大肠癌相关基因的新进展
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
・７７ｌ・
综
述
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
杨
昀，蒋永来综述，季国忠审校
【摘要】
恶性肿瘤的侵袭和转移是复杂的病理过程，细胞外基质和基底膜降解及新生血管的形成是恶性肿瘤侵袭和转
移的关键环节。基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎｅｓｅ，ＭＭＰ）是一组ｚｎ“依赖性蛋白水解酶，在该环节中起重要作用。近 年来，对ＭＭＰ在大肠癌发生中的作用机制进行了大量基础与ｌＩ缶床研究，取得了很多进展。文中就ＭＭＰ与大肠癌侵袭与转移 关系的研究作一综述。
【参考文献】
［１］
Ｈｉｌｓｋａ Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ ＰＪ，Ｃ０１］ａｎ ＹＵ，村耐．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｏｆ Ｊ
【关键词】基质金属蛋白酶；大肠癌；侵袭转移 【中图分类号】Ｒ７３５．３４ 【文献标志码】Ａ 【文章编号】１００８－８１９９（２０１０）０７－０７７１－０３
ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａＨｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ
Ｓａｄａｖａ Ｄ。Ｗｈｉｆｌｏｅｋ
Ｅ，ｌ（ａｎｅ
ＳＥ．Ｔｈｅ ｇｒｅｅｎ
ｔｅａ
ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ，ｅｐｉ—
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ｇａＵｏｃａｔｅｃｈｉｎ－３ ｇａｌｌａｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｅｌｏｍｅｍｓｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ
侵袭和转移是恶性肿瘤最本质的特性。大量研 究表明ＭＭＰ参与恶性肿瘤的侵润和转移，其在肿 瘤组织中表达与否与肿瘤的恶性程度、病理分级以 及患者的预后密切相关。因此，抑制ＭＭＰ具有抑 制肿瘤侵袭、转移和抑制血管形成等作用，已成为肿 瘤治疗的新靶点。目前已经研制出人工合成的 ＭＭＰ抑制剂，即ＴＩＭＰ，如ｂａｔｉｍａｓｔａｔ、ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、 ＡＧ－３３４０、ＣＧＳ－２７０２３Ａ、ｍｅｔａｓｔａｔ等¨引，初步结果表 明，这些药物同时具有抑制ＥＣＭ降解和抑制新生血 管形成的作用，其中部分已进入临床试验。随着对 ＭＭＰ与大肠癌侵袭和转移关系及其机制的深入研 究，ＭＭＰ及ＴＩＭＰ不仅可作为大肠癌病情分析及判 断预后的重要标志物，而且可作为临床治疗的药物， 为大肠癌的诊断和治疗提供新的思路。
晚期大肠癌靶向治疗新进展ppt课件
COIN研究的结论
• >80% 患者检测了KRAS, NRAS 和BRAF
– 43% KRAS 突变; 4% NRAS 突变; 8% BRAF突变
• 奥沙利铂化疗基础上加用西妥昔:
– 所有人群
• 增加了非血液学毒性 • OS 或 PFS
– KRAS野生型患者
• 增加了非血液学毒性 • OS无变化 (最初终点) , PFS无变化 • 增加了有效率
21.7 49 8.3
0.63 HR: 1.07 (0.81-1.32)
0.51
OR: 0.89
0.51 OR: 1.23 (0.66- 2.32)
J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)
无进展生存时间
Patients at risk
Follow-up median (range), months
目的：西妥C昔O联IN合q奥u沙es利ti铂on为1基础的化疗
能否改善总生存？
• 主要终点：总生存时间 – KRAS： 12,13 和 61 位点无突变的患者
• 次要终点 – KRAS 突变以及其他所有患者的总生存 – 无进展生存 – 有效率 – 生活质量 – 健康经济评估
KRAS 野生型患者的OS (最初分析)和PFS
1.00
0.75
0.50
Survival
0.25
Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + cetux)
0.00
0
6
12
18
24
30
36
42
Time (months)
N patients at risk:
PDGFRA基因突变与结肠直肠癌相关性的分析
pdgfra基因突变与结肠直肠癌的预后关系
总结词
pdgfra基因突变通常与较好的预后相关 ，但具体情况还需考虑其他因素。
VS
详细描述
一般来说，pdgfra基因突变的结肠直肠 癌患者预后较好，但具体预后还需考虑其 他因素，如肿瘤分期、组织学类型等。同 时，针对pdgfra基因突变的靶向治疗也 在研究中，未来可能为患者提供更多的治 疗选择。
未来研究方向
01
02
03
需要进一步深入研究PDGFRA基 因突变的分子机制和生物学功能 ，以深入了解其在结肠直肠癌发 生和发展中的作用。
需要开展更大规模的流行病学研 究，以评估PDGFRA基因突变在 不同人群中的分布和风险因素， 为癌症预防和控制提供科学依据 。
需要加强PDGFRA基因突变与结 肠直肠癌相关性的临床研究，以 探索更有效的诊断和治疗方法， 提高患者的生存率和生存质量。
结肠直肠癌的病理生理学
结肠直肠癌的病理生理学涉及到肿瘤细胞的增殖、分化、浸润和转移等多个方面。
肿瘤细胞通过增殖和分化异常，形成肿块，进一步发展成为浸润和转移的恶性病变 。
pdgfra基因突变可能通过影响肿瘤细胞的增殖和分化等过程，参与结肠直肠癌的发 生和发展。
结肠直肠癌的预防与治疗
01
预防结肠直肠癌的主要措施包括改善生活方式、定 期筛查和早期发现等。
2023
PART 05
结论
REPORTING
研究成果总结
PDGFRA基因突变在结肠直肠癌中具有较高的发生率，表明该基因突变与结肠直肠癌的发生和发展存 在关联。
PDGFRA基因突变与结肠直肠癌的病理特征和临床预后密切相关，突变类型和突变位点对患者的治疗和 预后具有指导意义。
大肠癌治疗进展
疗和靶向药物的问世 以及新辅 助治疗理念 的发展 ， 使得直 肠
癌诊治领域 的进展 Ｅ ｔ 新月异 。现将 近年来大肠癌治疗 进展综
述如下。 １ ．手 术治 疗
年代 Ｇ ｏ ｌ ｉ ｇ ｈ ｅ ｒ 指 出直肠在充分游离 后有 ３～５ ｃ ｍ的延伸 ， Ｗｉ ｌ —
ｌ ａ ｍ ｓ 等对直肠癌逆行 扩散 的研究 揭示 肿瘤远 端切 除 ２ ｅ ｍ已 足够 ， 使部分以往认为无法保肛 的病例成 功地完成 既切 除肿
疗之外 ， 还 有靶 向治疗、 基 因治疗 、 中医治疗 、 免疫治疗等。特别是 内镜技 术及 治疗 的引入、 全 直肠 系膜 切除术手 术方式 的
确立 、 新型化疗和靶 向药物的 问世 以及 新辅助 治疗理念 的发展 ， 在 临床 治疗 中获得 不错的疗效 ， 显著改善 了患者 的预后 ， 延
２ ９ ５ ３ 脑 出血
３ ． ３ 循环系统疾病 、 恶性肿瘤 、 呼吸系统 疾病 、 消 化系统 疾病 、 损伤与 中毒 已成为危 害老年人生命 的主要疾病 ， 主要是 因为进入 老龄后人 的生理机能减弱 、 抵抗能力减低 ， 从 而易导
致脑 出血 、 脑梗死 、 颅 脑 损 伤 等 病 发 生 。 恶性 肿 瘤 以肺 恶 性 肿
长 了患者 的生存期 ， 提高 了患者的生活质量。
【 关键词 】 大肠癌 手术 治疗
辅助治疗
进展
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２— ４ ８ ６ ０ ． ２ ０ １ ３ ． Ｏ １ ｜ ０ ２ ０
大肠癌是中老年人常见 的恶性肿瘤之一 ， 好发 于 ５ ０岁 以 上 。随着人们饮食 习惯 和结构 的改 变及人 口的老龄 化 ， 其发 病率呈上升趋势。近年来 随着实验室检查 、 内窥镜检查 、 影像 技术 、 肿瘤标志物及病理组织学包括 ｋ － ｒ ａ ｓ 基因状 态检测 的发 展和推广 ， 使大肠 癌的早期诊断成为可能 ， 定位及分期诊 断更 为规范。大肠癌 的主要治疗方式除了手术、 放化疗之外 ， 还有 靶向治疗、 基 因治疗 、 中医治疗 、 免疫 治疗等 。特别 是 内镜 技 术及治疗的引入 、 全直肠系膜切 除术手术方式 的确立 、 新型化
新一代大肠癌相关抗原LEA的研究进展
参考文献
意 10 义11 2
[1) 张海林， 施华芳， 米竹青， 云南省景洪市虫媒病调查分 等. 析闭. 地方病通报， 2000,15(4):35-38. [2) 步恒富， 吴庆丽， 祝庆余， 基孔肯亚病毒中和单克隆抗 等.
的细胞表面可溶性肿瘤相关抗原，由内质网合成， 并
作者单位:1. 南 医 科大学， 广东， 广州510515
2. 南 医 科大学生 技术学院， 广州510515 物 ‘ 广东，
趋接近。 这表明， 腺瘤在组织形态学上发生癌变之前， 由于肿瘤基因的活化， 已逐渐发生了细胞分子生物学 方面的变化。因此， 对肿瘤相关抗原 LEA 的检测， 可 能有助于判断腺瘤的恶变倾向。这一结果亦支持腺 瘤一 癌序贯论tln。 因此， LEA有可能成为对大肠癌癌前 病变早期诊断的有实用价值的肿瘤标志物。 2.2 LEA 作为新一代的肿瘤标志物 目前 研 究 得 较 多 的大 肠 癌 肿 瘤 标 志 物 有 CA19- 9,CA242 和CEA 等， 以下将对各种标志物的特 点和临床应用价值作一个比较。 CEA:最早发现的结肠癌血清标志物。CEA 为一 种酸性蛋白， 胚胎期在小肠、 肝脏、 胰腺合成， 成人血
noembr onic antiger ， y n 癌胚抗原)的大分子量细胞表面
糖蛋白 抗原， 其抗原决定簇的主要成分是唾液酸， 相
对分子质量>500 kDao LEA 可能作为新型临床组织 >
组织化学ABC 法，对大肠腺瘤进行免疫组织化学染 色， 研究该抗体对应抗原LEA1 1的表达与腺瘤组织学 ',8 分类及异型程度的关系。研究结果表明， 是对大 LEA 肠癌， 特别是对高分化腺癌较特异的肿瘤相关抗原[曳 l 但LEA在大肠腺瘤中的 表达状况， 以及这种表达与大 肠癌的关系， 前尚未见国内 目 有系统的研究报道。本 研究显示， 在腺瘤中表达的阳性率明显高于炎性 LEA 息肉和正常a 膜; 在腺组织中， 的表达随着腺瘤 LEA 的异型程度的增加而增强， 重度异型腺瘤的表达阳性 率及染色强度均明显高于轻度异型腺瘤， 随着腺瘤细 胞中绒毛成分的增多， 的表达亦逐渐增强， LEA 其在 管状腺瘤中的阳性率及染色强度明显低于绒毛状腺 瘤。值得注意的是， 无论是在绒毛状腺瘤或是重度异 型腺瘤组织中， 的表达阳性率均与大肠癌相似， LEA 提示腺瘤和癌组织中 含有共同的肿瘤相关抗原 LEA,
大肠癌SMAD4基因研究进展
生川 Ｍ Ｄ 是一种新发现的肿瘤抑制基因， 。Ｓ Ａ ４ 近年 来国内外对其研究非常活跃 ，本文就 Ｓ Ａ ４ Ｍ Ｄ 基因 及蛋白的结构 、 功能， 在信号传导途径中的作用及
其在结直肠癌发生中的机制作一综述。
收稿ｑ ２０－３ １； ｐｑ ２０－５０ 期： ３０－７ 修Ｃ 期： ３０－８ ０ ｌ ０ 基金项 目： 日本文部省优先资助领域 Ｃ科研基金资助项目
连接区组成。Ｓ Ａ ４与磷酸化的 ＲＳ Ａ ｓ Ｍ Ｄ －Ｍ Ｄ 异源聚
合并进人核内聚集， 在核内Ｓ Ａ ４ Ｄ Ａ上特异 ＭＤ与 Ｎ
的短序 列 Ｓ ＥＳ Ａ ｓ 合 并 充 当转 录激 活 子 。 Ｂ －Ｍ Ｄ 结
的频率比１ ２ 的缺失低的多， ８１ ｇ 结直肠癌中Ｔ Ｆ Ｇ－ ｐ
信号通路中的一个下游调节基因即 Ｓ Ａ ４的重要 ＭＤ 性越来越得到重视。Ｒｃｅｓ ’ ｉ ｎ 等”研究了４ ｈ 〕 ４例结直 肠癌病人中已知微卫星不稳定性状况的细胞系的 等位基因的缺失、 突变， 蛋白表达和染色体 １ ８的复 制。３ 例微卫星不稳定性阴性的细胞系中有 １ 例 ２ ４ 表现出 Ｓ Ａ ４ Ｍ Ｄ 蛋白表达的缺失；通常是一个等位 基因缺失 ， 另一个以一定方式发生突变 ， 包括不同 大小片段的缺失 、 连接位置的改变 、 义或无义点 错
大肠癌的发生发展是一个涉及多种基因改变 和多阶段致癌的复杂过程 。这些基因的改变包括
１ ＭＡ ４基 因及蛋 白的结构和功能 Ｓ Ｄ
研究发现，约 ９％的人类胰腺癌存在染色体 ０
Ａ Ｃｋａ， Ｄ 和Ｔ Ｆ３ Ｉ 可能改变了信 Ｐ ，ｒ Ｓ Ａ ４ Ｇ －Ｒ或影响调节基因稳 ３
大肠癌 Ｓ Ａ ４ Ｍ Ｄ 基因研究进展
马恒太 综述， 佳 审校 曹
KRAS基因第12、13位密码子突变型大肠癌患者的临床病理特征、靶向治疗疗效及生存分析
KRAS基因第12、13位密码子突变型大肠癌患者的临床病理特征、靶向治疗疗效及生存分析目的：大肠癌的患病率呈现逐年攀升的趋势，由于大肠癌具有早期症状不明显的特点，导致大部分患者确诊时已属于中、晚期大肠癌，其中一些患者已丧失手术最佳时间，这部分大肠癌患者可能只有不足8月的生存时间。
大肠癌保持着较高的复发率，接近半数大肠癌复发时合并存在肝脏转移。
临床医务人员长期对大肠癌的治疗前景充满期待。
近几年，针对大肠癌的治疗手段及相关技术方法己有了明显进步，但化疗仍是治疗晚期大肠癌的重要手段，传统的化疗药物如亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康等可以对患者的生存质量有一定程度的改善，增加了患者的生存期，但其治疗效果仍不令人满意，而且传统化疗的不良反应较重，患者的耐受性相对较差。
贝伐单抗是重组的人源化的抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelialgrowthfactor，VEGF）的单克隆抗体，可以特异性地阻断VEGF，结合血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），抑制血管内皮细胞的生长与新血管增生，进而抑制肿瘤生长与进展。
本试验旨在对比KRAS基因第12、13密码子突变类型分布情况，同时对比KRAS基因第12、13密码子突变与大肠癌患者临床病理特征、贝伐单抗治疗效果以及生存时间的关系，从而为KRAS基因第12、13密码子突变的大肠癌患者提供更好的个体化靶向治疗方案及判定预后的指标。
方法：本课题收集我院收治的大肠癌患者共68例，时间从2011年3月至2012年9月。
入组病例已通过病理学诊断为大肠癌。
按要求摘录病例的临床病理资料（包括患者性别、年龄、肿瘤临床分期、采取的临床治疗方案及其疗效等）。
应用K-ras基因的聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）扩增及测序法检测KRAS基因第12、13密码子突变状态，并对比KRAS基因第12、13密码子突变与大肠癌患者临床病理特征、贝伐单抗治疗效果及生存时间的关系。
早期大肠癌发病主要基因研究进展
［ ２ Ｔｏ ｔｕｉＮ，Ｙ ｓ ｉａＮ，Ｔａ ａｉＴ，ｅ １ Ｅ ａａ ｏ ｅ １］ ｍａｓｒ ｏｈｄ ｋｇ ｔａ． ｄｒｖ ｎ ，ａ
ｎｅ ｙ ｄ ｃ ｓａ ａｎｓ ｓ ｈｅ ａ ｗｌ ｅ ｅ ｏ ｅ ａ ｉ ａ ｃ ｖ ｎ ｅ ，ｐ ｏ ｅ ｔ ｇ ｉ ｔｉｅ ｍｉ －
山 西 医 药杂 志 ２ １ ０ ２年 １月 第 ４ １卷 第 １期 上 半 月 Ｓ ａ ｘ ｄＪＪｎ ａｙ２ １ ， １ １ Ｎｏ １ｔｅＦｒｔ ｈｎｉ Ｍｅ ，ａ ｕｒ ０ ２ Ｖｏ．４ ， ． ｈ ｉ ｓ
・４ ・ ３
Ｒａ ｃ ｌＢｉ ｌ ｇ ｎ ｅ ｉｉ ｅ ｄｉａ ｏ ｏ ｙ ａ ｄ Ｍ ｄ ｃ ｎ ，２ ０ ０ ５，３９ ８） １ ０ — １ ６ （ ： １９１ １ ．
一
０
肝转移是 大肠 癌 转移 最 长见 的部位 。万琳 琳 和李 志
・
４ ・ ４
山西医药杂志 ２１ ０ ２年 １月 第 ４ １卷 第 １期 上 半 月 Ｓ ａ ｘ Ｍｅ ，ａ ｕｒ ０ ２ Ｖ １ １Ｎｏ １ｔｅＦｒｔ ｈｎ ｉ ｄＪＪｎ ａｙ２ １ ， ｏ．４ ， ． ｈ ｉ ｓ
列 的 方 式 使 ｐ ３失 活 。在 一 些 肿 瘤 中 ， 一 或 ２个 ｐ ３位 ５ 单 ５ 点 的 丧 失 降 低 四聚 体 浓 度 ， 义 突 变 造 成 ｐ ３翻 译 中 断 ， 无 ５ Ｃ
端 酸 性 结 构 域 的 丢 失 影 响 四 聚 体 形 成 ； 常 见 的 突 变 是 错 最
义 突 变 ， 生 型 与 突 变 体 形 成 更 稳 定 的 四 聚 体 ， 失 正 常 功 野 丧 能而失去原有抑制功 能 ， 会导 致 Ｄ 就 ＮＡ 异 倍 体 产 生 ， 后 随 就 会 出 现 肿 瘤 ［ 。 林 虎 ｌ 提 及 ｐ ３基 因 的 缺 失 或 突 变 与 １ 仝 ］ ２ ］ ５ 结 直肠 癌 的 发 生 发 展 有 关 ， 肠 癌 ｐ ３基 因 的 缺 失 率 为 大 ５
2020年结直肠癌的研究新进展(最全版)
2020年结直肠癌的研究新进展（最全版）WHO国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担的数据显示，全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%。
在2020年，中国有超过55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的12.2%。
值得注意的是女性结直肠癌的死亡人数仅次于肺癌，已成为中国女性癌症死亡的第二大原因。
因此，深入了解结直肠癌的研究新进展，对结直肠癌的早诊断、早治疗、早预防具有重要意义。
在此，笔者就结直肠癌在2020年的研究新进展作简要回顾。
病因学及发病机制新发现结直肠癌的发病是涉及多因素、多步骤参与的复杂过程。
（一）饮食与结直肠癌2020年3月，发表在Gastroenterology的一项研究在动物水平上探讨了西式饮食与结肠癌术后复发的关联。
芝加哥的学者将雄性BALB/c 小鼠随机分为两组，分别接受西式饮食（高脂、低纤维素、低矿物质和维生素）或者标准饮食持续4周，行结直肠切除术和吻合术。
术后第1天给予含有鼠源性肠球菌（e2株）灌肠，第2天给予小鼠结肠癌细胞（CT26）灌肠。
第21天后发现，接受西式饮食干预组中，88%的小鼠发生了结直肠肿瘤，接受标准饮食组中仅30%的小鼠发生结直肠肿瘤。
因此提出西式高脂饮食方式是促进结直肠癌手术后吻合口肿瘤复发的高危因素。
近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐渐升高，并且呈年轻化趋势，这与我们城市居民的饮食结构和生活方式逐渐西方化密不可分。
2020年12月，来自剑桥的Ömer H. Yilmaz团队在Trendsin Endocrinology&Metabolism发表的综述中提出高糖高脂肪的西式饮食通过调节胰岛素/IGF-1及酮体代谢信号通路影响肠道干细胞的数量和功能，进而促进结直肠癌的发生。
高脂肪的西式饮食习惯、吸烟、体重增加和肥胖、糖尿病和大量饮酒，都和结直肠癌的发生密切相关。
因此，鼓励居民调整饮食方式，避免高脂饮食，增加富含纤维的蔬菜水果和谷类膳食，适量运动等有利于预防结直肠癌。
第九节 大肠癌
中国结直肠癌发病有多少？
1980年 1985年 2002年 2005年
7.98万 9.12万 15.1万 17.2万
+14.2% +65.6% +13.9%
每年递增4.2%（上海，1973-1993年）
杨玲等.中国卫生统计，2005；22（4）：218-231
中国结直肠癌发病与死亡数
发病（万） 死亡（万）
第九节 大肠癌
一、流行病学
发病率
西方发达国家最高，大肠腺癌的患病比例大约20： 1，美国每年新发病例已超过155000例，占所有癌 肿的15%
亚洲、非洲及拉丁美洲的发病率相对较低
我国在各种恶性肿瘤死因中占第5位
大肠癌发病率呈上升趋势，在女性有可能超越胃癌 成为第一癌肿，而在男性则可能居于肺癌、胃癌之 后成为第三位癌肿
N：N0 无淋巴结转移 N1 1-3个淋巴结 N2 ≥4个
M：M0 无远处转移 M1 有远处转移
鉴别诊断
• 溃疡性结肠炎 长段病变 多数溃疡 活检 • Crohn病 多段或仅一处受累 活检 • 慢性痢疾 长段病变 细菌培养 • 肠结核 多在回盲部 活检 • 肉芽肿性炎症 少见 活检 • 淋巴瘤 活检 • 直肠孤立性非特异性溃疡 少见 活检
一般如不治疗至30岁时约一半会发生癌变，癌变率 可高达100%，息肉数＞100个
二、病 因
（2）腺瘤性息肉： 大肠癌的“腺瘤-癌”发展顺序已被大多数学者所
接受，约占大肠癌70% 腺瘤的体积愈大癌病率愈高，当腺瘤的直径超
过2cm时其癌变可能即达30%，而直径小于0.5cm的 腺瘤癌变率仅为1%
腺瘤中含有绒毛结构者癌变机会比纯粹的管状 腺瘤要高，多发性腺瘤的癌变机会要比单个腺瘤高。
DNA错配修复基因与大肠癌发生发展相关性病例研究
DNA错配修复基因与大肠癌发生发展相关性病例研究【摘要】目的：探讨DNA错配修复基因与大肠癌的相关性病例研究。
方法：选取2014年03月~2016年03月我院收治的80例大肠癌患者，均给予PCR SSCP、DNA序列分析检测，分析患者hMSH2突变、微卫星不稳定性。
结果：经检测，生殖系细胞hMSH2突变、肿瘤细胞hMSH2突变、DNA序列分析错义突变、DNA序列分析同义突变依次为8例、4例、3例及2例；患者微卫星不稳定12例。
结论：大肠癌患者存在微卫星不稳定及hMSH2基因突变，与大肠癌发生具有明确相关性，可为大肠癌诊治提供参考。
【关键词】DNA错配修复基因；大肠癌；基因突变；病例；相关性【中图分类号】R735.34【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）14-126-01在人类DNA错配修复基因中，hMSH2（Human mut S homolog）为新发现之一，其属于啤酒酵母菌MSH蛋白与细菌MutS人类同源体，也是DNA错配修复系统的主成员[1]。
在DNA错配修复系统中，hMLH、HPMS与GTBP等均与HNPCC存在明显相关性。
根据近年来的研究，大肠癌的发生于hMSH2突变可能有关系[2]。
本研究选取我院的80例大肠癌患者，对hMSH2外显子基因突变进行检测，探讨微卫星稳定性与Hmsh2基因突变与大肠癌发生的相关性，为临床提供有价值的参考，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2014年03月~2016年03月我院收治的80例大肠癌患者，男性46例，女性34例，年龄45~78岁，平均年龄（56.4±10.5）岁；病程1个月~4年，平均病程为（1.2±0.5）年，均取肝素抗凝血与手术切除肿瘤标本证实。
所有患者均未接受放化疗治疗，将肝素抗凝血分离淋巴细胞产喉，行SDS与蛋白酶K消化，经石蜡包埋、组织切片、二甲苯脱蜡处理后，常规提取患者DNA。
1.2 方法1.2.1 微卫星DNA检测采用染色体2PD2S123微卫星标记物对患者行检测，取血中正常细胞，与肿瘤细胞基因组微卫星DNA变化。
DNA基因甲基化检测在大肠癌诊断中的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2023.14.026D N A基因甲基化检测在大肠癌诊断中的研究进展*张德文1,张丽2综述,朱喜丹3审校1.自贡市第三人民医院检验科,四川自贡643020;2.内江卫生与健康职业学院基础医学部,四川内江641100;3.西南医科大学附属医院医学检验部,四川泸州646000摘要:D N A基因甲基化检测是近年来用于大肠癌(C R C)诊断的新手段之一㊂目前,与C R C发生和发展有关的高甲基化基因的研究较多㊂该文就C R C中常见的高甲基化基因,如黏结蛋白聚糖2基因㊁胞裂蛋白9基因㊁分泌型卷曲相关蛋白1基因及甲基化基因与其他常见技术联合检测的相关进展进行综述,旨在为后续探讨对C R C诊断有利的手段提供一定理论基础㊂关键词:D N A基因甲基化;大肠癌;诊断;研究进展中图法分类号:R735.3文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)14-2100-04 R e s e a r c h p r o g r e s s o f D N A g e n e m e t h y l a t i o n d e t e c t i o n i n t h e d i a g n o s i s o f c o l o r e c t a l c a n c e r*Z HA N G D e w e n1,Z HA N G L i2,Z HU X i d a n31.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,Z i g o n g T h i r d P e o p l e's H o s p i t a l,Z i g o n g,S i c h u a n643020,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f B a s i c M e d i c i n e,N e i j i a n g H y g i e n e a n d H e a l t h V o c a t i o n a l C o l l e g e,N e i j i a n g,S i c h u a n641100,C h i n a;3.D e p a r t m e n t o f L a b o r a t o r y M e d i c i n e,A f f i l i a t e dH o s p i t a l o f S o u t h w e s t M e d i c a l U n i v e r s i t y,L u z h o u,S i c h u a n646000,C h i n aA b s t r a c t:D N A g e n e m e t h y l a t i o n d e t e c t i o n i s o n e o f t h e n e w m e t h o d s u s e d i n t h e d i a g n o s i s o f c o l o r e c t a l c a n c e r(C R C)i n r e c e n t y e a r s.A t p r e s e n t,t h e r e a r e m a n y r e s e a r c h e s o n h y p e r m e t h y l a t e d g e n e s r e l a t e d t o t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f C R C.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e p r o g r e s s o f t h e c o mm o n h y p e r m e t h y l a t e d g e n e s i n C R C,s u c h a s s y n d e c a n2g e n e,c l e a v e d p r o t e i n9g e n e,s e c r e t e d f r i z z l e d-r e l a t e d p r o t e i n1g e n e a n d m e t h y l a-t e d g e n e s c o m b i n e d w i t h o t h e r c o mm o n t e c h n i q u e s,i n o r d e r t o p r o v i d e a t h e o r e t i c a l b a s i s f o r t h e s u b s e q u e n t e x p l o r a t i o n o f b e n e f i c i a l d i a g n o s t i c m e t h o d s f o r C R C.K e y w o r d s:D N A g e n e m e t h y l a t i o n;c o l o r e c t a l c a n c e r;d i a g n o s i s;r e s e a r c h p r o g r e s s大肠癌(C R C)作为常见的恶性肿瘤,包括结肠癌和直肠癌㊂据国家癌症中心2022年发布的数据显示,肺癌㊁结肠癌㊁胃癌㊁肝癌和乳腺癌是排名前5的癌症,占新发病例总数的57.4%[1]㊂有研究表明, C R C患者在早期无明显临床症状,85%以上的患者一经发现就已经是晚期㊂C R C患者早期进行临床治疗,约90%的患者不需要化疗,5年生存率可达95%[2],由此提示开展有组织的早期筛查有助于降低C R C的病死率㊂现代肿瘤学研究认为,肿瘤的发生与抑癌基因的丢失和失活有关,发生表观遗传学的累积改变,该改变可以在癌症早期通过高灵敏度技术检测到[3]㊂D N A甲基化是目前最早被发现㊁研究最深入的表观遗传调控机制之一[4]㊂抑癌基因启动子区域胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(C p G)岛的高甲基化,是诸多癌症发生早期的重要事件之一㊂因此,D N A甲基化相关标志物的检测有望成为C R C早期诊断的重要手段㊂本文就近年来D N A甲基化在C R C早期诊断中的应用展开综述,以期为后续研究C R C的早期诊断提供相关理论依据㊂1表观遗传学㊁甲基化及其在C R C中的作用广义的表观遗传学是指在不改变D N A序列的情况下,通过D N A甲基化㊁组蛋白修饰和m i R N A表达等方式发生可遗传的表型变化㊂表观遗传学控制的基因表达模式破坏会导致自身免疫性疾病㊁癌症和各种其他疾病㊂表观遗传的畸变在疾病早期就可以被检测出来[5],并且相比遗传变化的难以逆转,表观遗传所导致的变化可以在药物干预下发生一定逆转㊂随着靶向基因表达调控中所涉及的特定表观遗传机制药物的发展,表观遗传工具的开发和利用是一种可应用于各种疾病治疗的有效方法㊂因此,表观遗传学可作为新兴工具用于癌症的诊断和治疗㊂D N A甲基化是生物体内普遍存在的表观遗传调㊃0012㊃检验医学与临床2023年7月第20卷第14期 L a b M e d C l i n,J u l y2023,V o l.20,N o.14*基金项目:自贡市重点科技计划项目(2020Z C20)㊂Copyright©博看网. All Rights Reserved.节方式[6]㊂甲基化是D N A重要的修饰方式之一,是指在D N A甲基化转移酶的作用下,S-腺苷甲硫氨酸中的甲基基团共价结合到基因组D N A序列上C p G 岛的二核苷酸胞嘧啶的5'C端,进而转变为5-甲基胞嘧啶的过程[7]㊂其中C p G岛是指基因组中一段含有大量C和G的重复序列区域㊂C R C抑癌基因中的C p G岛甲基化通常位于基因组C㊁G含量大于50%的启动子区域[8]㊂相对于结肠镜检测,C R C中基因甲基化的检测具有无创伤性㊁无侵入性㊁无饮食限制等优点,并且与早期诊断㊁预后㊁复发情况均密切相关[9]㊂2 C R C早期诊断的常用D N A甲基化基因2.1黏结蛋白聚糖2(S D C2)基因 S D C2基因属于S y n d e c a n s家族,该家族由进化保守的4个不同基因编码的Ⅰ型跨膜蛋白聚糖构成,其中S D C2由糖胺聚糖链共价连接的蛋白质核心组成[8]㊂有研究表明, S D C2主要在间充质细胞,如成纤维细胞和平滑肌细胞中表达,具有调节组织发育与稳态的功能,包括细胞增殖㊁分化㊁黏附㊁细胞骨架组织㊁迁移㊁伤口愈合㊁细胞基质通信㊁血管生成,还与炎症反应和癌症的发生有关[9-10]㊂众所周知,大多数癌症是由息肉引起的,息肉癌变过程需要10~15年,开始于异常的隐窝,演变为肿瘤前期病变(息肉),最终发展为结直肠癌[3]㊂2017年,O H等[11]通过单向线性靶标富集(L T E)和S D C2的定量甲基化特异性实时聚合酶链反应(q M-S P)检测不同分期(Ⅰ~Ⅳ期)C R C患者(n=50)和癌前病变患者(n=21)及健康体检者(n=22)粪便中S D C2甲基化的D N A,其检测C R C的总体灵敏度为90.0%,检测小息肉的总体灵敏度为33.3%,特异度为90.9%㊂H A N等[12]通过对245例C R C患者粪便D N A中S D C2基因进行L T E和q M S P检测,C R C (0~Ⅳ期)的总体灵敏度为90.2%,特异度为90.2%;早期(0~Ⅱ期)的灵敏度为89.1%(114/ 128);晚期和非晚期腺瘤的检出率分别为66.7%(2/3)和24.4%(10/41),表明S D C2甲基化具备作为C R C早期检测的潜力㊂梁霞等[13]通过比较56例原发性C R C患者与50例健康体检者的S D C2甲基化表达量㊁癌胚抗原(C E A)㊁糖类抗原19-9(C A19-9)水平发现,S D C2甲基化基因在C R C组织中呈高表达,并且S D C2甲基化基因诊断C R C的灵敏度和特异度均高于C E A㊁C A19-9及C E A联合C A-199的诊断结果㊂同时, MA等[14]以一种新的实时荧光定量聚合酶链反应(R T-P C R)检测试剂用于102例C R C患者中S D C2 C p G岛中含有2个差异甲基化区域的检测,结果显示,单独通过甲基化S D C2-A检测C R C的灵敏度为85.3%,特异度为96.2%;单独甲基化S D C2-B检测的灵敏度为83.3%,特异度为97.7%㊂然而,当甲基化S D C2-A和甲基化S D C2-B合并时,检测C R C的灵敏度提高至87.3%,特异度降低为94.6%㊂这预示着对S D C2C p G岛中多个差异甲基化区域进行同时检测将更有助于C R C的早期诊断,并且检测结果相比肿瘤标志物更准确㊂事实上,C R C发生前期,肿瘤细胞脱落到结直肠腔的频率是正常大肠细胞的4~5倍,且早于血管侵袭[15],因此,从理论上讲,粪便S D C2基因检测比血液更适合作为早期发现大肠肿瘤的标本,N I U等[7]的研究结果也证明了这一结论㊂2.2胞裂蛋白9(S E P T9)基因 S E P T9基因属于细胞骨架三磷酸鸟苷结合蛋白家族[16]㊂目前,在哺乳动物中已鉴定出13个S E P T基因(S E P T1~S E P T12和S E P T14),可以分为4个亚组(S E P T2㊁S E P T3㊁S E P T6和S E P T7)㊂其中S E P T9是一种细胞周期相关蛋白,在细胞分裂过程中协调肌球蛋白和运动蛋白[17]㊂当S E P T9基因在体内异常表达或出现缺失时,细胞分裂会受到严重影响,在一定程度上导致恶性肿瘤发生㊂AM I R等[18]提出,S E P T9过表达可抑制缺氧诱导因子-1(H I F-1)的泛素化和降解,提高H I F-1的转录活性和下游基因,如血管内皮生长因子的表达㊂血管内皮生长因子过表达会促进肿瘤组织的血管生成,这为肿瘤的增殖和浸润奠定了基础㊂在C R C中,当S E P T9基因启动子区域C p G岛出现高度甲基化时,会阻断S E P T9基因的表达,导致其抗癌功能丧失㊂2008年以来,已有许多研究团队发表了一系列通过检测S E P T9基因甲基化来监测C R C的临床数据㊂TÓT H等[19]使用E p i p r o C o l o n2.0R T-P C R 定性检测93例结直肠癌患者和94例健康体检者的血标本,相对于粪便隐血试验㊁癌胚抗原(C E A)和E p i p r o C o l o n1.0R T-P C R的检测,E p i p r o C o l o n2.0 R T-P C R检测C R C的灵敏度为79.3%,特异度为98.9%,其中对Ⅰ期C R C的灵敏度为95.6%,特异度为84.8%,对Ⅱ~Ⅳ期C R C的灵敏度可达100.0%,特异度为98.9%㊂这表明S E P T9基因比粪便隐血试验和C E A更敏感和特异,也更适合于C R CⅡ~Ⅳ期患者的评估㊂2.3分泌型卷曲相关蛋白1(S F R P1)基因 S F R P1基因属于S F R P s家族,是新近发现的对W n t信号通路有抑制作用的候选抑癌基因[20]㊂S F R P1基因启动子区域的高度甲基化是基因失活的重要原因,W n t信号通路的异常激活会使C R C中细胞凋亡受到抑制,肿瘤细胞出现大量增殖[21]㊂S F R P1基因不仅在早期C R C中会出现高度甲基化,而且在大肠息肉患者中也会出现㊂银广悦等[22]选取32例健康体检者(对照组)与50例C R C患者(C R C组)㊁30例大肠增生性息肉㊃1012㊃检验医学与临床2023年7月第20卷第14期 L a b M e d C l i n,J u l y2023,V o l.20,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.患者(增生组)㊁36例大肠腺瘤患者(腺瘤组)作为研究对象,分析粪便中W n t抑制因子-1(W I F-1)及S F R P1基因甲基化情况后发现,C R C组W I F-1及S F R P1基因甲基化率为60.0%及64.0%,增生组为20.0%及20.0%,腺瘤组为44.4%及52.8%㊂联合W I F-1及S F R P1检测对大肠腺瘤及C R C的灵敏度分别为66.7%及76.0%,且2个基因在腺瘤组及C R C组中的甲基化水平均高于对照组及增生组㊂3 D N A甲基化基因与其他技术联合诊断C R C目前,C R C的诊断方法较多,包括粪便隐血试验㊁结直肠镜检查㊁血清肿瘤标志物筛查㊁粪便D N A检查㊁病理组织活检等㊂D N A甲基化作为近年来越来越受认可的C R C诊断方法,虽然其具备无创性㊁无侵入性㊁较高的灵敏度和特异度,但是标本质量容易受到患者饮食㊁药物等因素的影响,且标本处理,尤其是粪便标本的处理较为复杂,限制其用于大范围人群的筛查㊂因此,采用D N A甲基化检测与其他检测方法联合诊断C R C,可提高检测的诊断价值㊂潘辉等[23]经过对64例C R C患者粪便标本进行甲基化特异性P C R检测后,粪便基因S D C2和B M P3联合检测结直肠癌的诊断效能优于B M P3检测㊂谭琪等[24]采用荧光P C R同步检测外周血血浆游离S E P T9㊁S D C2㊁支链氨基酸氨基转移酶1(B C A T1)3种基因中甲基化状态发现,血浆S E P T9㊁S D C2㊁B C A T1甲基化联合检测在C R C组中Ⅰ~Ⅳ期的阳性率分别为72.7%(16/22)㊁87.2%(34/39)㊁85.7% (30/35)和96.0%(24/25),其在结直肠癌Ⅰ~Ⅲ期阳性率明显高于C E A,差异均有统计学意义(P< 0.05),在此研究中可以发现,联合分子标记物检测可在一定程度上提高灵敏度,但临床早期C R C的诊断还需要结合其他检测方法和临床症状进行综合判断㊂李建等[25]通过收集47例C R C患者和33例非结直肠癌体检者的外周血对其进行S F R P1㊁S E P T9基因甲基化和粪便隐血试验结合检测,结果显示, S F R P1和S E P T9基因甲基化诊断结直肠癌的灵敏度为80.0%,特异度为95.3%,粪便隐血试验的灵敏度为86.3%,特异度为54.3%,二者联合检测的灵敏度为97.6%,特异度为96.8%,明显高于单项检测㊂李建等[25]研究表明,D N A甲基化与粪便隐血试验联合检测具有无创㊁采样简单㊁依从性好㊁实验方法稳定等特点,更适合于临床㊂吴秀方等[26]评估对照组㊁腺瘤组㊁早期癌组㊁进展期癌组患者血浆中S E P T9基因甲基化㊁血清C E A单项及二者联合检测后发现,早期癌组患者血浆S E P T9甲基化和血清C E A检测的阳性率分别为33.3%和16.7%,二者联合检测的阳性率可提高至41.7%;进展期癌组患者血浆S E P T9甲基化和血清C E A检测的阳性率分别为88.9%和55.6%,二者联合检测的阳性率可达到100.0%,表明血浆S E P T9甲基化单项检测用于鉴别腺瘤和早期癌症价值有限,在早期和进展期C R C患者中,血浆S E P T9甲基化检测阳性率均高于血清C E A,二者联合检测的诊断价值更高㊂高海锋等[27]在血浆S E P T9甲基化㊁血清C E A的基础上,联合糖类抗原(C A)724诊断C R C发现,血清C E A检测诊断C R C的灵敏度不及血浆S E P T9基因甲基化,但特异度和阴性预测值均最高,可以弥补S E P T9基因甲基化和C A724诊断过程中误诊率高的不足;C A724检测虽然灵敏度较低,但特异度较S E P T9基因甲基化高,亦可弥补S E P T9基因甲基化误诊率高的不足㊂S E P T9甲基化㊁血清C E A㊁C A724联合检测,很好地实现了优势互补,快速㊁准确㊁灵敏度高㊁患者依从性好及适于普查等优点,极大地提高了C R C的诊断效率㊂梁霞等[13]经过比较S D C2和S E P T9基因甲基化检测的阳性率及二者联合结肠镜检查对进展性C R C 的检出率,在1000例筛查对象中,粪便S D C2基因甲基化检测阳性率明显高于血浆S E P T9基因甲基化,粪便S D C2基因甲基化检测联合结肠镜检查的检出率均明显高于血浆S E P T9基因甲基化检测联合结肠镜检查的筛查率,表明粪便S D C2甲基化检测联合结肠镜检查可作为C R C早期筛查的策略之一㊂龚志贇等[28]选取结直肠癌患者51例㊁结直肠腺瘤患者22例㊁健康体检者39例的粪便和血清标本,分析结果后发现,血清C E A联合粪便S D C2基因甲基化检测可将S D C2基因甲基化单项检测C R C阳性率从84.3%提高至90.2%,有效提升了C R C的检出率㊂4小结C R C是目前中国男性发病率排名第3的癌症[1],以早期无明显的临床病理症状,一经发现就已经是中晚期为主要特点,对其进行有效早期诊断㊁预后㊁复发的检测十分必要㊂目前,虽然检测方法较多,但各有优缺点㊂粪便隐血试验诊断C R C的特异度较低,且检测结果易受到食物㊁药物等因素的影响而不稳定;结直肠镜是侵入性检查,患者依从性较差,且易引起肠穿孔㊁感染等并发症,不易被患者接受;血清肿瘤标志物检测虽然是常规筛查手段,但其灵敏度和特异度较低,对于早期病变诊断价值不大;D N A甲基化无创伤㊁无侵入,灵敏度和特异度较高,但标本质量容易受到患者饮食㊁药物等因素的影响㊂S D C2甲基化在早期结直肠癌患者的血液和粪便标本中检出率高,并且粪便标本S D C2甲基化具备更易检出,可作为C R C早期检测指标㊂但S D C2甲基化单位点检测的特异度㊁灵敏度不如多位点,即联合检测诊断能更快㊁更准确㊃2012㊃检验医学与临床2023年7月第20卷第14期 L a b M e d C l i n,J u l y2023,V o l.20,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.地监测C R C的发生和发展㊂本研究认为,采用D N A 甲基化多位点与其他方法联合检测对C R C进行诊断,可提高早期诊断价值㊂参考文献[1]Z H E N G R,Z HA N G S,Z E N G H,e t a l.C a n c e r i n c i d e n c ea n d m o r t a l i t y i n C h i n a,2016[J].J N a t i o n a l C a n c e r C e n-t e r,2022,2(1):1-9.[2]王倩倩,周汝杨,张小琴.早期大肠癌内镜治疗5年生存情况及中药干预作用研究[J].中国中医药信息杂志, 2019,26(2):35-37.[3]D E K K E R E,T A N I S P J,V L E U G E L S J L,e t a l.C o l o r e c-t a l c a n c e r[J].L a n c e t,2019,394(10207):1467-1480.[4]L O N G H N,G O E L A,C HU N G D C.P a t h w a y s o f c o l o r-e c t a l c a r c i n o g e n e s i s[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2019,158(2): 291-302.[5]J O N E S P A,B A Y L I N S B.T h e f u n d a m e n t a l r o l e o f e p i-g e n e t i c e v e n t s i n c a n c e r[J].N a t R e v G e n e t,2002,3(6): 415-428.[6]D AW S O N M A,K O U Z A R I D E S T.C a n c e r e p i g e n e t i c s:f r o m m e c h a n i s m t o t h e r a p y[J].C e l l,2012,150(1):12-27.[7]N I U F,W E N J,F U X,e t a l.S t o o l D N A t e s t o f m e t h y l a-t e d s y n d e c a n-2f o r t h e e a r l y d e t e c t i o n o f c o l o r e c t a l n e o p l a-s i a[J].C a n c e r E p i d e m i o l B i o m a r k e r s P r e v,2017,26(9): 1411-1419.[8]刘晓龙.粪便S y n d e c a n-2基因甲基化与结直肠癌的相关性研究[D].桂林:桂林医学院,2019.[9]张姗.S e p t i n9甲基化在结直肠癌诊断及复发监测中的应用研究[D].泰安:泰山医学院,2018.[10]A F R A T I S N A,N I K I T O V I C D,MU L T HA U P T H A,e ta l.S y n d e c a n s-k e y r e g u l a t o r s o f c e l l s i g n a l i n g a n db i o l o g i-c a l f u n c t i o n s[J].F E B S J,2017,284(1):27-41.[11]OH T J,OH H I,S E O Y Y,e t a l.F e a s i b i l i t y o f q u a n t i f-y i n g S D C2m e t h y l a t i o n i n s t o o l D N A f o r e a r l y d e t e c t i o n o f c o l o r e c t a l c a n c e r[J].C l i n E p i g e n e t i c s,2017,9:126.[12]HA N Y D,OH T J,C HU N G T H,e t a l.E a r l y d e t e c t i o no f c o l o r e c t a l c a n c e r b a s e d o n p r e s e n c e o f m e t h y l a t e d s y n-d e c a n-2(S D C2)i n s t o o l D N A[J].C l i n E p i g e n e t i c s, 2019,11(1):51.[13]梁霞,李锦,伍文.S D C2甲基化基因在结直肠癌组织中表达的临床意义分析[J].临床合理用药杂志,2021,14(14):148-149.[14]MA L,Q I N G,G A I F,e t a l.A n o v e l m e t h o d f o r e a r l y d e-t e c t i o n o f c o l o r e c t a l c a n c e r b a s e d o n d e t e c t i o n o f m e t h y l a-t i o n o f t w o f r a g m e n t s o f s y n d e c a n-2(S D C2)i n s t o o lD N A[J].B M C G a s t r o e n t e r o l,2022,22(1):191.[15]A H L Q U I S T D A,T A Y L O R W R,MA HO N E Y D W,e ta l.T h e s t o o l D N A t e s t i s m o r e a c c u r a t e t h a n t h e p l a s m as e p t i n9t e s t i n d e t e c t i n g c o l o r e c t a l n e o p l a s i a[J].C l i nG a s t r o e n t e r o l H e p a t o l,2012,10(3):272-277.[16]MO S T OWY S,C O S S A R T P.S e p t i n s:t h e f o u r t h c o m p o-n e n t o f t h e c y t o s k e l e t o n[J].N a t R e v M o l C e l l B i o l,2012, 13(3):183-194.[17]E L AM I N E N,K E C HA D A,J A N A N J I S,e t a l.O p p o s i n ga c t i o n s o f s e p t i n s a n d s t i c k y o n a n i l l i n p r o m o t e t h e t r a n-s i t i o n f r o m c o n t r a c t i l e t o m i d b o d y r i n g[J].J C e l l B i o l, 2013,203(3):487-504.[18]AM I R S,WA N G R,MA T Z K I N H,e t a l.M S F-A i n t e r-a c t s w i t h h y p o x i a-i n d u c ib l e f ac t o r-1a l p h a a nd a u g me n t sh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v a t i o n t o a f-f e c t t u m o r i g e n i c i t y a n d a n g i o g e n e s i s[J].C a n c e r R e s, 2006,66(2):856-866.[19]TÓT H K,S I P O S F,K A L MÁR A,e t a l.D e t e c t i o n o fm e t h y l a t e d S E P T9i n p l a s m a i s a r e l i a b l e s c r e e n i n gm e t h o d f o r b o t h l e f t-a n d r i g h t-s i d e d c o l o n c a n c e r s[J].P L o S O n e,2012,7(9):e46000.[20]F U K U I T,K O N D O M,I T O G,e t a l.T r a n s c r i p t i o n a l s i-l e n c i n g o f s e c r e t e d f r i z z l e d r e l a t e d p r o t e i n1(S F R P1)b y p r o m o t e r h y p e r m e t h y l a t i o n i n n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r [J].O n c o g e n e,2005,24(41):6323-6327. 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构建大肠癌细胞相关基因Nrf3融合蛋白真核表达载体及其体外转染的初步功能分析
１ 材料 和方法
全 军 “十 五 ”医 学 科 研 基 金 重 点 项 目 （ ０ ４ Ｚ ０ ４ １） ； 北 京 市
５ １ ０ ５ １ ５ ； 解 放 军 军 事 医学科 学 院放射 与 辐 射 医 学 研 究所 ， 北 京 市 １ ０ ０ ８ ５ ０ ： 解放 军 第 三 ０ 五 医 院 血 管 科 ． 北 京 市
１ ０ ０ ０ １ ７
分析 纯 ； Ａ ｆ ｙ ｍｅ ｔ ｒ ｉ ｘ Ｍｉ ｃ ｒ ｏ ａ ｒ ｒ ａ ｙ Ｓ ｕ ｉ ｔ ｅ Ｓ ｏ ｆ ｔ ｗａ ｒ ｅ ０ 引 言
ｍｅ ｔ ｒ ｉ ｘ Ｍｉ ｃ ｒ ｏ ａ ｒ ｒ ａ ｙ Ｓ ｕ ｉ ｔ ｅ Ｓ ｏ ｆ ｔ ｗａ ｒ ｅ ５ ． ０ 分 检测方 法 ， 将 为广大研究 者提供 方便 。 本 实验将 Ａｆｙ
通 讯 作 者 ：许 红 民 。 博士， 教授 ， 解 放 军 总 医 院 医院 病 理 科 ． 北京 市 １ ０ ０ ８５ ３ ｘ ｕ ｈ ｏ ｎ ｇ ｍｉ ｎ ３ ０ １ ＠ｙ ａ ｈ ｏ ｏ
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’ 解 放 军 总 医 院 第 ＝ 附属 医 院器 官移植 中 心 ， 北 京 市 １ ０ ０ ０ ９ １ ； 解 放 军 总 医 院 医 院病 理 科 ． 北 京市 １ ０ ０ ８ ５ ３； ０南 方 医 科 大 学 病 理 解
５ ． ０分析 软件 （ Ａ ｆ ｙ ｍｅ ｔ ｒ ｉ ｘ公 司 ） 。
遗传性非息肉性大肠癌研究进展
学 ，２ ０ ０ ５年毕业 于昆明医学院 ，现任昆明医学院第一 附属 医院 （ 第一临床学院）院长、党
委副 书记 ，外科学博 士 、医院管理硕士 （ Ａ 、教授 、博士研究生导师 ，国 内知名腹部 ＭＨ ） 肿瘤外科专家 ，享受云南省政府特殊津贴． 现担任云南省科学技术 协会 副主席 ，云南省 医师协会副会长 ，云南省医学会 副会 长 ，
大肠肿瘤具有特殊的病理特点 ，多为低分化 、黏 液癌 、印戒细胞癌 ，癌周 围有明显宿主淋 巴细胞 反应 ；６ （）垂 直遗 传 ；７ （）家族 聚集性 ；８ （）预后 较 好．
目前 ，我 国尚无类似的筛查及监测指南 ，对 Ｈ ＰＣ Ｎ Ｃ 筛查也未广泛开展． 目 ，用分子生物学 前 方法对遗传性大肠癌家系进行筛选 ，在西方国家 已广 泛应 用 ，并 显 示 出很 好 的效 果 ．而 非致 病 基 因携带者又可免除不必要的定期筛查 ，从而大大 减轻患者的负担和痛苦．
论± 》常务编委 、 《 云 中华消化外科杂志》编委等职．
从事外科 临床工作三十年 ，曾作为访 问学 者在美 国科罗拉多州大学 医学院器官移植 及 癌症研究 中心工作 ，具有较丰富的临床经验和较 高的科研水平 ． 目前 已培养硕士研究生 ｌ ，博士生 １ ４名 名．完成科技项 目 ７ ，获省科技进步三等奖 ４项．发表科研学 术论 文 ３ 余 项 ０ 篇 ，美 国 Ｓ Ｉ Ｃ 发表 ２篇 ；主编专著 《 现代肿瘤 临床实用治疗学》、 妁 临床特殊检查》、 妁 临床核 医学》 ，主编全 国高等医学 ５年制本科 《 夕科学案例式规划教材》，参 编专著 亩症患者生命质量测定》，参 编 “ 十一五”国家级规划教材 科学》 ．
肿 瘤 ，如 子宫 内膜 、胃 、小 肠 、卵巢 、胰 腺 、胆 道 等 的腺 癌和 输 尿管 、肾盂 等 的移 行 细胞 癌 以及 血 液 系统 的 恶 性 疾 病 ，此 外 还 偶 见 皮 肤 癌 和 喉 癌 ．是 一种 常染 色 体显 性 遗 传性 疾病 ，由错 配修
大肠癌的化学疗法进展
Ｍｉｔｒ ｄ ａ ｎｖ ｓｙ ｌａｙＭｅｉ ｌＵ ｉｒｔ， ｉ ｃ ｅｉ
ｆｒｄ ｆｏ ａ ｖ ｎ ｅ ｏｏｅ ｔｌ ａ ｃ ｒ Ｃｈ ｍｏｈ ｒｐ ａ ｌｙ ｄｍｏｅａ ｄ ｍｏ ｅｉ ｏｔｎ ｏｅ ｎ ｔｅｃ ｍｐ ｅ ｅｅ ｒｍ ｄ ａ ｃ ｄ ｃ ｌｒｃａ ｎ ｅ． ｅ ｔｅａ ｙｈ ｓｐａ ｅ ｒ ｒ ｃ ｎ ｍｐ ｒ ｔ ｌｓｉ ｏ ｒ － ａ ｒ ｈ ｈ ｎ ｉｅ ｔ ａｍｅ ｔｏ ｏｏｅ ｔｌ ａ ｃ ｒ Ｃ ｍｂｎｎ ｈ ｘ ｅ ｉｎ ｅａ ｄ ｔｅｌ ｅａｕｅ， ｅａ ｖ ｎ ｅｉ ｉ ｒｓ ｅ ｔ ｅ ｓｖ ｅ ｔ ｎ ｃ ｌｒｃａ ｎ ｅ． ｏ ｉｉｇｔｅｅ ｐ ｒｅ ｃ ｉ ｒｔｒ ｔ ｄ ａ ｃ ｎ ｔ ｓ ｅｐ ｃ ｒ ｆ ｃ ｎ ｈ ｔ ｈ ｈ
我国是一个发病率 日 渐升高的恶性
肿 瘤 ， 肠 癌 与 直 肠 癌 的 比例 有 明 结
显的变化 。在大肠癌低发地区直肠 癌约占７ ％ ， ０ 而在高发 区结肠癌则
占 ５％ 一 ｏ 结肠 癌发病率 的上 ５ ６ ％， 升远甚于直肠癌。临床上结肠癌的 表现较直肠癌更 隐匿 ， 不易发现 ， 临床所见 病例约有 ７ ％属中晚期病变 ， ５ 确诊后 ， ５年生存率始终在 ５ ％左 ０ 右。手术 、 放疗 和化疗是治疗大肠癌 的三 大支柱。对 早期大肠癌（ ｕ ｅ ｓ ） Ｄ ｋ ’ 行大肠癌根治手术或 已足够 ， Ａ 但应定期 随访 ， 而对部分进展期 的病例手术后 辅 以化 学治疗应是治疗的选择 ； 对进展期 、 复发 、 转移性癌不 能手术者 ， 、 放 化疗将发挥更大作用 ， 而放疗则仅适用 于直肠癌病例 。Ｗａｉ 等…报道 ２ ％ 的大肠癌患者 ， ｅｚ ｔ ５ 就医时 已属 中晚期 ， 且超过 ２ ％的患者第 一次手术后 ５ 将会复发转移。 ｌ 细胞动力学和化疗药物 Ｊ １１ 肿瘤细胞动力学（ ｕ ｏ ｃｌｄｎｍ ｃ） 正常细 ． Ｔ ｍ ｒ ｅ ｙａ ｉ ｌ ｓ 胞 和肿瘤细胞在增生过程 中， 一个细胞繁殖 为两个细
《大肠癌的新进展》课件
目录
CONTENTS
• 大肠癌概述 • 大肠癌的诊疗进展 • 大肠癌的预防与控制 • 大肠癌的研究前沿与展望 • 结论与建议
01 大肠癌概述
大肠癌的定义
总结词
大肠癌是一种常见的消化道恶性 肿瘤，主要发生在结肠和直肠部 位。
详细描述
大肠癌是指发生在结肠和直肠部 位的恶性肿瘤，是常见的消化道 肿瘤之一。
DNA甲基化检测
通过检测肠道细胞DNA的甲基 化状态，预测大肠癌的风险。
大肠癌的生活方式干预
增加运动量
适当的运动有助于促进肠道蠕动 ，预防便秘和肠道疾病。
控制情绪压力
长期的心理压力和不良情绪可能 导致肠道功能紊乱，增加大肠癌 的风险。因此，学会控制情绪和 减轻压力对预防大肠癌非常重要
。
定期体检
定期进行体检和筛查，及时发现 和处理肠道病变，有助于预防大
大肠癌的药物治疗
药物治疗种类
介绍常用的大肠癌药物治 疗种类，如化疗、靶向治 疗、免疫治疗等。
药物治疗效果
阐述不同药物治疗的效果 和适用人群，以及治疗过 程中的注意事项。
药物治疗副作用
介绍药物治疗可能出现的 副作用及其预防和处理方 法。
大肠癌的放射治疗
放射治疗种类
放射治疗副作用
介绍常用的放射治疗种类，如放疗、 质子治疗等。
肠癌的发生和发展。
04 大肠癌的研究前沿与展望
大肠癌的基因研究
基因突变与大肠癌发生
研究指出，某些基因的突变与大肠癌的发生密切相关，如 APC、KRAS、TP53等基因的突变。这些基因的突变可以导 致细胞生长失控，进而引发大肠癌。
基因检测与个性化治疗
通过基因检测技术，可以识别出大肠癌患者的基因突变类型 ，为患者提供个性化的治疗方案。例如，针对某些特定的基 因突变，可以开发出针对性的靶向药物。