第二十二章抗心律失常药

第二十二章 抗心律失常药


学习要点:

1. 复习心脏的电生理学基础

2. 了解心律失常发生的机制

3. 掌握抗心律失常药的基本作用机制和分类

4. 掌握常用抗心律失常药的药理学特征、用途及常见不良反应。



[概述]

1.定义：arrhythmia是指心动节律和频率的异常。

2.分类: 过速型和过缓型。

3.治疗方式：药物和非药物。

4.致心律失常（proarrhythmia）



第一节 心脏电生理学基础


一、正常心肌电生理

心肌细胞动作电位

1、快反应细胞: (见图 22-1、22-2)

特点：膜电位大， 除极速度快，振幅大，钠电流介导。

包括：心工作肌和传导系统。

注：INa钠电流

ICa钙电流

Ito 瞬时外相钾电流

IK延迟整流钾电流

IK1内向整流钾电流

If 起博电流

2、慢反应细胞：（图22-3）

特点：细胞的膜电位小，除极速度慢，振幅小，L-型钙电流介导除极。

包括：窦房结、房室结。

3、药物、静息膜电位对动作电位的影响（图22-4 A、B）
静息膜电位与钠通道功能的关系，观察静息膜电位与可开放钠通道比率及复活时间常数。

药物与通道之间的关系：钠通道阻滞药减少钠通道开放；延长钠通道复活时间，APD、ERP延长。


第二节 心律失常发生的机制

1、折返

解释（图22-5），正常传导过程、、传导阻滞区反向导通及折返形成。

强调折返形成的主要条件（传导减慢并发生单向传导阻滞、不应期短）。

2、自律性升高 交感活性↑、低血钾、机械牵张、非自律细胞缺氧等因素。

3、后除极

（1）早后除极：发生在2-3相， APD过度延长易发生。尖端扭转型心动过速。

（2）迟后除极：钙超载发生短暂振荡性除极。强心苷中毒、心肌缺血。

提示：对后除极引发的心律失常应选用何种药物治疗。（钠通道阻滞药或钙通道阻滞药）

4、基因缺陷：Q-T间期延长综合征。出现尖端扭转型心动过速。

LQTS的三个突变基因，造成通道功能异常。

5、离子靶点假说：

INa、ICa、IKr 通道的功能或表达异常时，可引起各种心律失常。

INa抑制过强----出现传导阻滞，造成折返激动。

IKs通道基因突变---- Q-T间期延长综合征。

L型钙电流----APD缩短，产生房性及某些快速型心律失常。



第三节 抗心律失常药的基本作用机制及药物分类


一、抗心律失常药的基本作用机制

复习：

心律失常发生的原因：

1.冲动形成异常

2.冲动传导异常

抗心律失常可通过以下几方面途径：:

①阻滞钠通道

②拮抗心脏的交感效应

③调节钾通道延长ERP

④阻滞钙通道

重点掌握：

1. 降低自律性（图22-8）：通过4种方式。

l 降低4相斜率

l 提高阈电位

l 增大最大舒张电位

l 延长动作电位时程

2、减少后除极：钠、钙通道阻滞药减少迟后除极，延长APD的药物可减少

后除极。

3、消除折返：

①改变传导性 传导加快或减慢

②延长ERP

二、抗心律失常药的分类

Vaughan Williams 分类法:

四大类: Ⅰ类、Ⅱ类 、Ⅲ类 、Ⅳ类

（一）Ⅰ类 钠通道阻滞药

1.Ⅰa类：复活时间常数1~10s，适度阻滞钠通道，不同程度抑制K、Ca2+通透性，减慢传导，延长复极和ERP 。

如：奎尼丁、普鲁卡因胺

2、Ⅰb 类：复活时间常数<1s，轻度阻滞钠通道，传导减慢或不变，加速复极。

如：利多卡因、苯妥英、美西律

3、Ⅰc类：复活时间常数>10s,重度阻滞钠通道，明显减慢传导，复极影响小。

如： 氟卡尼、普罗帕酮

（二）Ⅱ类 β-肾上腺素受体拮抗药

阻断β受体，抑制If、INa、ICa(L),降低自律性，减慢传导。

如： 普萘洛尔、阿替洛尔

（三） Ⅲ类 延长动作电位时程药

抑制IK ，延长APD

如：胺碘酮

（四）Ⅳ类 钙通道阻滞药

主要通过抑制ICa(L)，自律性↓，传导性↓

如：维拉怕米

第四节 常用抗心律失常药

一、Ⅰ类 钠通道阻滞药

（一）Ⅰa类 奎尼丁（quinidine）

[药理作用]

1、抗心律失常作用

阻滞INa 、IKr 、Ica，降低自律性，减慢传导，延长APD、ERP。负性肌力。

2、抗α受体及抗M胆碱受体. （联系传出神经内容）

[临床应用]

广谱抗心律失常药：房颤、房扑、室上性和室性心动过速、早搏、转复律。

[不良反应]

1、消化道反应

2、金鸡钠反应

3、心脏毒性 奎尼丁晕厥

4、过敏反应

[药物相互作用]

与地高辛、双香豆素、华法令、苯巴比妥之间可产生相互作用。

(二) Ⅰb类
利多卡因（ Lidocaine）

[药理作用]

1、局麻作用

2、抗心律失常作用

(1) 降低自律性 主要作用于希-浦氏系统，减少4相除极斜率，提高致颤阈；

(2)改变传导性 小剂量 加快传导

大剂量 减慢传导

(3)相对延长不应期

[体内过程]

具有明显首

关消除，应采用静脉注射。

[临床应用]

各种室性心律失常：早搏、室性心动过速、心室纤颤为首选。

[不良反应]

1、中枢神经系统

2、心血管系统

3、禁用于严重室内及房室传导阻滞者。



苯妥英（phenytoin）

为抗癫痫药，作用同利多卡因，能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极，用于强心苷中毒引起的室性心律失常。孕妇用药可致胎儿畸形 ，应禁用。

（三）Ⅰc类
普罗帕酮 （propafenone）

主要通过减慢传导，延长APD和ERP。

用于室上性和室性心律失常。

不良反应：消化道反应，心血管反应，多见于传导阻滞、心衰、低血压，致心律失常。



氟卡尼（flecainide）

[作用和用途]

明显抑制钠通道，降低自律性，减慢传导，广谱抗心律失常药，对室上性及室性心律失常有效，用于危及生命的室性心动过速。

致心律失常明显，禁用于房室传导阻滞及室内传导障碍者。



二、Ⅱ类药 β-肾上腺素受体拮抗药


普萘洛尔 （propranolol）


[抗心律失常作用]

交感神经兴奋→儿茶酚胺增多→心律加快、自律性增高、传导加快、不应期缩短→快速性心律失常。

1. 抑制窦房结、心房、浦肯野氏纤维自律性；

2. 减慢房室传导，消除迟后除极；

3. 对房室结ERP明显延长。

[体内过程]

首过消除强，生物利用度低，个体差异大

[临床应用]

1、室上性心动过速：房颤、房扑、尤其对与交感神经兴奋有关的窦性心动过速治疗效果较好；

2、对由运动、甲亢、情绪激动、嗜铬细胞瘤诱发的室性心律失常亦有效。

3、预激综合征、梗阻性肥厚性心肌病的心律失常。

[不良反应和禁忌症]

心动过缓，诱发心衰、哮喘、低血压，应慎用于高血脂、糖尿病患者。



三、Ⅲ类 延长动作电位时程药


胺碘酮（amiodarone）


[药理作用]

作用特点：阻滞钾通道，阻滞钠、钙通道、阻断α、β受体、明显延长APD、ERP。

1、 降低窦房结、浦肯野氏纤维自律性；

2、减慢窦房结、浦肯野氏纤维传导速度

3、长期口服显著延长心房和浦肯野氏纤维的APD、ERP；

4、 扩张冠脉，保护心肌缺血。

[临床应用]

为广谱抗心律失常药。

1、室上性心律失常：使房颤、房扑、室上性心动过速转复。

2、室性心律失常：早搏、室性心动过速

[不良反应]

1、窦性心动过缓 Q-T间期延长，偶见尖端扭转形室性心动过速。

2、甲状腺功能紊乱：注意检测T

3、T4水平。

3、消化道反应

4、肝功异常、眼角膜微粒沉淀、肺间质纤维化。



l索他洛尔 （sotalol）

阻断β受体，阻滞钾通道，无首过消除，用于严重室性心律失常。



l多非利特 （dofeitilide）

钾通道阻滞药，房颤、房扑复律后的维持，可致心律失常。



四、Ⅳ类 钙通道阻滞药


维拉帕米（verapamil）


[药理作用]

主要抑制激活、失活态的ICa(L)， IKr 。

1、阻滞心肌细胞钙通道,抑制慢反应细胞,降低自律性,减慢传导，延长不应期。

2、扩张冠状血管和外周血管。

3、延长窦房结、房室界的ERP。

[临床应用]

1、阵发性室上性心动过速，首选。

2、房颤、房扑、控制心率。

3.、抗缺血复灌性心律失常。

4、急性心梗、心肌缺血、洋地黄中毒引起的室早。

[不良反应]

心脏抑制,心动过缓,传导阻滞,低血压,诱发心力衰竭.不易于b受体阻断剂合用。

禁用于病窦综合征、房室传导阻滞、心衰、心源性休克。



五、其他类


腺苷（adenosine）


[药理作用]

主要通过激动腺苷受体发挥作用。

1、腺苷+受体结合→激活钾通道→钾外流增加→细胞膜超级化→自律性降低；(心房、窦房结、房室结)

2、抑制ICa(L) ，延长房室结的不应期，减慢传导；

3、扩张血管、抑制缺血区钙内流；

4、在脑内起着抑制性调质作用，保护神经功能。

[临床应用]

阵发性室上性心动过速。

[不良反应及禁忌症]

1、血管扩张

2、诱发支气管哮喘

3、心动过缓、停搏、传导阻滞。

4、支气管哮喘、病窦综合征、房室传导阻滞者不宜应用。



六、常用抗心律失常药的药理学特征

1、 常用抗心律失常药的作用（表22-1）

2、 常用抗心律失常药的药理学特征（表22-2）



七、抗心律失常药的致心律失常作用


1、原有心律失常的加重或恶化

2、引起新的心律失常

3、发病机制同疾病引起的心律失常相同

4、用药时要有明确指征，合理选用药物



表 抗心律失常药疗效比较



心律失常类型 奎尼丁 丙吡胺 利多卡因 苯妥英钠 氟卡尼 普萘洛尔 胺碘酮 维拉帕米



窦性心动过速 - - - - - +++ - ++

房性早搏 +++ +++ - + ++ ++ +++ +++

阵发性室上性 ++ ++ - + ++ ++

+++ +++

心动过速

房颤、房扑 +++ ++ - - ++ ++ +++ +++

室性早搏 ++ +++ ++++ ++ +++ + +++ +

阵发性室性 + +++ +++ ++ +++ + ++ +

心动过速

心室颤动 - + +++ + + - - -

强心苷中毒 + + +++ +++ - ++ - -

心律失常

缺血再灌注 - - - - - + - +++

心律失常