甲基丙二酸血症-的诊断与治疗

甲基丙二酸血症-的诊断与治疗分析

北京大学第一医院儿科杨艳玲张月华戚豫张致祥秦炯顾强米春兰

河南省商丘市人民医院儿科袁向东

河南省安阳市脉管炎医院儿科孙德荣

甲基丙二酸血症是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，据报告美国发病率约为

1/29 000，加拿大为1/61 000[1]。我国报道甚少，由于认识及生化检查技术的不足，诊断、治疗方面尚存在许多困难。本研究通过5例甲基丙二酸血症患儿的诊疗经过，对本症的诊断及治疗进行分析。

临床资料

一. 资料来源

1998年1月～1999年2月，我院确诊、治疗并随访的5例患儿，男2例，女3 例。其中例1为生后2天起病，11天死亡，其家族史中曾有同胞2人，均为男婴，临床表现类似，分别于生后1天、2天发病，7天、10天死亡。为调查病因，当地医院留取患儿血、尿标本转送我科。例2～5系因发育落后、肌张力异常、惊厥等就诊，来院年龄5～14个月，目前年龄11～19个月。

二. 诊断、治疗与监测

5例患儿均经气相色谱/质谱联用分析（gas chromatography/mass spectrometry, GC/MS）尿有机酸测定及血、尿氨基酸分析确诊，鉴于我国目前尚缺乏相关诊断技术，分别请日本岛根医科大学儿科及札幌市卫生研究所协助。为鉴别病型，确诊后首先进行维生素B12（简称VB12）试验治疗，VB12 1 mg/d，连续肌肉注射3日。临床症状好转、尿甲基丙二酸浓度明显下降者为VB12有效型，反之则为无效型。

VB12无效型治疗以低蛋白、高热量饮食为主。VB12有效型长期治疗为每周肌肉注射VB12 1 mg，辅以低蛋白饮食。蛋白质摄入量维持在最低生理需要量，蛋白质供给以奶、蛋、肉类等动物蛋白为主，热量补充以维思多淀粉（北京医科大学康力天然保健品研究所研制）为主，参考患儿喜好作成各种面食，并保证其他营养素的供给。治疗初期每2周采尿一次，稳定后每月采尿一次，定期监测尿甲基丙二酸浓度，及时调整食谱。体格发育、营养监测包括身高、体重、头围、血色素、血清白蛋白、血糖、血氨、肝肾功能及心肌酶谱等指标；智力发育情况每半年评价一次，采用Gesell法测定发育商（DQ）。

结果

例1起病最早，病情最重，生后2天出现呕吐、惊厥、肌张力低下、呼吸困难及进行性意识障碍，检查发现酮症酸中毒、低血糖，生后11天死亡。例2～5为生后1～3个月起病，以惊厥、发育落后等进行性神经系统损害为主，来院时除例2～3合并轻度代谢性酸中毒外，病情相对稳定。GC/MS有机酸分析显示5例患儿尿甲基丙二酸浓度为6.38～11.44

nmol/(mg.肌酐)[正常0.007～0.133nmol/(mg.肌酐)]，血乳酸、丙酮酸浓度亦明显增高，符合甲基丙二酸血症诊断。例1、2合并高氨血症、低血糖、酮症酸中毒及高甘氨酸血症。例1～3家族史中曾有类似情况。

例1确诊时已经死亡，未能进行VB12试验治疗。例2为VB12无效型，长期治疗以低蛋白饮食为主（每日蛋白质1.0～1.3g/kg, 热量397.4～460.1kJ/kg）。例3～5为VB12有效型，VB12维持剂量为每周肌肉注射1 mg,每日蛋白质摄入量为1.4～1.6 g/kg，热量397.4～439.2 kJ/kg。为提高疗效，4例患儿均适量补充左旋肉硷每日35～50 mg/kg。

例2～4同时服用硝基安定等抗癫痫药物。经5～9个月观察，4例患儿尿甲基丙二酸浓度维持在0.45～1.10 nmol/(mg.肌酐)，惊厥控制，临床症状明显改善，营养、体格发育良好，智力发育进步显著。

讨论

甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传，根据酶缺陷的类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶VB12代谢障碍二大类，现已发现7个亚型，甲基丙二酰辅酶A变位酶无活性者为mut0型，有残存活性者为mut-型，VB12代谢障碍包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF 5种亚型[1]。两类缺陷均将导致甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A 的代谢障碍，甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，造成一系列神经系统损害，严重时引起酮症酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症等生化异常。

VB12试验治疗是明确病型、指导治疗的重要手段。VB12有效型预后较好，其中cblA 型预后最好[1]。VB12无效型预后较差，半数于生后1周内发病，死亡率极高，如本组中的例1，同胞3人均于新生儿期死亡。婴幼儿期起病的患儿初发症状多为喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下，常因发热、饥饿、高蛋白饮食、感染等诱发代谢性酸中毒急性发作，出现呕吐、呼吸困难、意识障碍，甚至猝死[2,3]。如本组中的例3～5于生后1～3个月起病，虽相对稳定，若不能及时诊断、合理治疗，则后果严重。近年来，随着本症筛查的普及，尚发现了一些发育良好、无症状?quot;良性"甲基丙二酸血症[4]。

由于患者个体差异较大，临床误诊率较高。本组5例患儿中除例1因严重代谢性酸中毒、特殊家族史而高度怀疑本症外，例2～5均系病因调查时发现，其中例2～4来院前被误诊为"癫痫"，例5被诊为"脑性瘫痪"，延误了诊断与治疗时机。因此，对于原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等患儿应考虑到本症的可能，及早进行有关检查，如：尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化检查均有助于诊断[1-3]。本症的确诊需进行有机酸分析，如尿中有大量的甲基丙二酸排出，即可诊断。近年来，GC/MC 有机酸定量检测技术的应用，大大地提高了本症的早期诊断率。

甲基丙二酸血症急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主，必要时进行腹腔透析或血液透析，同时，应保证高热量供给以减少机体蛋白分解。限制天然蛋白质可有效地减少前驱物氨基酸的摄入，提高疗效。饮食治疗的理想方式为限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊奶粉。鉴于目前国内尚不能生产此类特殊奶粉，VB12无效型暂以低蛋白、高热量饮食为主，VB12有效型则以VB12长期维持治疗为主，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围。鉴于重症患儿或代谢性酸中毒急性发作期死亡率极高，临床高度怀疑时，可在确诊前给进行治疗，如中止蛋白质摄入、静脉补液保证高热量供给、肌肉注射大剂量VB12 [1-3]。

近年来，左旋肉硷在先天性有机酸代谢异常治疗中也受到了重视，它不仅参与脂肪酸b酸化，并且可与线粒体内异常蓄积的乙酰辅酶A衍生物结合，以乙酰肉硷的形式自尿中排出，有助于急性酸中毒发作的控制，也可有效地改善远期预后[5]。本组中4例患儿开始用左旋肉硷补充治疗后，食欲、精神明显好转，尿游离肉硷、乙酰肉硷浓度亦显著增高（GC/MS，p<0.001），显示左旋肉硷有效。

甲基丙二酸血症的预后取决于病型、发现早晚与长期治疗三方面，为提高患儿的生存率