固定复方制剂临床开发指导原则介绍

固定复方制剂的临床开发指导原则 Fixed Combination Medicinal Products2009年9月欧盟EMEA发布2010年10月药审中心组织翻译施维雅（天津）制药有限公司翻译药审中心最终核准目 录概述 (3)1.介绍（背景） (3)2.定义 (3)3.范围 (3)4.法律依据 (4)5.评估 (4)6.一般原则 (5)6.1适应症 (5)6.2药效学与药代动力学研究 (6)6.2.1药效动力学研究 (6)6.2.2药代动力学研究 (6)6.3疗效与安全性 (7)6.4剂量和治疗方案 (8)6.5治疗性试验 (8)6.6安全性方面 (9)固定复方制剂的临床开发指导原则执行概述本指南涵盖了包含两种及以上活性物质的固定复方制剂，这些活性物质可能是已知的，也可能尚未在欧盟获得批准用于预期的适应症。

固定复方制剂的开发要反映预期用途（复方中的单个成份不足以控制的患者的一线或二线治疗）和预期适应症（治疗一种疾病或者两种密切相关的疾病，如高血脂和高血压，或者替代适应症）。

1. 介绍（背景）所提出的复方制剂申请应基于有根据的治疗原则。

固定复方制剂的应用越来越多，我们得益于药物同时服用时的附加作用，但同时，我们还需要评价每种固定复方制剂及其各种剂量在临床使用中潜在的优势（如药物起效迅速，疗效更好，或者疗效相同但更安全）和可能的劣势（如蓄积毒性）。

固定复方制剂的潜在优势还包括一种活性成份的不良反应可能被另一种活性成份抵消，以及简化治疗（改善依从性）。

临床开发应符合各种情况/拟定的适应症。

此外还需要特别注意固定复方制剂里面每种活性物质的剂量。

每种剂量组合应当经过认真的论证并且临床相关（例如，如果固定复方制剂里面的每种成份都有几种可能的剂量，那么显示出确实临床效果的剂量比那些仅对替代终点有效的剂量更可取。

）2. 定义几种活性物质组合在一个单独的药物制剂中就称为“固定复方”药品。

“组合包装”药物是指包含一种以上药物，或者同种药物的多种制剂形式，以单一（独创的）名称表示并且放在同一个包装（如盒，泡罩包装）中，该包装中的单个产品/剂型用于同时或者序贯服用。

3. 范围本文件为在开发“固定复方”药品时需要考虑的临床策略提供指导。

适用于固定复方制剂的科学原则也将用于评价“组合包装”药物。

考虑到本指南第5节所规定的条件，组合包装只能用于特殊情况，即对当前的治疗方案和/或主诉有明确的公共健康益处。

因此建议申请人在提交之前先就拟定的组合包装的可接受性咨询国家主管当局/EMEA。

本指南所制定的科学原则同样适用于在体内分解为2种及以上已知活性物质的新化合物。

需要给出理论根据。

本指南的解读应结合欧盟颁布的其它相关的治疗学指南。

4. 法律依据依照指令2001/83/EC的条款10b：“ 如果药品含有的活性成份已在批准的药物制剂中使用，但尚未用于治疗目的的复方制剂中，依据条款8（3）（i）应当提供该复方制剂的新的临床前研究和临床试验的研究结果，而单个活性物质的科学文献不是必需的。

致申请人的通知1第1章5.5节提供了对“固定复方制剂”申请人的法律文件要求的解释。

按照指令2001/83/EC的条款10b提交的固定复方制剂的申请，应当与已经在欧洲经济区通过共同认可程序或者国家程序获得批准的单个药物有关联。

如果固定复方制剂中包含一种或多种未在欧洲经济区获得批准的药物，则需要根据指令2001/83/EC条款8.3提出申请。

在这种情况下，应当提供单个药物以及复方制剂的非临床实验和临床试验的结果，就像在非临床和临床综述中所论述的和适用的科学建议支持的那样。

5. 评估要求申请人对拟用于预期适应症的特殊的活性物质的复方进行论证。

固定复方产品只有在拟定的复方是基于有效的治疗原则的情况下才能被考虑接受。

来自国家主管当局或者EMEA的科学建议在这方面可能会有帮助。

对于任何一种单独的复方制剂，都需要评估临床使用的潜在优势和可能的劣势，以判断该产品是否符合疗效和安全性方面的标准和方案要求。

固定复方制剂的潜在优势列出如下：a：）基于以下原因，对获益/风险的改善：i.其组成物质在治疗中的附加或协同作用，导致：1致申请人的通知，欧洲委员会网站发布：http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev2.htmz联合使用能够达到与单药较大剂量单独使用时近似的疗效水平，并且有更好的安全性z疗效超过单药所能达到的效果，安全性在可接受范围内。

ii.中和效应：一种药物质可以抵消另一种药物的不良反应（严重和常见的）。

b）通过降低病人摄入的单药的剂量来简化治疗，简化治疗可提高患者的依从性。

这也就是所说的“替代适应症“。

当有可能减少耐药发生（如：抗艾滋病药，抗结核病药）时，患者依从性的改善尤其重要。

固定剂量复方制剂的劣势包括：i.即使该复方制剂能满足一般患者的需求，也不太可能调整到理想的适合每个个体的需求；ii.复方制剂中每个成份带来的不同不良反应的加和。

6. 一般原则一般情况下，需要对固定剂量复方制剂中每种活性成份的选择，以及复方制剂所依据的基本原理的整体概念进行充分的论证；可以通过考虑作用模式，药代动力学，在临床中的治疗建议来论证。

原则上，如果各成份的作用持续时间存在显著差异，这个复方是不合理的。

如果该复方尽管存在这样的差异，但表现为临床有效，则此原则不一定适用。

例如，其中一种成份预期可增强另一组份的吸收，或者预期这些成分相互作用使各自发挥最好药效。

复方制剂中每种活性成份在复方中的疗效贡献都必须有相应的文件来证明。

如果一种活性成份的不良反应可以通过加入一种药物进行中和，则该复方制剂是合理的，但前提是该不良反应严重或经常发生。

如果某种活性成份的加入是用来产生不适反应以避免滥用，这个开发复方制剂的理由不能被接受。

如果某些活性成份有临界剂量范围或者治疗指数较窄，则也不适合开发复方制剂。

6.1 适应症固定复方制剂所申明的适应症应该是它含有的活性成份都对该适应症有疗效贡献，或者是所含有的活性成份能够通过减轻副作用来改善整体效益风险比。

产品的处方应当明确，以确保每种活性成份的剂量和比例都适合于预期用途。

适应症必须是一个得到充分认可的疾病状态，或是两种紧密相关的疾病，或是生理学的改变或功能障碍，或是症状或病理实体。

固定复方制剂中的单独成份可能用于减轻上述疾病状态的并发症，在这种情况下，前提条件是这些症状规律性地以一定的临床相关的强度同时发生，并且会持续一段时间。

将每一个单独症状作为固定复方制剂的适应症是不合适的，因为这种症状也可能会在其他疾病中出现，而在治疗中其他成份对该症状不起作用。

固定复方制剂应该按照如下几种不同情况标示它的适应症：z一线用药，对于以前没有摄入过任一单药的患者；z二线用药，任一成份的单一疗法都没有显示出令人满意的收益/风险比；z作为替代适应症，复方制剂中单药剂量水平与可满意控制的患者同时服用的单方的剂量相同；应该明确标示对适应症是一线用药，二线用药还是替代疗法，并相应地开展临床开发。

6.2 药效学与药代动力学研究应该考虑复方制剂中各组份之间可能存在的相互作用，应提供相关数据确立：相互作用不存在，亦或相互作用是已知的和确定的。

6.2.1 药效动力学研究固定复方制剂中各组分药效的加和或协同作用经常是开发该复方制剂的依据。

在这种情况下，需要检验各组分的不同剂量组成，浓度-反应数据有助于选择出具有良好反应效果的固定复方制剂。

6.2.2 药代动力学研究本节包含固定复方制剂的药代动力学内容，适用于速释或缓释制剂。

对于以下类型的固定复方制剂，其药代动力学文件的要求如下：i）由现有产品组成的新的固定复方制剂。

在这种情况下，药代动力学的生物等效性试验可参照“关于生物利用度和生物等效性试验的指导意见”和“关于经口和经皮吸收的缓释制剂的指导意见”进行。

如果固定复方制剂是速释制剂，并且根据生物药剂学分类系统（BCS, Biopharmaceutics Classification System），各组分符合免除生物等效性试验的条件，则该复方制剂也可免除生物等效性试验。

ii）含有已知活性物质且作为替代适应症的复方制剂（即复方制剂中单药剂量水平与可满意控制的患者同时服用的单方的剂量相同），或该固定复方制剂含有已知的活性物质，但该活性物质之前未用于复方制剂。

在上述情况下，应进行生物等效性试验，以证明各组分的公认的参比制剂的自由组合与拟上市的固定复方制剂生物等效。

iii）复方制剂中的一种活性成份是新化学物质。

这种情况应视作新药申请，应就复方（不仅限于单方的新组分）进行药代动力学特性研究（包括相互作用研究和特殊人群及患者研究）。

这一点对于基于相互作用原理而组成的固定复方制剂尤为重要（如利托那韦促进蛋白酶抑制剂）。

对于后两种情况（ii和iii），申请人通常应基于已有的知识，或实验证据，评估各组分间的相互作用对其各自的药代动力学模式（相互作用）的影响程度。

在某些情况下，复方制剂的组方依据是药代动力学的相互作用（如以代谢抑制剂进行组方）。

通常情况下应该在健康志愿者人群中进行相互作用的研究。

如果申请包含几种规格，那么只证明其中的一个规格生物等效即可。

对于其他规格，如果各单组份活性物质均满足生物等效性指南的条件，则可接受免除该复方制剂的生物等效性研究。

如果药品说明书推荐其中的一种成份为空腹状态或者饱食状态下服用，只需在上述药品说明书所推荐的服用条件下进行生物等效性研究即可。

但是，对于固定复方缓释制剂，应参照生物等效性的指导意见和缓控释制剂的指导意见进行空腹和饱食状态下的对比研究。

6.3 疗效与安全性对于新的复方制剂和与已经广泛使用且疗效得到确证的组方相类似的固定复方制剂，其临床研究的要求应区别对待：a）当固定复方制剂和已经广泛使用的组方接近时，可以提交已经完善的参考文献资料数据。

只要联合用药的相应数据是充分且可靠的，分析上述文献资料数据有助于对将要进行的临床试验进行取舍，有助于简化固定复方制剂中各组分的剂量选择，以及该固定复方制剂的剂量范围选择。

b）当固定复方制剂是全新的（所使用的活性成份通常不用来组合复方制剂，或者常规用于组合复方制剂的活性成份的非正常用量，或者其中一种成份是新的化合物），当该固定复方制剂作为一线用药或者二线用药时，需要提交的数据和新化合物的情况一样。

适当时需要提供这种新化合物在固定复方制剂中和在单药时的全部数据。

该成份的现有使用经验也要考虑进去。

6.4 剂量和治疗方案拟定的剂量方案必须经过论证。

固定复方制剂中各单药的剂量都必须符合以下要求：该固定复方制剂对目标适应症人群是安全有效的，并且该固定复方制剂的效益/风险评估等于或超过单独使用组方中的单方制剂。

在某些情况下，应当特别设计用于确定固定复方制剂最小有效剂量和常规有效剂量的研究。