食物过敏发病机制及诊疗策略的研究进展

第5卷 第7期 食品安全质量检测学报 Vol. 5 No. 7

2014年7月

Journal of Food Safety and Quality Jul. , 2014

基金项目: 国家自然科学基金(81373176、81271950、31101280)、广东省高等学校国际暨港澳台科技合作创新平台项目(2012gjhz0009)、深圳市国际科技合作项目(GJHZ20130408174112021)

Fund: Supported by National Natural Science Foundation of China (81373176、81271950、31101280), Project of Internation as well as Hongkong, Macao & Taiwan Science and Technology Cooperation Innovation Platform in Universities in Guangdong Province (2012gjhz0009), International Science and Technology Cooperation Project in Shenzhen (GJHZ2013040817 4112021)

*通讯作者: 刘志刚, 教授, 主要研究方向为过敏性疾病过敏原的基础研究和过敏原疫苗的研究. E-mail: lzg@https://www.360docs.net/doc/3a12271774.html,

*Corresponding author: LIU Zhi-Gang, Professor, Institute of Allergy and Immunology, Shenzhen University School of Medicine. No.3688, Nanhai Road, Nanshan, Shenzhen 518060, China. E-mail: lzg@https://www.360docs.net/doc/3a12271774.html,

食物过敏发病机制及诊疗策略的研究进展

李兴永1, 王 巍1, 孙宏治1, 杨平常1, 2, 刘志刚1, 2*

(1. 辽宁医学院附属第一医院, 锦州 121000; 2. 深圳大学医学院过敏反应与免疫学研究所, 深圳 518060)

摘 要: 随着人们食物多样性日益增加, 食物过敏的发病率逐年升高, 已经成为全世界越来越关注的公共卫生问题。食物过敏可以由IgE(免疫球蛋白E)或非IgE 介导, 包括过敏性反应、花粉食品综合征、食物蛋白诱发肠炎综合征、嗜酸性粒细胞引起的胃肠疾病和特应性皮炎, 其中IgE 介导的速发型过敏反应在食物过敏中最常见。食物过敏原可分为主要过敏原与次要过敏原, 一般为蛋白质或糖蛋白。许多复杂的人体自身因素(如免疫耐受、遗传因素和胃肠道因素)和食物过敏原的特性(如抗原表位和热变性)影响食物过敏的发生和发展, 随着对这些因素如何相互作用以及发病机制的不断深入研究, 新型的诊断和治疗方法正在不断的涌现和发展, 对寻找有效的个体化和规范化诊疗策略具有重要的意义。 关键词: 食物过敏; 免疫耐受; 诊断; 免疫治疗; 研究进展

Advances in pathogenesis, diagnosis and treatment strategies of food allergy

LI Xing-Yong 1, WANG Wei 1, SUN Hong-Zhi 1, YANG Ping-Chang 1, 2, LIU Zhi-Gang 1, 2*

(1. First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University , Jinzhou 121000, China ;

2. Institute of Allergy and Immunology , Shenzhen University School of Medicine , Shenzhen 518060, China )

ABSTRACT: With the increasing diversity of food, food allergy incidence increased year by year and had be-

come an increasingly concerned issue of the world public health. Food allergy may be IgE or non-IgE mediated, including anaphylaxis, pollen food syndrome, food-protein–induced enterocolitis syndrome, eosinophilic ga-stroenteropathies, and atopic dermatitis, which IgE-mediated hypersensitivity is most common in food allergy. Food allergens consist of major and minor allergens, which is usually protein or glycoprotein. Many complex body factors (such as immune tolerance, genetic and gastrointestinal factors) and properties of food allergens (such as epitope and thermal denaturation) are involved in the development of food allergy. With deepening re-search of how these factors interact and pathogenesis, several novel diagnostic and therapeutic strategies are underway and developing, which is significant for finding effectively induvidualized and standardized strate-gies of diagnosis, prevention and treatment.

KEY WORDS: food allergy; immune tolerance; diagnosis; immunotherapy; advance

2134 食品安全质量检测学报第5卷

1引言

食物过敏是机体对食物蛋白质产生不良免疫反应所导致的一系列症状的总称, 可以由IgE或非IgE介导, 其中IgE介导的速发型过敏反应占绝大多数。据报道, 目前已有170多种食物能引起IgE介导的食物过敏反应, 但90%以上的食物过敏是由花生、坚果、鸡蛋、牛奶、鱼、甲壳动物、小麦和大豆八大类食物引起[1]。食物过敏可发生于人体的各个年龄阶段, 最新的调查研究显示, 食物过敏总发病率为6.56%, 其中儿童发病占3.49%, 为高危人群, 严重影响儿童正常的生长发育和生活质量[2]。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变, 食物过敏已经成为世界性的健康问题, 并且造成了巨大的经济损失[3]。食物过敏与复杂的人体因素和过敏原特性密切相关, 可以引起皮肤、消化、呼吸和神经系统等多个系统的过敏症状并造成损害。所以, 食物过敏应该引起人们足够的重视, 本文将主要对食物过敏的发病机制以及几种新的诊断和治疗方法的研究进展进行概述, 对制定切实有效的诊疗策略提供新的思路和依据。

2 食物过敏发病机制的研究进展

2.1 食物过敏的免疫耐受机制

食物过敏可能由IgE介导(速发型过敏反应), 也可能由非IgE介导(细胞介导迟发免疫反应), 或两者共同介导。虽然不同原因引起的食物过敏有不同的临床表现, 但他们可能都有一个共同发病机制, 包括食物抗原致敏引起的Th2型免疫反应。目前, 越来越多的研究表明食物过敏是由免疫耐受受损而引起的, 通过该机制, 摄入蛋白质能够与特异性抗原递呈细胞结合, 从而导致细胞和体液免疫反应。免疫耐受是由DC细胞、调节性T细胞和杀伤性T细胞以及一些其他免疫细胞之间复杂的相互作用引起的。这些免疫细胞的作用取决于所在的器官和抗原呈递的途径, 例如DC细胞能够通过摄取、处理和呈递抗原给T细胞而激活T细胞免疫反应, 也可以通过诱导调节性T细胞引发免疫耐受[4]。虽然免疫耐受的确切机制还没有完全阐明, 但DC细胞在胃肠道中向肠系膜淋巴结的转移是一个关键环节, 研究显示缺乏这些结构的小鼠不能诱发免疫耐受。低剂量过敏原刺激引发的免疫耐受是由调节性T细胞(Treg细胞)抑制CD8+、Th3、Tr1、CD4+CD25+T细胞和杀伤性T细胞(NKT细胞)作用引起, 这些调节性T细胞在淋巴组织通过IL-10和TGF-β细胞因子来抑制免疫反应。高剂量过敏原刺激诱导的免疫耐受性是由淋巴细胞和Fas介导的细胞凋亡引起, 很多研究表明FOXP3+调节性T细胞以及γδT细胞和NKT细胞在免疫耐受诱导中起重要作用[5]。在食物过敏中肠粘膜上皮细胞不仅可以作为一种抵御外部变应原的物理性屏障, 而且在免疫耐受中也起重要作用, 例如上皮细胞以及间质细胞和嗜碱性粒细胞分泌的胸腺淋巴细胞生成素(TSLP)。TSLP是Th2型免疫反应的强效诱导剂, 并且参与肺组织和皮肤的过敏性炎症, 从而导致哮喘和特应性皮炎的发生[6]。在胃肠道, TSLP也有调节作用, 能够提高胃肠道中Th2细胞从而引起过敏反应, 但在人类食物过敏中的作用机制还有待进一步研究, 但TSLP在嗜酸性粒细胞性食管炎(EOE)中已被证实为重要的影响因素[7]。总之, 各种类型的IgE介导的和非IgE介导的食物过敏的诱导因素包括肠粘膜通透性增加、免疫耐受性降低以及调节性T细胞活性的缺陷。

2.2 食物过敏患者的胃肠道因素

人体胃肠道是很重要的一个影响因素, 儿童食物过敏比成人发生率高, 提示胃肠道的发育程度也可以影响食物过敏发生。Otani[8]等认为胃肠道肥大细胞的聚集和IL-9 的分泌使肥大细胞活化从而引起过敏反应。一项对人口食物过敏的调查研究表明, 对长期摄入的食物耐受也是一个重要影响因素, 从小食用花生的人花生过敏的发病率比成年之后再食用花生的人低10倍[9]。在出生后4-6个月时开始食用鸡蛋, 人体会产生对鸡蛋过敏的保护性因素, 而对牛奶过敏的保护性因素则在出生后第二周就会产生, 这提示人体对不同的食物过敏原接触时间不同产生的作用也可能不同[10,11]。有研究显示, 嗜酸性粒细胞性食管炎(EOE)也与胃肠食物过敏关系密切[12]。

正常胃肠黏膜屏障功能可能受到pH值改变和菌群失调的影响是另一个导致食物过敏的重要因素。临床调查研究152例消化不良患者用抗酸剂治疗3个月后, 患者中食物过敏的发病率增加了25%[13]。此外, 胃液的消化可以减少食物中的蛋白质, 如鸡蛋过敏原卵类粘蛋白。胃肠道菌群在抵御食物过敏方面也发挥着重要的作用, 但可能受到宿主自身防御机制以及药物治疗的影响, 比如滥用抗生素就容易引起菌群失衡, 在我国这种现象尤为严重。

2.3 食物过敏原因素

2.3.1 食物过敏原的序列和构象表位因素

任何食物都可能诱发过敏性反应, 但只有很少的一部分食物蛋白导致了大多数的过敏反应。牛奶、鸡蛋、花生、坚果、鱼、贝类、大豆和小麦都是主要食物过敏原, 而且一些种子(比如芝麻、蒲公英)也被许多国家证实为过敏原[14]。以序列和构象表位特异性IgE来区分食物过敏的不同类型。序列表位包括IgE抗体识别的蛋白质骨架氨基酸, 而构象表位包括蛋白质折叠的氨基酸, 因而依赖蛋白质的三级结构, 导致牛奶和鸡蛋速发型过敏反应的特异性IgE抗体主要结合构象表位, 而导致长期过敏的特异性IgE抗体主要结合序列表位。随着胃肠道蛋白酶的成熟, 可以降低肠粘膜的通透性并增加抗原特异性IgA和IgG, 使蛋白质无法穿过黏膜屏障和激活肥大细胞。但是各种不同长度的多肽却能够穿过胃肠道粘膜, 包括有完整序列表

第7期李兴永, 等: 食物过敏发病机制及诊疗策略的研究进展 2135

位的多肽也能够激活组织肥大细胞与其他免疫细胞从而导致过敏反应[15]。

2.3.2 食物过敏原的热变性

调查研究显示73%牛奶过敏的人和80%对鸡蛋过敏的人能够耐受其加热或烘烤之后的形式[16,17]。这些食物中与蛋白质相关的糖化产物也会影响其致敏性。例如, 较高的温度可以增加花生糖化产物从而提高过敏原稳定性和免疫原性, 在我国主要以煮或油炸花生米较为常见, 而在美国则是烘烤花生米最为常见, 这一发现可以解释在不同国家和地区花生过敏发病率的差异性, 另外鸡蛋的主要过敏原卵清蛋白(OVA)也存在这种特性[18]。花生主要过敏原Arah1的糖化产物已被证实可以作为一种Th2细胞的佐剂来活化DC细胞从而促进Th2细胞成熟。最近研究显示, 糖类产物可以单独引发 IgE介导的食物过敏, Commins[19]等认为半乳糖基-α-1, 3-半乳糖(α-半乳糖苷酶)是介导成人食物过敏的潜在过敏原, 并且可以引起迟发型过敏反应。2.4 其他因素

一些其他因素也可以影响食物过敏的临床反应。很多食物过敏的患者都有潜在的哮喘, 并且吸烟、饮酒、药物使用(如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等降血压药)以及并发感染都可能会增加过敏反应的严重程度[20]。最近, 有报道表明低血清活性血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)与食物过敏引起的过敏性休克有关, 低PAF-AH 患者的严重的过敏反应也与严重缺氧而引起的全身性坏死有关[21]。

3食物过敏诊治的研究进展

3.1 食物过敏的诊断

食物过敏诊断的主要难点就在于有些患者没有明显的临床表现[22]。IgE介导的食物过敏的常规诊断试验包括皮肤点刺试验(SPT)和血清特异性IgE检测(sIgE)等, 虽然在临床和基础研究中广泛应用, 但还是缺乏精确度而且不能反映过敏的严重程度。目前还没有可用于检测非IgE介导的食物过敏的标准化检测试验。斑贴试验(APT)已被证实可以作为一种可能的诊断方法用来确定食物过敏可能导致的迟发型过敏反应, 但这种试验缺乏标准化的试剂和方法, 容易导致试验结果的不一致[23]。目前的试验(SPT和sIgE)应用受限的原因可能是阳性结果不一定可以确诊为食物过敏, 因为蛋白质之间的交叉反应性可以导致假阳性试验结果, 例如小麦[24]、大豆[25]、榛子[26]等过敏原都会出现假阳性, 所以要尽快完善监测食物过敏的检测标准。一些标准过敏试验不能反映过敏的严重程度和预后, 例如肽微阵列免疫试验和嗜碱性粒细胞活化试验。一项对热变性牛奶蛋白的研究显示, 嗜碱粒细胞的活化程度在不同受试者中显著不同, 这可能与致敏蛋白不同有关[27]。所以还需要对这些诊断试验的可靠性和可重复性进行大量的研究。

3.2 食物过敏的预防和治疗

对于食物过敏的预防和治疗, 一般以预防为主, 包括对食物过敏患者普及食物过敏原的识别并且避免食用可能导致自身过敏的食物。但是随着因食物过敏住院的病人呈明显的增加趋势, 所以只靠预防显然是不够的, 还需要制定切实有效的治疗方法, 以下介绍几种过敏原特异性疗法和过敏原非特异性疗法。

3.2.1 过敏原特异性疗法

过敏原免疫治疗被广泛地用于治疗呼吸道过敏性疾病, 并与皮下免疫治疗(SCIT)结合可以有效治疗哮喘和过敏性鼻炎, 所以食物特异性免疫疗法也被用作食物过敏的治疗。自从1908年第一次报道口服免疫疗法(OIT), Skri-pak[28]等用OIT治疗食物过敏, 采用双盲、安慰剂对照研究显示经OIT治疗的病人多为轻度过敏反应, 治疗效果明显。Jones[29]等花生过敏患者OIT的研究中, 脱敏成功率达到93%。该疗法依赖于IgE水平的下降和IgG4的增加使患者免疫耐受性提高。要注意的是OIT治疗期间的不良反应也是比较普遍的, 局部的反应一般比较轻微, 而全身性反应则比较严重。一项花生OIT试验报告显示有3.5%的花生过敏患者产生不良反应[30]; 而另一项牛奶OIT试验指出, 受试患者在治疗期间共出现6种类型的不良反应, 可见OIT治疗期间的不良反应是常见而且多样的[31]。舌下免疫疗法(SLIT)已被用于榛子和桃子过敏患者的治疗, 经过5-6个月的治疗患者免疫耐受性增加, 疗效明显, 但是治疗期间有的患者可能会出现轻微的、局部的不良症状而且全身症状时有发生[32]。

重组疫苗也是一个有效的治疗方法, 可以降低OIT和SLIT等脱敏治疗的不良反应, 激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞, 降低IgE结合能力, 同时保留了蛋白质的特性。对于花生过敏的患者, 重组疫苗可以通过定点诱导花生主要过敏原Arah1-3, 刺激T细胞增殖, 大大降低IgE结合能力。其他几种过敏原特异性疗法包括主要食物过敏原T细胞免疫疗法、免疫序列结合蛋白质免疫疗法、以及质粒DNA免疫疗法, 初步结果显示治疗食物过敏小鼠有效, 但是否适用于人类食物过敏的治疗还有待进一步的深入研究。

3.2.2 过敏原非特异性疗法

人源化抗IgE单克隆抗体目前用于过敏性哮喘的治疗, 治疗后症状显著改善, 并一直在探索治疗食物过敏的可行性。Omalizumab单抗[33]已被美国、澳大利亚等国批准用于治疗不佳的持续性过敏性哮喘和食物过敏性疾病, 它与IgE的结合位点是IgE受体的高亲和力结合位点 FcεRI, 此受体存在于肥大细胞和嗜碱性细胞膜上, 当过敏原进入体内后与IgE、肥大细胞三者结合, 使肥大细胞活化、脱颗粒, 引起I型变态反应。当Omalizumab单抗与IgE的FcεRI 位点结合后, IgE不能再与效应细胞结合, 从而阻断I型变

2136 食品安全质量检测学报第5卷

态反应, 达到治疗食物过敏的效果。另外Canakinumab[34] (抗IL-1单克隆抗体)可以明显降低组胺的释放, 从而抑制肥大细胞脱颗粒, 减轻食物过敏的反应。

中药复方Formula-2(FAHF -2), 由乌梅、灵芝、人参、当归、黄连、黄柏、干姜、桂枝、川椒9种中药组成, 已被证实可有效地预防和治疗花生过敏, 中药FAHF-2治疗组花生过敏小鼠比不治疗组小鼠的过敏症状得到明显改善, 使血清组胺和花生特异性IgE水平显著下降, Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13也明显降低, IFN-γ的中和效应和CD8+ T 细胞反应明显增强[35]。FAHF-2已经显示出具有多种免疫调节效应, 取花生过敏患者末梢血单核细胞研究证实FAHF-2可以抗原依赖性的使T细胞增殖减少, 包括减少Th2细胞因子产生, 增加IFN-γ的分泌, 这并不只对花生过敏有效, 还可以用来治疗其他食物过敏的患者。此外FAHF-2还有抗炎作用, 并且副作用更小, 更有利于在临床的应用[36]。过敏性疾病是Th1和Th2细胞因子产生不平衡导致的, 所以针对细胞因子促进Th1型免疫反应也是一种很有潜力的治疗方法, 并且被应用在食物过敏性疾病的治疗和预防。

4总结

食物过敏日益成为影响人类健康的严重问题, 我们更深入地了解食物过敏原特性的同时也要重视其发病机制、诊断和治疗方法的研究, 包括免疫耐受的机制、人体各组织之间复杂的相互作用、新的诊断工具和试验以及新型免疫治疗方法的临床探索, 这些研究将推进我们对食物过敏机制更深层次的了解。我们可以根据不同食物致敏机制来更加合理的制定免疫治疗的方案, 使治疗个体化和规范化, 从而达到长效治疗食物过敏甚至找到能够治愈食物过敏的方法。

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(责任编辑: 张宏梁) 作者简介

李兴永, 硕士生, 主要研究方向为消

化道肿瘤与食物过敏的研究。

E-mail: lxylnmu@https://www.360docs.net/doc/3a12271774.html,

刘志刚, 教授, 博士生导师, 主要研

究方向为过敏性疾病过敏原的基础研究和

过敏原疫苗的研究。

E-mail: lzg@https://www.360docs.net/doc/3a12271774.html,

食物过敏发病机制及诊疗策略的研究进展

作者：李兴永， 王巍， 孙宏治， 杨平常， 刘志刚， LI Xing-Yong， WANG Wei， SUN Hong-Zhi， YANG Ping-Chang， LIU Zhi-Gang

作者单位：李兴永,王巍,孙宏治,LI Xing-Yong,WANG Wei,SUN Hong-Zhi(辽宁医学院附属第一医院,锦州,121000)， 杨平常,刘志刚,YANG Ping-Chang,LIU Zhi-Gang(辽宁医学院附属第一医院，锦州 121000; 深圳大学医学院过

敏反应与免疫学研究所，深圳 518060)

刊名：

食品安全质量检测学报

英文刊名：Journal of Food Safety & Quality

年，卷(期)：2014(7)

引用本文格式：李兴永.王巍.孙宏治.杨平常.刘志刚.LI Xing-Yong.WANG Wei.SUN Hong-Zhi.YANG Ping-Chang.LIU Zhi-Gang食物过敏发病机制及诊疗策略的研究进展[期刊论文]-食品安全质量检测学报 2014(7)