药剂学_张志荣_第二十章缓控释给药系统 - 副本

二、膜控型缓释、控释制剂 膜控型缓释、
指通过包衣膜来控制和调节药物释放速 率和行为的一类释药系统。 率和行为的一类释药系统。 多指包衣片剂和包衣小丸剂， 多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗 粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶 囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。 囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。
(一) 包衣膜处方组成 一 1.常用的成膜材料 常用的成膜材料 (1) 醋酸纤维素 (2)乙基纤维素 (2)乙基纤维素
单凝聚法
Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶 性固体或液体药物的微囊化， 性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液) 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液)和强亲水 性的非电解质(如乙醇或丙酮) 性的非电解质(如乙醇或丙酮)等。
二、缓释、控释制剂的特点 缓释、
优点： 优点： 对半衰期短或需频繁给药的药物， ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少 服药次数，提高病人顺应性，使用方便； 服药次数，提高病人顺应性，使用方便； 使血药浓度平稳，避免峰谷现象， ②使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降 低药物的毒副作用； 低药物的毒副作用； 可以减少用药的总剂量， ③可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大疗效。 达到最大疗效。
可由不同药物分别制成微丸而组成复方制 ⑤可由不同药物分别制成微丸而组成复方制 可增加药物的稳定性； 剂，可增加药物的稳定性； ⑥在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂 的工艺比在片剂表面包衣易行可靠 表面包衣易行可靠， 的工艺比在片剂表面包衣易行可靠，可避免 片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险； 片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险； 微丸的粒径均匀 流动性好，不易压碎； 粒径均匀， ⑦微丸的粒径均匀，流动性好，不易压碎； 能掩盖某些药物的不适味道。 ⑧能掩盖某些药物的不适味道。
第四节 微丸 （pellets）
亦为小丸，为球形或类球形， 亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质 骨架实体，一般是药物溶解 药物溶解、 骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类 球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球， 球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径 通常为0.25 2.5mm，主要用于口服。 0.25～ 通常为0.25～2.5mm，主要用于口服。
Pellets质量评价 Pellets质量评价
粒径 圆整度 堆密度 脆碎度 含水量 释放度
第五节 微囊与微球
一、概述 微囊（microcapsules） 微囊（microcapsules）: 微球（microspheres） 微球（microspheres）
特点
（1）掩盖药物的不良气味及口味。 掩盖药物的不良气味及口味。 提高药物的稳定性， （2）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度 上隔绝光线、湿度和氧的影响， 上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药 物制成微囊，防止了药物降解。 物制成微囊，防止了药物降解。 防止药物在胃肠道内失活， （3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃 肠道的刺激性 使液态药物固态化，便于制剂的生产、 （4）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮 存和使用 （5）减少药物的配伍变化
一、体外评价 （一）体外释放度试验 1．实验装置 ． 转篮法、桨法、 转篮法、桨法、小杯法 2．释放介质 (1) 介质种类 (2) 体积 (3) pH值 pH值 (4) 温度与粘度
(5) 离子及离子强度 (6) 表面活性 3．搅拌 4．取样
（二）药物释放曲线的比较
二、体内评价 三、体内外相关性评价
特点
①能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室 用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面 药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面， 内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面， 使药物吸收完全，从而提高生物利用度； 使药物吸收完全，从而提高生物利用度； 通过几种不同释药速率的小丸组合， ②通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想 的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用； 的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用； ③释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的 总和， 总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的 释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好； 释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好； 由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小， ④由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所 以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响， 以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在 体内的吸收具有良好的重现性 吸收具有良好的重现性； 体内的吸收具有良好的重现性；
二、囊心物和囊材
（一）囊心物 （二）囊材 1．天然高分子囊材
2．半合成高分子囊材 ．
在一定pH条件下溶解的材料 在一定pH条件下溶解的材料 pH 羧甲基纤维素盐( 离子型) 羧甲基纤维素盐(阴离子型) 醋酸纤维素酞酸酯 (CAP) 乙基纤维素（EC） 乙基纤维素（EC） 甲基纤维素（MC） 甲基纤维素（MC） 羟丙甲纤维素（HPMC） 羟丙甲纤维素（HPMC） 3．合成高分子囊材 ．
（二）蜡质骨架片 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。
1. 常用的蜡质骨架材料 (1) 硬脂酸与硬脂醇 (2) 巴西棕榈蜡 (3) 单硬脂酸甘油酯 2. 释药机理
（三）水凝胶骨架片
1. 常用的亲水凝胶骨架材料 (1) 羟丙甲纤维素 (2) 海藻酸钠 (3) Carbopol (4) 羧甲基纤维素钠 (5) 聚氧乙烯 2. 释药机理
四、缓释、控释制剂的处方设计 缓释、
（一）药物的选择 （二）药物剂量的设计 （三）安全性
第二节 缓释、控释制剂的设计原理及 缓释、 释药机制
一、骨架型缓释、控释制剂 骨架型缓释、 （一）不溶性骨架片 指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架 片。
1．常用的不溶性骨架材料 ． 2．释药机理 药物的释放速度将决定于药物的扩散速率 而与药物的溶解速率无关
三、 微囊的制备方法
Microcapsules制备技术 制备技术 物理化学法 物理机械法 化学法 Microspheres 制备技术
Microcapsules制备技术 Microcapsules制备技术 －－－物理化学法 －－－物理化学法
液相中进行， 液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相 析出，相分离法（ 析出，相分离法（phase seperation） ） 步骤：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉积 沉积、 步骤：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉积、固化 分类 单凝聚法(simple 单凝聚法(simple cocervation) 复凝聚法(complex cocervation) 复凝聚法 溶剂－ 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法） 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）
缓释或控释药物，采用缓释、 （6）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料 将药物微囊化后，可以延缓药物的释放， 将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延 长药物作用时间， 长药物作用时间，达到长效目的 （7）使药物浓集于靶区 将活细胞或活性生物材料包囊， （8）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使 其具有很好的生物相容性和稳定性。 其具有很好的生物相容性和稳定性。
Temperature variation
无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 EC:高温溶解，降温成囊 高温溶解， 高温溶解
液中干燥法 In-liquid Indrying/emulsiondrying/emulsion-evaporation
乳状液中除去分散相挥发性溶剂， 乳状液中除去分散相挥发性溶剂，以制 备微囊的方法。 备微囊的方法。 复乳法
（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理 膜控型缓释、
（三）膜控型缓（控）制剂的种类 膜控型缓（
1．微孔膜包衣片 ． 2．膜控释小片 ． 3．肠溶膜控释片 ． 4．膜控释小丸 ．
（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法 膜控型缓释、
三、渗透泵型控释制剂
（一）单室渗透泵片
（二）双层或双室渗透泵片
第三节 缓释、控释制剂的体内外评价方法 缓释、
物理机械化法
喷雾干燥法（热敏感的药物） 喷雾干燥法（热敏感的药物） 喷雾冻凝与流化包衣 与流化包衣法 喷雾冻凝与流化包衣法
化学法
界面缩聚法 辐射化学法
微球（Microspheres） 微球（Microspheres）制备技术
复凝聚法
用两种带相反电荷的高分子材料作为复 用两种带相反电荷的高分子材料作为复 相反电荷 合囊材， 合囊材，在一定条件下交联且与囊心物 凝聚成囊的方法。 凝聚成囊的方法。
SolventSolvent-nonsolvent
在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶 非溶剂），引起相分离， ），引起相分离 剂（非溶剂），引起相分离，而将药物 包裹成囊的方法。 包裹成囊的方法。
(3) 聚丙烯酸树脂 甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯） ①甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯） 共聚物： 共聚物： 甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： ②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： 丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物： ③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：
2. 包衣溶剂 3. 增塑剂 4. 致孔剂 5．抗粘剂 6．其他
第二十章 缓释、控释给药系统 缓释、 Chapter 20 Sustained release and controlled release drug delivery system
掌握缓释与控释制剂的概念、 特点、 类型、 常用辅 掌握缓释与控释制剂的概念 、 特点 、 类型 、 料及缓释、 控释方法; 料及缓释 、 控释方法 ; 熟悉缓释与控释制剂的组成 和设计原理; 和设计原理 ; 熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技 膜控技术、 渗透泵技术及生物粘附技术; 术 、 膜控技术 、 渗透泵技术及生物粘附技术 ; 了解 口服缓释、控释固体制剂的体内外试验方法。 口服缓释、控释固体制剂的体内外试验方法。 掌握微丸的概念、 特点、 常用辅料; 掌握微丸的概念 、 特点 、 常用辅料 ; 熟悉微丸的制 影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。 备、影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。 掌握微囊的概念、 特点、 常用载体材料。 掌握微囊的概念 、 特点 、 常用载体材料 。 熟悉微囊 常用制备方法、质量评价。 常用制备方法、质量评价。 熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念 和类型。 和类型。 熟悉植入剂的概念、类型。 熟悉植入剂的概念、类型。