊侵的第⼀道防线，在炎症、免疫细胞调控、存活和增殖⽅⾯发挥着关键作⽤。
TLR的结构和分⼦特征⽬前为⽌，已经在哺乳动物中发现的TLR有13种，其中TLR1-9为⼈、⼤⿏和⼩⿏共有，TLR10存在于⼈类、⼤⿏和负⿏，TLR11存在于⼩⿏。
TLR属于I型跨膜蛋⽩，可分为胞膜外区、跨膜区和胞内区三部分。
TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11位于细胞膜上，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于细胞内的细胞器膜上。
TLR的信号转导通路TLR家族的信号转导⽅式主要有两种：⼀种是髓样分化因⼦88（MyD88）依赖型TLR信号转导通路；另⼀种是MyD88⾮依赖型/TRIF(IFN-β)依赖型信号转导通路。
MyD88是TLR信号转导通路中的⼀个关键的接头蛋⽩，除TLR3以外，在所有的TLR的信号通路中起作⽤。
MyD88依赖型TLR信号转导通路TLR信号转导通路的激活来源于细胞浆Toll/IL-1受体(TIR)的结构域，该结构域与TIR结构域包含的接头蛋⽩MyD88发⽣相互作⽤。
经过配体的刺激，通过两个分⼦死亡结构域的相互作⽤，MyD88将IL-1受体相关激酶-4(IRAK-4)吸引到TLRs。
toll样受体家族介导疼痛和痒觉信号的分子机制
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中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2020, 26 (1)
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众所周知，疼痛和瘙痒是机体两种截然不同的 主观感觉，但两者又彼此密切联系。国际疼痛研究 会将疼痛定义为“一种与实际或潜在的组织损伤相 关的不愉快的主观感觉和情感体验” [1]。目前，瘙 痒的一般定义为“一种诱发抓挠欲望或反射的不愉 快的躯体感觉” [2]。疼痛和瘙痒所诱发的均为躯体 不愉快的主观感觉体验，但是疼痛引起的是退缩反 射，而瘙痒引起的是抓挠反应 [3]。疼痛可以发生在 机体除大脑以外的深部和浅表几乎所有器官组织， 而瘙痒仅发生在皮肤和粘膜等浅表组织处。在急性 条件下，疼痛和瘙痒的感觉都可以作为警告信号， 保护机体免受可能的伤害性刺激造成的损伤。急性 瘙痒可以通过抓挠 [4] 和疼痛刺激得到缓解；而吗啡 等止痛剂则常常引起机体的瘙痒感觉 [5]。
cmrnatrif参与骨癌痛慢性胰腺炎性疼痛和神经病理性疼痛参与干皮病诱导的慢性瘙痒tlr4细胞膜小胶质细胞星形胶质细胞巨噬细胞外周初级感觉神经元等lps脂质a衍生物hsp22607072hmgb1纤连蛋白防御素2oxldl腱生蛋白cmyd88tiraptriftram参与神经病理性疼痛化疗药物诱发的疼痛吗啡耐受偏头痛内脏痛关节炎疼痛等参与慢性瘙痒组胺依赖性瘙痒以及防御素2诱发的瘙痒等tlr5细胞膜初级感觉神经元小胶质细胞和星形胶质细胞鞭毛蛋白未知myd88参与神经病理性疼痛hmgb1诱发的疼痛尚不明确tlr7内体和细胞膜小胶质细胞和星形胶质细胞drg初级感觉神经元单链rna咪喹莫特洛索比滨溴丙啶自身rna胞外microrna等myd88参与胞外microrna诱发的急性疼痛参与组胺非依赖性瘙痒tlr8内体初级感觉神经元单链rna咪唑喹啉自身rnamicrorna等myd88参与神经病理性疼痛tlr8缺陷小鼠的急性瘙痒不受影响tlr9内体巨噬细胞未甲基化的cpgdnacpgodns自身dna线粒体dnahmgb1等myd88参与化疗药物诱发的神经病理性疼痛以及脊髓损伤诱发的疼痛尚不明确2020疼痛1期最终定稿00indd12202018
Toll 样受体信号转导的负调控机制研究进展
Toll 样受体信号转导的负调控机制研究进展高明;敖越;栾新红【摘要】Toll样受体（TLRs）为模式识别受体的一员，是介导天然免疫及病原体信号转导与细胞活化信号转导的重要跨膜信号传递受体。
研究发现许多负向调节蛋白通过靶向 T L Rs信号通路的关键信号分子，干扰信号转导途径中连接复合体形成、泛素化降解信号通路中接头蛋白、转录调控等不同方式负向调控TLRs信号通路，及时抑制TLRs信号，维持机体的免疫平衡。
论文就TLRs信号转导途径及其负调控机制进行了综述。
%This paper summarized the negative regulation of TLRs mediated inflammatory response path‐way .The study found that many negative regulatory proteins negatively regulate TLRs signal pathway by different mechanisms (degradation and antagonist ) targeting key signaling molecules ,interfere with con‐nection complex formation in signal transduction pathway .ubiquitination and degradation of adaptor pro‐tein in signaling pathway ,transcription regulation ,inhibit ,and maintain immune homeostasis .The paper reviewed the transduction pathway of TLRs signal and its negative regulatory mechanism .【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】6页(P96-100,101)【关键词】Toll样受体;免疫;负向调控;信号转导【作者】高明;敖越;栾新红【作者单位】沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳110161;沈阳市动物疫病预防控制中心，辽宁沈阳 110034;沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳110161【正文语种】中文【中图分类】S852.1Toll样受体(Toll like receptors,TLRs)作为模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)的一员，是介导天然免疫及病原体信号转导与细胞活化信号转导的重要跨膜信号传递受体，可识别高度保守的微生物组分——病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPS)。
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TLRs信号传导的 信号传导的MyD88依赖机制 信号传导的 依赖机制
• 含TIR结构域的接头蛋白分子家族中第二个 被鉴定的是TIRAP。研究表明，TIRAP经由 蛋白酪氨酸激酶Btk磷酸化后，参与TLR2和 TLR4信号传导的MyD88依赖机制。
TLRs信号传导的 信号传导的MyD88非依赖机制 非依赖机制 信号传导的 非依赖
L/O/G/O
谢谢！ 谢谢！
2010 - 11
TRAF6
• 活化的IRAK与接头蛋白TNF受体相关因子6(TRAF6)结合 • TRAF6的N-末端对于激活下游信号分子起重要作用 • 激活的TRAF6通过下游信号级联途径活化特定的转录因子，最 终启动靶基因的表达，主要是细胞因子基因，介导炎症反应
下游信号 传导
TLRs信号传导的 信号传导的MyD88依赖机制 信号传导的 依赖机制
L/O/G/O
Toll样受体信号传导机制综述 样受体信号传导机制综述
08级七年临床一班 张璨 0801024
摘要
• Toll样受体家族 样受体家族(Toll-like receptors, TLRs)成员在 样受体家族 成员在
固有免疫反应，尤其是调节吞噬细胞特异性识别微 固有免疫反应，尤其是调节吞噬细胞特异性识别微 免疫反应 是调节吞噬细胞特异性 生物病原体抗原 分泌促炎细胞因子并诱导机体适 抗原， 促炎细胞因子并 生物病原体抗原，分泌促炎细胞因子并诱导机体适 应性免疫反应抗微生物 抗微生物病原体感染中发挥重要调控 应性免疫反应抗微生物病原体感染中发挥重要调控 作用。目前对TLRs信号传导途径的研究认为主要存 作用。目前对 信号传导途径的研究认为主要存 在髓样分化蛋白88(MyD88)依赖性和 依赖性和MyD88非依赖 在髓样分化蛋白 依赖性和 非依赖 性两条主要调控途径 本文仅就 调控途径。 仅就Toll样受体信号传 性两条主要调控途径。本文仅就 样受体信号传 导途径的研究进展作以简要综述。 导途径的研究进展作以简要综述。 关键词：Toll样受体；信号传导；接头蛋白；TIR
参考文献
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 刘光伟,夏雪培,赵勇. Toll样受体信号传导途径的研究进展.动物学杂志. 2005,40(6):117~121. 于高水,杨玉荣,梁宏德. Toll样受体研究进展. 细胞生物学杂志, 2009, (03) . 师志海,曹宗喜,邢会杰,张凯韩,曾敏,李守军. Toll样受体的研究进展. 黑龙江畜牧 兽医, 2009, (01) . 孙午,熊莺. Toll样受体的研究进展.实验与检验医学.2008,26(4):413~415 车德才,李水仙,赵中夫. Toll样受体信号传导机制研究进展.长治医学院学 报.2007,21(7):238~240. 沈小雁,郑捷. Toll样受体与宿主免疫.国外医学皮肤性病学分 册.2003,29(2):106~109. 富宁. Toll 样受体与病原相关分子模式.上海免疫学杂志.2001,21(4):195~198. Takeda K, Akira S.TLR Signaling pathways. Seminars in Immunology,2004,16:3~9. Aderem A , Ulevitch RJ ,et al .Toll like receptors in the induction of the innate immune response. Nature,2000,406:782.
MyD88非依赖机制中接头分子与受体间具有相对的特异 性，诱导产生的细胞因子主要是IFN-β。
参与TLR3和TLR4的信号传导 和 的信号传导 参与 的信号
TRIF
通过激活 诱导IFN-β产生 通过激活IRF-3诱导 激活 诱导 产生
参与TLR4信号传导 信号传导 参与 信号
TRAM
诱导IFN-β产生 产生 诱导
SARM与TLRs信号传导的机制 与 信号传导的机制
SARM
尚不清楚
结语
• 机体固有免疫的本质是识别微生物病原体的保守性分子模 式，除了其本身固有的功能外，还赋予适应性免疫反应识 别“自己”与“非己”的能力并调控其反应类型。TLRs作为连 接固有免疫与适应性免疫的关键环节，揭示了对病原体的 初始识别和随之引发的适应性免疫反应之间联系的分子机 制。所以深入研究Toll样受体家族及其信号传导途径会对 免疫学的认识与发展产生深远的影响。 • 但是现有的研究结果也展示出更多的未知，带给我们更深 层的思考。比如，TLRs如何区别自身与病原微生物及其 产物，如何区别自身正常与病理损伤的组织和细胞？ MyD88 受何种因素影响、又如何影响下游信号转导？ • 面对这一领域中大量的未知，面对我国感染性疾病的普遍 性及防治感染的迫切性，加强TLRs 的研究是十分必要的。
含TIR 结构域 的接头 蛋白分 子家族
MyD88(myeloid differentiation primary response protein 88)
TIRAP(TIR domain-containing adaptor protein) TRIF(TIR domain-containing adaptor inducing IFNβ)
TLRs信号传导的 信号传导的MyD88依赖机制 依赖机制 信号传导的 依赖
• 配体结合于TLRs即可以导致MyD88集聚在TLRs的TIR结构域 • MyD88具有2个明显的结构域,即N-末端死亡域和C-末端TIR域
TLR
MHale Waihona Puke D88IRAK• MyD88的死亡域可以和IRAK相互作用，同时使其活化(磷酸化)
1 2 3 4
TLRs信号传导中的接头蛋白 信号传导中的接头蛋白 TLRs信号传导的 信号传导的MyD88依赖机制 信号传导的 依赖机制 TLRs信号传导的 信号传导的MyD88非依赖机制 信号传导的 非依赖机制
结语
TLRs信号传导中的接头蛋白 信号传导中的接头蛋白 信号传导中
• TLRs家族分子结构中与信号传导密切相关的是其胞浆段与Toll及IL-1R 同源的TIR(Toll/IL-1 receptor homologous region)结构域。TLRs结合 配基后，其TIR结构域发生构象改变，招募存在于胞浆内的也含有TIR 结构域的接头蛋白分子，此举对TLRs信号传递至关重要。
TRAM(trif-related adaptor molecule) SARM(sterile α and HEAT-Armadillo motifs)
需要注意的是，不同的TIR家族成员使用的接头蛋白分子不尽相同， 需要注意的是，不同的TIR家族成员使用的接头蛋白分子不尽相同，其信 TIR家族成员使用的接头蛋白分子不尽相同 号传导机制也就不完全一致，导致了其生物学效应也存在差异。 就不完全一致 号传导机制也就不完全一致，导致了其生物学效应也存在差异。
内容提要
TLR通过对某些病原体或其产物所共有的高度保守的 通过对某些病原体或其产物所共有的高度保守的 通过对某些病原体或其产物所共有的高度 病原相关分子模式（ 相关分子模式 病原相关分子模式（PAMP）的结合发挥调节作用。 ）的结合发挥调节作用。 对这个过程中信号传导途径的综述有以下四个部分。 对这个过程中信号传导途径的综述有以下四个部分。