1例黄药子致肝损害病例分析

1例黄药子致肝损害病例分析*

福建医科大学附属第一医院临床药师师资培训学员 王刚

肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一。药物进入体循环后，大部分都将被肝脏摄取或被肝脏代谢，因此肝脏特别容易遭受药物损伤。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升为全球死亡原因的第五位。另据报道确诊为药物性肝损伤患者临床资料中，中药类占24%，为各种导致肝损伤药物种类之首［1］。目前临床医生或患者更多关注的是一些西药如对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨蝶呤等引起的药物性肝损害，而对中药引起的药物性肝损害关注不够，导致严重不良反应的发生。本文就1例口服中药黄药子治疗甲状腺疾病引起的肝损害病例做一分析，旨在为患者用药安全提供参考。

1病史摘要

患者，女，33岁，因“眼黄、尿黄、皮肤黄3天”入院。患者于入院3天前无明显诱因发现眼黄、尿黄、皮肤黄，伴有乏力，无纳差，就诊我院。该患者既往5年前行“剖宫产”手术。4年前因“左侧甲状腺滤泡性腺瘤”行“左侧甲状腺大部分切除术+峡部切除术”，术后患者出现甲状腺功能减退，平时口服药物左甲状腺素片治疗。1个多月前发现甲状腺存在小结节，于一个月前开始口服“黄药子、半夏、陈皮、绞股蓝、当归”等中药治疗，共服用20天。个人史、家族史均无特殊。查体：全身皮肤黏膜色泽黄染，巩膜中度黄染，其余未见明显阳性体征。辅助检查：肝功能：总胆红素：221. 2umol/L、直接胆红素：177umol/L、间接胆红素：44.2umol/L、ALT：1121u/L、AST：759umol/L。入院诊断：1、黄疸（肝功能异常）2、手术后甲状腺功能减退3、剖宫产术后。入院后给予积极完善相关检查，予甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝降黄治疗，症状有所改善。通过相关检查：排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病等。临床药师积极查阅相关资料，分析可能引起肝损害的药物为黄药子并及时把黄药子引起药物性肝损害的相关资料提供给临床医生参考，临床医生认可药师分析。为了进一步确定该患者肝功能异常的原因，临床医生建议其行肝脏穿刺检查，患者比较抵触肝脏穿刺检查，考虑患者目前肝功能较前明显恢复，暂不予肝脏穿刺检查，继续原方案治疗。患者经过11天的治疗，目前患者黄疸明显减退，肝功能较前好转，复查各项指标示总胆红素：86.8umol/L、直接胆红素：65.6umol/L、间接胆红素：21.2umol/L、ALT：212u/L、AST：100umol/L，病情明显好转，给予办理出院，出院后继续保肝等治疗。出院诊断：1、胆汁淤积性肝炎（药物性肝炎可能性大）2、手术后甲状腺功能减退3、剖宫

产术后。

2分析讨论

2.1 黄药子与患者肝损害的关联性评价

患者入院后，药师通过查阅文献对黄药子与该患者肝损害的关联性进行评价，考虑可能由黄药子引起。具体分析如下：1）该患者发生肝损害与黄药子的使用有一定的时间和药物相关性；2）中药大辞典中明确指出：黄药子久服常引起恶心、呕吐、腹痛、厌油腻食物等症状并常引起中毒性肝炎，还会出现黄疸、肝肿大，严重者甚至出现肝昏迷乃至死亡［2］；3）有相关的黄药子致肝损害的类似报道[3] 4）合用的其他味中药半夏、陈皮、绞股蓝、当归等未见相关不良反应的报道。5）该患者通过相关检查排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病等病因。临床医生认同药师的分析，考虑患者药物性肝损害由黄药子引起的可能性大。 2.2 黄药子引起肝损害的可能发病机制

黄药子引起肝损害，其主要机制可能为：1）王加志等［4］在黄药子毒性组分对肝细胞内Ca2+ 浓度的影响中证实：黄药子可损伤肝细胞线粒体，并生成大量的氧自由基，线粒体损伤后，肝细胞ATP缺乏，胞膜受损，跨膜Ca2+内流增加，内质网等胞内钙库释放Ca2+增多，胞膜Ca2+泵排Ca2+能力和内质网膜Ca2-Mg2+-ATP酶摄Ca2+能力减弱，结果导致胞浆内钙超载，线粒体保护性摄取胞浆内游离Ca2+以平衡钙稳态，最终会导致自身钙超载，故肝细胞钙超载必然伴随线粒体钙超载。Ca2+作为主要的细胞内信使，同时也是内质网-线粒体交流的主要“语言”，与凋亡密切相关。细胞质内钙离子浓度的升高会导致钙离子转移到线粒体，引起线粒体膜电位差下降，损伤线粒体，诱导细胞凋亡。线粒体膜的损伤又可导致Ca2+进一步升高，成恶性循环，加重细胞的损害。2）黄药子可能通过诱导P450酶系的CYP1A2和CYP2E1的mRNA 表达, 使其本身的前毒物转化为肝脏毒性物质，导致肝中毒［5］。3）现代药理研究证明，黄药子含有呋喃去甲基二萜类、薯蓣皂苷、薯蓣皂毒苷等成分，对肝细胞有直接毒性作用［6］。

2.3患者药物性肝损害的处理与治疗转归

患者入院后，实验室检查示胆红素、转氨酶均显著升高，多项指标超出正常值10倍以上，考虑药物性肝损害可能。根据药物性肝损害治疗原则1）停用和防止重新给予引起肝损害的药物是治疗的关键。2）早期清除和排泄体内药物是成功处理大多数药物性肝损害的另一个关键。3）治疗药物性肝损害的药物包括抗氧化剂（促进反应性代谢产物的清除）、保护性药物的前体、阻止损伤发生的干预剂或膜损伤的修复剂。皮质激素在药物诱导的肝炎中部分有治疗效果。4）重症药物性肝病可选择人工肝治疗，重症药物性肝病导致肝衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑做肝移植。患者发现肝损害后立即停用黄药子，

由于存在胆汁淤积，治疗上给予腺苷蛋氨酸治疗，腺苷蛋氨酸可通过转甲基作用增加膜磷脂的生物合成，增加膜的流动性并增加Na+-K+-ATP酶的活性，加快胆酸的转运。同时通过转巯基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，生成的牛磺酸可与胆汁结合，增加其可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。多烯磷脂酰胆碱具有保护和修复肝细胞膜作用。异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，同时可以减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润。经上述药物治疗10天后，复查肝功能示各项指标较前显著下降，病情明显好转，带药出院继续治疗。

2.4 实施药学监护和用药宣教

治疗过程中药师针对该患者制定个体化药学监护计划：1）密切观察患者体皮肤、巩膜黄染的进展情况，皮肤瘙痒情况等；2）密切监测肝功能、血压、电解质等；3）密切关注在药物治疗过程中是否会出现过敏反应以及异甘草酸镁可能引起的水钠潴留等不良反应。

用药宣教：1、卧床休息，以增加肝脏的血流量，有利于疾病的恢复。2、食用一些高热量高蛋白食物，补充维生素等。3、关注中药的不良反应，避免盲目服用中草药。中药并不是绝对的安全可靠的，建议其在日后食用中药一定要在中医或者中药师的指导下应用。4、避免使用易发生肝毒性的药，如氯霉素、利福平及依托红霉素、琥乙红素等红霉素酯化物；慎用可能导致肝损害的药物，如退烧药扑热息痛、消炎痛、阿司匹林及避孕药等；

3总结与体会

在该病例的治疗过程中药师充分发挥了自身的专业特长，为临床医生提供详细的药物不良反应信息，与临床医生形成互补，对该患者的诊断具有一定的意义。同时由于我国的上千年历史文化影响，在公众眼中中药是安全、可靠的，这种思想已经根深蒂固，作为药师我们有义务纠正这种错误思想，要探讨中药的肝毒性, 深入开展中药引起的药物性肝损害的研究及防治，对于保证用药安全，减少和杜绝药源性肝病有重要意义；正确评价中药的肝损害，使中药的运用更加安全有效，对进一步发展中医药同样也有积极意义。

参考文献

[1]李江健.中药肝毒性的探讨.湖北中医杂志[J],2012,34(8):73-74.

[2]赵国平.中药大辞典[M],上海科技出版社,2005:4256-4258.

[3]施海优.黄药子致肝损害2例.浙江中西医结合杂志[J],2005,15(3):193-194.

[4]王加志.黄药子毒性组分对肝细胞内Ca2+浓度的影响[J].中医药信息,2012,29(6):15-16.