细菌的耐药性

4. 抑制核酸合成 抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。 ① 利福平与依赖DNA的RNA多聚酶结合，抑制mRNA的转录。 喹诺酮类药物可作用于细菌DNA旋转酶而抑制细菌繁殖。 磺胺类药物与对氨基苯甲酸(PABA)的化学结构相似，二者竞争。
② 二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖。 ③ 甲氧苄胺嘧啶(TMP)与二氢叶酸分子中的蝶啶相似，能竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四 氢叶酸的生成受到抑制。因此，TMP与磺胺药合用(如复方新诺明)有协同作用。
细菌的耐药性
2020/11/26 1
本章重点与难点
（一）教学目的 1.掌握细菌的耐药性及产生机制。 2.熟悉细菌耐药性的控制策略。 3.了解抗菌药物的种类及其作用机制 （二）重点和难点 1.细菌耐药性的概念和种类 2.耐药机制。
讲课内容
第一节 抗菌药物的种类及其作用机制 第二节 细菌的耐药机制 第三节 细菌耐药性的防治
第一节 抗菌药物的种类及其作用机制
概念 1.抗菌药物 (antibacterial agents) 抗菌药物指具有杀菌和抑菌活性、用于预防和治疗细菌性感染的药物。 包括抗生素和化学合成的药物。 2.抗生素 (antibiotics) 指对特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物，分子量较低，低浓度时就能发挥 其生物活性，有天然和人工半合成两类。
表5-2 抗菌药物主要作用部位及作用机制
药物作用 抑制细胞壁的形成 影响细胞膜的功能 干扰蛋白质的合成 阻碍核酸的合成
机制 导致细菌细胞破裂死亡
举例
如β-内酰胺类、万古霉素、杆菌肽、 环丝氨酸
破坏细胞膜的结构，导致渗透性增加，细 胞物质泄漏。
如多粘菌素、制霉菌素、两性霉素、 酮康唑
抑制生物蛋白酶的合成来 抑制微生物生长
于该抗菌药物临床常用治疗浓度，则为判定为耐药。
（二）细菌的耐药机制
产生耐药性有内因和外因两种因素： ① 内因指细菌的遗传因素； ② 外因包括医疗过程中滥用抗生素、饲料中滥加抗生素和消毒剂的不合理应用等。
细菌耐药性的类型与机制
细菌耐药性 的类型
固有耐药性 获得耐药性
染色体突变 （自发随机突变）
可传递的 耐药性
举例 青霉素类、头孢菌素类、等 红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗红霉素等 链霉素、庆大霉素、卡那霉素等 四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等 氯霉素、甲砜霉素等。 磺胺类、喹诺酮类如吡哌酸、环丙沙星等 多粘菌素、万古霉素、杆菌肽、林克霉素、克林霉素等 异烟肼、利福平、乙胺丁醇等 灰黄霉素两性霉素B、克念菌素、制霉菌素、曲古霉素等 丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 环孢霉素
第二节 细菌的耐药机制
（一）细菌耐药性 1. 概念
细菌耐药性（drug resistance）亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。 通常某菌株能被某种抗菌药物抑制或杀灭，则该菌株对该抗菌药物敏感；反之，则为耐药。
2. 临床判定标准 某菌株的MIC小于该抗菌药物临床常用治疗浓度，则为判定为敏感；某菌株的MIC大
（2）获得耐药性 (acquired resistance)
• 获得耐药性指原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐 药性的重要区别。
• 获得耐药性是细菌因多种因素使其DNA改变导致细菌获得耐药性表型。
（二）抗菌药物的作用机制
抗菌药物必须对病原菌具有较强的选择性毒性作用（有效性和特异性），对患者不造成损害，没 有或具有较低的毒副作用（安全性）。
抗菌药物可以通过多种途径和作用机制发挥有效的治疗作用，根据对病原菌的作用靶位，可将抗 菌药物的作用机制分为四类(表5-2)。
了解抗菌药物的机制是研究细菌耐药性的基础，也是临床合理选用抗菌药物的前提。
的主要靶位是PBPs ，两者结合后，可以抑制转肽酶活性，导致肽聚糖合成受阻，使细菌无法形成 坚韧的细胞壁。细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。
2. 损伤细胞膜的功能
有两种作用机制： ① 多粘菌素类是两极性抗生素分子，其亲水端与细胞膜的蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂
抑制DNA或RNA合成而抑制 微生物的生长繁殖
四环素类、氯霉素、链霉素、红霉 素、氨基糖苷类、林可霉素类等
如利福霉素、博莱霉素喹诺酮类、 磺胺药等
1. 干扰细菌细胞壁的合成
细菌(支原体除外)具有细胞壁，其主要组分均有肽聚糖。 β-内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白(penicillin-binding protein，PBP) 共价结合。青霉素作用
R质粒转移 转座子介导ห้องสมุดไป่ตู้整合子介导
1. 细菌耐药的遗传机制 根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类：
（1）固有耐药性 (intrinsic resistance) 固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感，亦称为天然耐药性细菌。
特点：
① 源于细菌本身染色体上的耐药基因,是染色体介导的耐药性，是细菌遗传基因DNA自发变化的结果。 ② 具有典型的种属特异性，可以代代相传，可以预测。 ③ 耐药性比较稳定，一般对1～2 种相类似药物耐药。 ④ 耐药性产生与消失与药物接触无关，自然界中这类耐药菌占次要地位。
相结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 ② 两性霉素和制霉菌素能与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合
成，均导致细胞膜通透性增加。
3. 影响蛋白质的合成
抗生素多可影响细菌蛋白质的合成，其作用部位及作用时段各不相同。 氨基糖苷类及四环素类主要作用于细菌核糖体的30S亚单位； 氯霉素、红霉素和林可霉素类则主要作用于50S亚单位，导致细菌蛋白质合成受阻。
（一）抗菌药物的种类
抗菌药物的种类多，分类方法也多
包括： 按化学结构和性质分类（表5-1）， 按抗菌谱分类或按作用机制分类， 按产生抗菌药物的微生物分类。
表5-1 临床常用抗菌药物分类（按化学结构与性质分类）
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 其他
类型 β-内酰胺类 大环内酯类 氨基糖甙类 四环素类 氯霉素类 化学合成 多肽类 抗结核药物 抗真菌药物 抗肿瘤抗生素 免疫抑制作用的抗生素