遗传学课件第七章 多基因遗传与常见复杂疾病
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37
先证者及其亲属幽门狭窄患病率的性别差异
38
二、复杂疾病的研究方法：
相对风险 (Relative Risk) → 家庭聚集倾向程度； 双生子法 (Twin method) → MZ & DZ； 领养研究 (Adoption study) → 区分 遗传因素
家庭环境 连锁分析 (Linkage analysis) → 利用家系，定位与遗
完全显性
不完全显性
单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。
6
2、数量性状
数量性状：属于多基因性状，受控于两对或两对以上等位 基因，相对性状之间变异是连续的，差异不显著。
性状的变异是连续的, 以正态分布曲线表示，人的身高、 体重、肤色、血压和智力都是多基因性状。
例如：人身高由矮到高是逐渐过渡，很矮和很高的两种极 端的人只是极少数，大多数人身高接近平均值，这种变异 的曲线呈正态分布（图）。
13
常见的多基因遗传病
原发性高血压 糖尿病 冠状动脉病 精神分裂症 哮喘 某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）
14
一、常见病和先天畸形的遗传因素
1、家系研究
患者亲属发病率明显增高，表现为“家族倾向”， 且与亲属级别成正比。
患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险。 随亲属级别降低，发病风险迅速降低。
分为正常个体，小部分为患者（图）。
22
患者亲属易患性变异分布图
23
4.易患性变异与群体发病率
群体的易患性平均值可由该群体的发病率作出估计，以正 态分布的标准差作为衡量单位。
24
群体中患病率越高，该群体的易患性越高，因此其易患性 平均值距离阈值就越近；反之，群体中患病率低，则易患 性低，其易患性平均值距离阈值就远。
1、易感性
在多基因遗传病中,若干作用微小但有累积效应的致病 基因构成了个体患某种病的遗传因素，这种由遗传基础决 定一个个体患病的风险称为易感性（susceptibility）。
所以，易感性仅指个体的遗传基础。
20
2. 易患性
易患性：多基因遗传病中，遗传基础和环境因素的共 同作用，决定了一个个体是否易于患病ห้องสมุดไป่ตู้称为易患性 (liability) 。
34
4、多基因病患者的病情越重，其亲属患病风险越高
患病同胞病情越重→潜在遗传易患性越大。 位于易患性分布曲线偏右侧。 例如：患者为单侧唇裂不伴有腭裂，其同胞的发病风险约
为2.46%；若患者为单侧唇裂伴有腭裂，其同胞的发病风 险约为4.0%；若患者为双侧唇裂伴有腭裂，其同胞的发 病风险约为5.6%。
25
三、遗传度
遗传率（或遗传度，heritability）是指在多基因遗传病中， 多基因的累积效应（遗传因素）对疾病易患性作用的大小， 一般用百分率(％) 表示。
遗传度愈大，表明遗传因素对疾病的作用愈大： H = 100% → 疾病易感性完全由遗传因素决定； H = 70%~80% →遗传因素作用大，环境因素小 H = 30%~40% →环境因素作用大，遗传因素小
传标记邻近的致病基因； 相关研究 (Association study) → 利用候选基因，寻找
人群中与疾病发生相关的特定等位基因。
39
0.015 0.007
30
第三节 多基因遗传病再发风险的预测
一、再发风险预测
1、多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关
条件：群体发病率=0.1%~1% 遗传度=70%~80%
符合：患者一级亲属的患病率(f) = P （Edward公式） 例如：唇裂±腭裂的发病率=0.17%，遗传度=76%，患者 一级亲属的发病率，f = 0.0017 ≈ 4%。
遗传学课件第七章 多基因遗传与常见复杂疾病
2
本章重点提示
• 概念：多基因遗传、多基因病、易感性、易患性、阈值、 遗传度
• 质量性状与数量性状的特点 • 多基因遗传的规律及特点 • 常见的多基因病有哪些 • 多基因遗传病的特点 • 多基因遗传病再发风险的预测
3
多基因遗传(polygenic inheritance)
易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正 态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值， 易患性很高或很低的个体都很少。
21
3、阈值
当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病， 这个限度即阈值(threshold)。
阈值代表在一定条件下患病所必需的最低易患基因的数量。 易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部
33
3、患病风险随受累亲属数目的增加而增高
患儿数越多→双亲携带致病基因越多。 易患性分布曲线右移。 例如：一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险
为4%，若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有 较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性接近 阈值，这就是基因效应所致，再次生育的再发风险将增加 2-3倍，即近于10%。
畸形
同一般群体相比亲属发病率的增加倍数 群体发病率
同卵双生子 一级亲属 二级亲属 三级亲属
唇裂±腭裂 畸形足
神经管缺陷 先天性髋脱位 先天性幽门狭窄
0.001 0.001 0.002 0.002 0.005
×400
×40
×7
×3
×300
×25
×5
×2
×8
×2
×200
×25
×3
×2
×80
×10
×5
×1.5
28
3．近亲婚配
近亲婚配时，子女患病风险增高，但不如常 染色体隐性遗传显著，这可能与多因子的积累 效应有关。
29
４．发病率有种族差异
疾病名称
脊柱裂 无脑儿 唇/腭裂 先天性畸形足 先天性髋关节脱臼
群体发病率 中国人 美国人 0.003 0.0025 0.005 0.002 0.0017 0.001 0.008 0.015
两个中间型子1代杂交后，子2代大部分为中间型，但其 变异范围要比子1代广泛，也可出现极端变异的个体（纯 合子）；除环境因素影响外，基因的分离和自由组合对 变异也有作用。
在随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体 接近中间型，极端个体很少，环境与遗传因素都起作用。
11
例如：人体身高
基因型（极高） 基因型（极矮）
P:
AABB X aabb
F1: 中间型 AaBb X AaBb
F2: AABB AaBB AaBb aaBb aabb
高
矮
12
第二节 多基因遗传病的易患性与阈值模型
一些常见的先天畸形和病因复杂的疾病，其发病都 具有一定的遗传基础，并常表现出家族倾向，但不符合 单基因遗传方式，即患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4 的规律，大约在1%-10%，表明这些疾病具有多基因遗 传基础，故称为多基因病（polygenic disease），因为它 们 的 遗 传 基 础 很 复 杂 ， 属 于 复 杂 遗 传 病 （ complex genetic disease）。
人类许多遗传性状或疾病不是由一对主基因，而是由 多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称微效基 因(minor gene)，多对微效基因累加起来可以形成明显的表 型 效 应 ， 称 为 加 性 效 应 ， 这 些 基 因 称 为 加 性 基 因 (additive gene)。
多基因遗传除受微效基因作用外，还受环境因素的影响， 因此，这种遗传方式又称多基因遗传或多因子遗传 (multifactorial inheritance)。
7
假设两个等位基因（A／a和B／b）频率相等（群体处于HW平 衡 ） ， 其 中 ， A 和 B 可 使 收 缩 压 在 100mmHg 的 基 础 上 增 加 10mmHg，a和b对血压无影响（图）。
基因型频率分布
收缩压性状分布
8
决定性状的基因座越多或等位基因越多，那么该性状的分布 曲线越平滑（接近正态分布）。
31
不符合：Edward公式 不适用，可从右侧表示 群体发病率、遗传率和 患者一级亲属发病率的 关系图中估计发病风险。
例如，原发性高 血压的群体发病 率约为6%，遗传 率为62%，患者 一级亲属的发病 风险约为16%。
斜线为 遗传率
32
2、再发风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同
患者亲属患病率 > 群体患病率。 随着亲属级别降低，亲属再发风险迅速降低。
若疾病是多基因的并有明显的遗传因素时，则单卵双生子 性状的一致程度 < 100%，但明显高于异卵双生子。
18
常见疾病和先天畸形中 同卵双生子和异卵双生子的一致性程度
性状
唇裂±腭裂 幽门狭窄
精神分裂症 胰岛素依赖型糖
尿病
一致性/（%）
同卵（MZ） 异卵（DZ）
40
4
22
2
46
14
30
6
19
二、易患性与阈值模式
35
5、某种疾病随着群体发病率的降低，患者亲属 的患病风险增加
当某种疾病在一般群体中的患病率越低，则遗传阈值 越高，导致群体和患者的平均易患性差异增加，因此， 患者亲属与一般群体的平均易患性差异较大。
36
6、某种多基因病的发病率有性别差异时，发病率 低的性别，其后代发病的风险相对较高
例如：先天性幽门狭窄，男性发病率是女性的5倍（男 0.5%，女0.1%）。 如为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险为 1.4%； 相反，如为女性患者，儿子的发病风险为20%，女儿的发 病风险为7%（图）。
26
四、多基因遗传病的特点
1．具有家族聚集倾向，但无明显的遗传方式。
系谱分析表明，这些疾病不符合单基因遗传方式 （同胞中发病率远低于1/2或1/4），既不符合常染色体 显性和隐性遗传，也不符合X连锁遗传，但这些疾病存 在子代的再发风险，并表现出家族聚集倾向。
27
2．随亲属级别的降低， 患者亲属发病风险 迅速下降，在发病 率低的疾病，这个 特点更为明显。
4
第一节 多基因遗传的特点
一、质量性状与数量性状
1、质量性状
质量性状:属于单基因性状，受控于一对主基因，相对性 状之间的变异是不连续的，差异显著。
变异的个体可明显区分为2～3个群，这种变异在群体呈不 连续分布（图）。
例如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲 等。
5
质量性状变异分布图
9
二、多基因遗传规律
1、多基因遗传规律
多基因遗传的数量性状变异既受多个基因控制，又受 环境因素的影响。
每对等位基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是 共显性。
其遗传规律不同于孟德尔遗传方式（AD、AR或X连 锁）。
10
2、多基因遗传特点
两个极端变异（纯合子）的个体杂交后，子1代大部分为 中间型，在环境的影响下，具有一定变异范围。
15
唇裂±腭裂患者
16
唇裂（±腭裂）发病率的家系研究
亲属 受累亲属百分数
同群体相比亲属的发病率
一级
4.1
×40
二级
0.7
×8
三级
0.3
×3
唇裂（±腭裂）群体发病率约为0.001
17
2、双生子研究
若疾病完全遗传，则单卵双生子的性状应该100%一致， 异卵双生子的性状50%一致。
若疾病完全不遗传，则单卵双生子和异卵双生子的性状一 致程度大约相同，明显 < 100%。
先证者及其亲属幽门狭窄患病率的性别差异
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二、复杂疾病的研究方法：
相对风险 (Relative Risk) → 家庭聚集倾向程度； 双生子法 (Twin method) → MZ & DZ； 领养研究 (Adoption study) → 区分 遗传因素
家庭环境 连锁分析 (Linkage analysis) → 利用家系，定位与遗
完全显性
不完全显性
单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。
6
2、数量性状
数量性状：属于多基因性状，受控于两对或两对以上等位 基因，相对性状之间变异是连续的，差异不显著。
性状的变异是连续的, 以正态分布曲线表示，人的身高、 体重、肤色、血压和智力都是多基因性状。
例如：人身高由矮到高是逐渐过渡，很矮和很高的两种极 端的人只是极少数，大多数人身高接近平均值，这种变异 的曲线呈正态分布（图）。
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常见的多基因遗传病
原发性高血压 糖尿病 冠状动脉病 精神分裂症 哮喘 某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）
14
一、常见病和先天畸形的遗传因素
1、家系研究
患者亲属发病率明显增高，表现为“家族倾向”， 且与亲属级别成正比。
患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险。 随亲属级别降低，发病风险迅速降低。
分为正常个体，小部分为患者（图）。
22
患者亲属易患性变异分布图
23
4.易患性变异与群体发病率
群体的易患性平均值可由该群体的发病率作出估计，以正 态分布的标准差作为衡量单位。
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群体中患病率越高，该群体的易患性越高，因此其易患性 平均值距离阈值就越近；反之，群体中患病率低，则易患 性低，其易患性平均值距离阈值就远。
1、易感性
在多基因遗传病中,若干作用微小但有累积效应的致病 基因构成了个体患某种病的遗传因素，这种由遗传基础决 定一个个体患病的风险称为易感性（susceptibility）。
所以，易感性仅指个体的遗传基础。
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2. 易患性
易患性：多基因遗传病中，遗传基础和环境因素的共 同作用，决定了一个个体是否易于患病ห้องสมุดไป่ตู้称为易患性 (liability) 。
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4、多基因病患者的病情越重，其亲属患病风险越高
患病同胞病情越重→潜在遗传易患性越大。 位于易患性分布曲线偏右侧。 例如：患者为单侧唇裂不伴有腭裂，其同胞的发病风险约
为2.46%；若患者为单侧唇裂伴有腭裂，其同胞的发病风 险约为4.0%；若患者为双侧唇裂伴有腭裂，其同胞的发 病风险约为5.6%。
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三、遗传度
遗传率（或遗传度，heritability）是指在多基因遗传病中， 多基因的累积效应（遗传因素）对疾病易患性作用的大小， 一般用百分率(％) 表示。
遗传度愈大，表明遗传因素对疾病的作用愈大： H = 100% → 疾病易感性完全由遗传因素决定； H = 70%~80% →遗传因素作用大，环境因素小 H = 30%~40% →环境因素作用大，遗传因素小
传标记邻近的致病基因； 相关研究 (Association study) → 利用候选基因，寻找
人群中与疾病发生相关的特定等位基因。
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0.015 0.007
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第三节 多基因遗传病再发风险的预测
一、再发风险预测
1、多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关
条件：群体发病率=0.1%~1% 遗传度=70%~80%
符合：患者一级亲属的患病率(f) = P （Edward公式） 例如：唇裂±腭裂的发病率=0.17%，遗传度=76%，患者 一级亲属的发病率，f = 0.0017 ≈ 4%。
遗传学课件第七章 多基因遗传与常见复杂疾病
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本章重点提示
• 概念：多基因遗传、多基因病、易感性、易患性、阈值、 遗传度
• 质量性状与数量性状的特点 • 多基因遗传的规律及特点 • 常见的多基因病有哪些 • 多基因遗传病的特点 • 多基因遗传病再发风险的预测
3
多基因遗传(polygenic inheritance)
易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正 态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值， 易患性很高或很低的个体都很少。
21
3、阈值
当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病， 这个限度即阈值(threshold)。
阈值代表在一定条件下患病所必需的最低易患基因的数量。 易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部
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3、患病风险随受累亲属数目的增加而增高
患儿数越多→双亲携带致病基因越多。 易患性分布曲线右移。 例如：一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险
为4%，若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有 较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性接近 阈值，这就是基因效应所致，再次生育的再发风险将增加 2-3倍，即近于10%。
畸形
同一般群体相比亲属发病率的增加倍数 群体发病率
同卵双生子 一级亲属 二级亲属 三级亲属
唇裂±腭裂 畸形足
神经管缺陷 先天性髋脱位 先天性幽门狭窄
0.001 0.001 0.002 0.002 0.005
×400
×40
×7
×3
×300
×25
×5
×2
×8
×2
×200
×25
×3
×2
×80
×10
×5
×1.5
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3．近亲婚配
近亲婚配时，子女患病风险增高，但不如常 染色体隐性遗传显著，这可能与多因子的积累 效应有关。
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４．发病率有种族差异
疾病名称
脊柱裂 无脑儿 唇/腭裂 先天性畸形足 先天性髋关节脱臼
群体发病率 中国人 美国人 0.003 0.0025 0.005 0.002 0.0017 0.001 0.008 0.015
两个中间型子1代杂交后，子2代大部分为中间型，但其 变异范围要比子1代广泛，也可出现极端变异的个体（纯 合子）；除环境因素影响外，基因的分离和自由组合对 变异也有作用。
在随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体 接近中间型，极端个体很少，环境与遗传因素都起作用。
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例如：人体身高
基因型（极高） 基因型（极矮）
P:
AABB X aabb
F1: 中间型 AaBb X AaBb
F2: AABB AaBB AaBb aaBb aabb
高
矮
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第二节 多基因遗传病的易患性与阈值模型
一些常见的先天畸形和病因复杂的疾病，其发病都 具有一定的遗传基础，并常表现出家族倾向，但不符合 单基因遗传方式，即患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4 的规律，大约在1%-10%，表明这些疾病具有多基因遗 传基础，故称为多基因病（polygenic disease），因为它 们 的 遗 传 基 础 很 复 杂 ， 属 于 复 杂 遗 传 病 （ complex genetic disease）。
人类许多遗传性状或疾病不是由一对主基因，而是由 多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称微效基 因(minor gene)，多对微效基因累加起来可以形成明显的表 型 效 应 ， 称 为 加 性 效 应 ， 这 些 基 因 称 为 加 性 基 因 (additive gene)。
多基因遗传除受微效基因作用外，还受环境因素的影响， 因此，这种遗传方式又称多基因遗传或多因子遗传 (multifactorial inheritance)。
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假设两个等位基因（A／a和B／b）频率相等（群体处于HW平 衡 ） ， 其 中 ， A 和 B 可 使 收 缩 压 在 100mmHg 的 基 础 上 增 加 10mmHg，a和b对血压无影响（图）。
基因型频率分布
收缩压性状分布
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决定性状的基因座越多或等位基因越多，那么该性状的分布 曲线越平滑（接近正态分布）。
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不符合：Edward公式 不适用，可从右侧表示 群体发病率、遗传率和 患者一级亲属发病率的 关系图中估计发病风险。
例如，原发性高 血压的群体发病 率约为6%，遗传 率为62%，患者 一级亲属的发病 风险约为16%。
斜线为 遗传率
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2、再发风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同
患者亲属患病率 > 群体患病率。 随着亲属级别降低，亲属再发风险迅速降低。
若疾病是多基因的并有明显的遗传因素时，则单卵双生子 性状的一致程度 < 100%，但明显高于异卵双生子。
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常见疾病和先天畸形中 同卵双生子和异卵双生子的一致性程度
性状
唇裂±腭裂 幽门狭窄
精神分裂症 胰岛素依赖型糖
尿病
一致性/（%）
同卵（MZ） 异卵（DZ）
40
4
22
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46
14
30
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二、易患性与阈值模式
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5、某种疾病随着群体发病率的降低，患者亲属 的患病风险增加
当某种疾病在一般群体中的患病率越低，则遗传阈值 越高，导致群体和患者的平均易患性差异增加，因此， 患者亲属与一般群体的平均易患性差异较大。
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6、某种多基因病的发病率有性别差异时，发病率 低的性别，其后代发病的风险相对较高
例如：先天性幽门狭窄，男性发病率是女性的5倍（男 0.5%，女0.1%）。 如为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险为 1.4%； 相反，如为女性患者，儿子的发病风险为20%，女儿的发 病风险为7%（图）。
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四、多基因遗传病的特点
1．具有家族聚集倾向，但无明显的遗传方式。
系谱分析表明，这些疾病不符合单基因遗传方式 （同胞中发病率远低于1/2或1/4），既不符合常染色体 显性和隐性遗传，也不符合X连锁遗传，但这些疾病存 在子代的再发风险，并表现出家族聚集倾向。
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2．随亲属级别的降低， 患者亲属发病风险 迅速下降，在发病 率低的疾病，这个 特点更为明显。
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第一节 多基因遗传的特点
一、质量性状与数量性状
1、质量性状
质量性状:属于单基因性状，受控于一对主基因，相对性 状之间的变异是不连续的，差异显著。
变异的个体可明显区分为2～3个群，这种变异在群体呈不 连续分布（图）。
例如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲 等。
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质量性状变异分布图
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二、多基因遗传规律
1、多基因遗传规律
多基因遗传的数量性状变异既受多个基因控制，又受 环境因素的影响。
每对等位基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是 共显性。
其遗传规律不同于孟德尔遗传方式（AD、AR或X连 锁）。
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2、多基因遗传特点
两个极端变异（纯合子）的个体杂交后，子1代大部分为 中间型，在环境的影响下，具有一定变异范围。
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唇裂±腭裂患者
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唇裂（±腭裂）发病率的家系研究
亲属 受累亲属百分数
同群体相比亲属的发病率
一级
4.1
×40
二级
0.7
×8
三级
0.3
×3
唇裂（±腭裂）群体发病率约为0.001
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2、双生子研究
若疾病完全遗传，则单卵双生子的性状应该100%一致， 异卵双生子的性状50%一致。
若疾病完全不遗传，则单卵双生子和异卵双生子的性状一 致程度大约相同，明显 < 100%。