热休克蛋白与疾病

脊椎动物HSF家族的主要功能
HSF1 ——调控HSR ，受精卵早期发育、胎盘发育等 HSF2 ——胚胎发育 ? HSF3 ——仅在禽类发现，与 HSF1 有协同作用 HSF4 ——(4a, 4b) 功能不明，与白内障的发生密切相
关
热休克蛋白与心血管疾病
细胞保护 心肌保护：外源性保护
内源性保护：缺血预适应 热休克蛋白
参考文献 Currie RW,1988 Donnelly TJ,1992 Williams RS,1993 Mestril R, 1994 Plumier JC,1995 Radford NB,1996 Hatter JJ,1996 Chong KY, 1998 Okubo S,2001 Jayakumar J,2000 Suzuki K,2000
HSP70 亚家族 HSC70( 组成型 ) HSP70( 诱导型 ) HSP75 GRP78(Bip)
HSP60 亚家族 HSP60 TriC
HSP47 HSP40( hdj-1)
小分子 HSP 亚家族 HSP32(HO-1) HSP27 αB-晶状体蛋白
HSP10
泛素 (ubiquitiBaidu Nhomakorabea)
～110000 ～90000 ～70000
正常蛋白质 氧化应激
羰基化蛋白质 蛋白质混合二硫化物(PrSSG)
变性蛋白质
泛素化 蛋白酶体 多肽碎片，氨基酸
堆积、聚集 细胞凋亡
五、HSP表达的调控
1、组成型表达 (constitutive expression): 涉及 HSP 基因5' 端调控区的普通启动子及组织特 异性启动子等，其调控机制至今仍不十分清 楚。
蛋白质折叠及移位 蛋白质折叠 ,细胞保护作用 蛋白质折叠及移位 新生蛋白质折叠
蛋白质的折叠 蛋白质的折叠 胶原合成的质量控制 蛋白质折叠
肌动蛋白的动力学变化 细胞骨架的稳定 为HSP60 的辅因子 蛋白质的非溶酶体降解
四、HSP的功能—分子伴侣
（molecular chaperone）
1、帮助新合成蛋白质的折叠，防止其互相聚集 2、帮助蛋白质的细胞内移位 3、帮助变性蛋白质的复性 4、清除严重受损的蛋白质
Heat Shock Proteins and Diseases
Dept. of Pathophysiology, Xiangya School of Medicine, CSU
Kangkai Wang
03-06-2011 CHANG SHA
一、基本概念
1、对环境变化做出反应是生物细胞的基本特征及 生存的必要条件。
大鼠在体心I/R
基因转染
小鼠心肌细胞,缺氧
基因转染
H9C2 细胞,缺氧
转基因小鼠
离体心I/R
基因转染(HSC70) 腺病毒心肌内注射 病毒脂质体,冠脉内
H9C2, 氧化应激 家兔在体心I/R 大鼠离体心I/R
保护作用 超微结构,心功能,酶释放 心肌力学,梗塞面积 细胞膜损伤,酶释放 细胞存活率,LDH 释放 心肌力学, 能量代谢 梗塞面积 膜脂质过氧化,酶释放 梗塞面积 心肌力学,酶释放 凋亡
二、HSP的特点
1、广泛存在 2、结构保守 3、在细胞正常生命活动中发挥重要作用 4、应激状态下表达增多，发挥细胞保护作用
三、HSP的分类及细胞内分布
主要HSP 家族成员
分子量
细胞内定位 可能的生物学功能
HSP110 亚家族 HSP110 HSP105
HSP90 亚家族 HSP90 α(HSP 86) HSP90 β(HSP 84) Grp94
2、生物细胞在高温环境下所表现的以基因表达变 化 为 特 征 的 反 应 称 热 休 克 反 应 （ heat shock response, HSR ），所产生的一组蛋白质叫热休 克蛋白（heat shock protein, HSP ）。
3、除了热休克外，许多其它理化及生物刺激都可 诱 导 HSP 的 产 生 ， 故 HSP 又 称 为 应 激 蛋 白 （ stress protein, SP）。
泛素-蛋白酶体通路 （ubiquitin-proteasome pathway ）
泛素为分子量～8kd 的HSP ，促进异常蛋白质 在蛋白酶体中降解。
包括：不完全的蛋白质，误折叠的蛋白质（由于 基因突变等），变性的蛋白质，多亚基复合物的游 离亚基，不能结合辅因子的蛋白质，氧化损伤的蛋 白质，不能在 ER 中折叠的膜蛋白或分泌蛋白，错 误导向的蛋白质。
C HSR+H2O215min
D HSR+H2O230min
A
B
Ctrl
C
D
Antisense 处理组
Fig 2-3. The protective effect of HSR against cleavage of C23 induced by H 2O2 in cardiomyocytes
2、诱导表达 (inducible expression): 主要通过 热休克因子（ HSF ）调控。
3、HSF 家族
? 酵母——HSF （为存活所必须） ? 果蝇——HSF （与存活及生长无关，但为卵
细胞发生及幼虫发育所必须） ? 鸡 ——HSF1~3 ? 小鼠——HSF1 ～2, HSF4 ? 人 ——HSF1 ～2，HSF4
HSP70 对H2O2 所致心肌细胞 核仁损伤的保护作用
A
B
Ctrl
C
A Ctrl
B HSR(恢复 6h)
Immunohistochemical analysis showed the translocation of HSP70 induced by H 2O2 in cardiomyocyte.
心肌内源性保护概念的提出： 1986，Murry 发现缺血预适应（ ischemic
preconditioning ）； 1988，Currie 发现经热休克预处理后，大
鼠心肌缺血 -再灌注损伤减轻。
HSP70的心肌保护作用研究
改变HSP70 水平的方法 心肌损伤模型
热休克
大鼠离体心I/R
心肌缺血,热休克
～60000
核仁 ,胞浆 胞浆
胞浆 胞浆 内质网
胞浆 胞浆 ,核 线粒体 内质网
线粒体 胞浆
～47000
内质网 胞浆
20000 ～30000
胞浆
胞浆 ,核
胞浆
～10000
线粒体
～8000
胞浆 ,核
热耐受 ,交叉耐受 蛋白质折叠
与类固醇激素受体结合 ,热耐受 与类固醇激素受体结合 ,热耐受 分泌蛋白质的折叠