颗粒剂的工艺流程和车间设计

制药设备工艺设计实验报告

2016–2017 学年第一学期

制药设备与工艺设计实验报告

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第一部分概述

1.1设计任务

年产量为2千万袋颗粒剂的生产工艺流程和车间设计

1.2设计条件

原料为刚采收的中药药材，药用部位为小直径的种子、果实，不含挥发油，炮制粉碎后经过水提，浓缩为浸膏，再干燥后粉碎，加入辅料后制粒包装。

1.3颗粒剂的特点

颗粒剂是指将药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；粉末状或细粒状称细粒剂。颗粒剂系口服剂型，既可吞服，又可分散于水中服用。

根据颗粒剂在水中的分散情况，可将其分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂以及泡腾性颗粒剂。

颗粒剂具有以下特点：

1.飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；

2.服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂；

3.必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但包衣时需要注意颗粒大小的均匀性以及表面光洁度，以保证包衣的均匀性；

4.注意多种颗粒的混合物，如各种颗粒的大小或粒密度差异较大时医学教育`网搜集整理易产生离析现象，从而导致剂量不准确。

第二部分颗粒剂生产工艺流程

2.1前言

颗粒剂的工艺流程包括的主要工序有：称量、配料、制软材、制粒、干燥、整粒与总混、分装和包装等。其中配料、制软材、制粒干燥、整粒与总混、分装等是在30万级的洁净区内进行的，原料材前处理、提取浓缩和包装等在一般生产区。

本工艺的药材药用部位为小直径的种子、果实，不含挥发油，可以采用炮制后水溶液提取有效成分，粗滤后精滤，利用醇溶液浓缩得到原料。将原料和辅料按照一定比例配料混合，添加适量相应的黏合剂和润湿剂，制备软材。采用湿法制粒，转入沸腾干燥制粒机中干燥，整粒加入芳香性挥发油后转入总混机，按照5g每一小袋分装后包装转入仓库中。

2.2原药材前处理

1、挑选：分别领取刚采收的药材，复核重量及标签内容与实物是否相符。按照《选、洗、润、切岗位标准操作规程》要求进行挑选。

2、洗药：把选好的药材分味置洗药机中，按《洗药机标准操作规程》要求操作，以低于30℃的饮用水清洗洁净后放出，置周转容器中，贴上物料标签，标明洗药结束时间，洗完的药在8小时内进入润药和干燥操作过程中。

3、润药：将清洗洁净的各味药材，分别置润药机中，加饮用水将药材润透，做到药透水尽，软化至指甲能掐入药材表面为宜。

4、切药：将润好的药材置切药机中切成5-9mm长的段，置洁净周转容器中，贴上物料标签备用。切制后的药材应在8小时内进入干燥操燥盘中，厚度为4-5cm，置热风循环蒸汽烘箱中，按操作，干燥温度控制在75-80℃。干燥后的净药材晾凉后，装入带内衬的编织袋中，封好口，称重，贴物料标签，转入净料库。

5、干燥：将切好的药材装入干燥盘中，厚度为4-5cm,置热风循环蒸汽烘箱中，取样检验。

2.3提取浓缩

1、药材提取：取药材药用部位，复核重量及标签内容与实物是否一致，无误后，投入到提取罐中进行提取，提取二次，分别加5倍、4倍于药材总量的饮用水，时间分别为3小时、2小时（以药材投入后沸腾开始计时）。提取液经120目不锈钢筛网过滤入贮罐中。

2、浓缩：将贮罐中的提取液泵入到外循环蒸发器中，按要求操作，进行浓缩。药液浓缩至相对密度为1.23-1.27（50℃测），放入洁净的不锈钢周转桶中，称重，贴上物料标签，转入干燥工序。

3、醇沉：将浓缩液转入醇沉罐中，向其中加入3倍于浓缩液体积的80％乙醇，使浓缩液含醇量达到60％，边加边搅拌至均匀。在20℃以下静置36小时以上。

4、回收乙醇、浓缩：将醇沉后的上清液转入真空球形浓缩罐中，回收乙醇，

并转入乙醇贮罐中。药液浓缩至相对密度为 1.34-1.38（50℃测），转入周转桶中，称重，贴上物料标签。

2.4制软材

1、配料：执行《粉碎岗位标准操作规程》操作，领取蔗糖、糊精，复核重量及标签内容与实物是否一致，无误后。将蔗糖、糊精粉碎，过80目筛。粉碎后装入洁净容器中，称重，贴物料标签。

2、混合制软材：将已粉碎过筛的蔗糖、糊精置混合机中，搅拌10分钟，使之混合均匀，然后加入所需的药材浸膏，搅拌，制软材。

2.5制粒

1、湿法制粒：分别称取蔗糖粉、糊精，平均三份，分别置高效湿法混合制粒机中，按《湿法制粒机标准操作规程》操作，先干混1分钟，然后将从稠膏重量的1/3，加入制粒机中搅拌2分钟后，开启切刀，选择高速，将其制成大小均匀的颗粒。

2、干燥：将湿颗粒转入沸腾制粒机内，按《制粒机标准操作规程》操作，在60℃条件下干燥1小时。

3、整粒：按《整粒机标准操作规程》操作，将干颗粒进行整粒，过20-40目筛，使其不能通过一号筛和能通过四号的颗粒和粉末总和不得超过6.0％。装入洁净周转桶中，封好盖，称重，贴物料标签。

4、批混：取整粒完毕的颗粒，加入到混合机中，按《混合机标准操作规程》操作，混合5分钟，混匀后将颗粒放入周转桶中，加盖，称重，逐个贴物料标签，标明品名、批号、容器编号、容器数量、重量、日期等，送中间站。

2.6颗粒分装

领取混好的颗粒，复核标签与实物是否一致。按《颗粒分装机标准操作规程》操作，调整装量为5g±5g×8%无糖型，以复合膜分装。

纵封温度：140℃；横封温度：160℃；卡批号温度120℃；封合速度60袋/分钟，每15分钟检测一次装量并随时观察复合膜封合情况。分装完毕送交化验室请验，微生物检验合格后转入下一工序。

2.7包装

1、包装规格：5g×20袋×48包

2、打印批号：设置好产品批号、生产日期及效期，做好记录。大箱在侧面相应的位置用备好的批号印卡上产品批号、生产日期、有效期至字样。

3、包装：每20袋药连同一张说明书装入一个袋内。

4、装箱：将已包装好的48包药装入卡有相应产品批号、生产日期、有效期的大箱中，其上放入一张装箱单，以胶带封好上下箱盖，在大箱侧面相应位置上贴一张合格证，打包，整齐码放，入库，待验。

附：颗粒剂工艺流程图

颗粒剂工艺流程图

第三部分颗粒剂车间布局设计

3.1设计依据

颗粒剂车间设计的依据是国家食品药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）、《医药工业洁净厂房设计规范》和国家关于建筑、

环保、能源等方面的规范。

3.2设计原则

①车间平面布置在满足GMP安全、防火等方面的有关标准和规范条件下尽可能做到人、物流分开，不返流。并注意布局的合理性，运输方便、路线短捷。

②选用国内外先进的生产工艺和设备，提高产品质量和生产效率。

③净化空调和舒适性空调系统能有效控制温湿度；制水工艺先进，水质符合要求。

④严格遵守现行安全法规，采取各种切实可靠、行之有效的事故防范和处理措施。

3.3生产规模、包装形式及生产方案

1、生产规模

2000万袋/年；年工作日为250天；1天1班；每班8h

2、包装形式

复合铝箔包装。产品内包装后装小盒，再按不同要求分装成盒和箱。

3、生产方案

计算过程：

1.颗粒剂年产量： 2000万袋/年；5g/袋

2.年工作日：250天；1班/天；8小时/班

3.日产量：2000万袋÷250＝8万袋/日

4.每小时产量：8万÷8＝1万袋/h

5.总混后每天药物用量：80000×5=4000000g=0.4t=400kg/日

3.4物料衡算

设：

每一步中物料损耗均为2%

原辅料纯度为99.5%

颗粒收得率97%

产品总收得率97%

干燥后物料的含水量为3%

湿法制粒时含水量为62%

根据物质平衡原理计算:

实际每天需要原辅料量=400/0.97/.995=414.4kg

内包时物料质量为400*(1+2%)=408kg

整粒总混时m=408*102%=416.2kg

干燥后总质量m=416.2*102%=424.5kg

绝干物料量m=424.5*97%=411.7kg

湿法制粒时的质量m=411.7*102%/38%=1105.2kg

水及粘合剂的总质量=1105.2-414.4=690.8kg

结果见下图（以日产量为准）：

原料414.4

辅料及水690.8 湿法制粒损耗8.3

1105.2

损耗22 烘干水汽667

整粒、总混损耗8.3

颗粒包装损耗7.9

成品400

3.4生产设备选型说明

设备选型是工艺设计的重要内容，国内制药企业积极推进GMP认证，但对国内生产药机设备却没有权威部门给予认证是否符合GMP，而国外生产的药机设备价格昂贵，因此在设备选型问题上应坚持按GMP的要求，力求先进、质量可靠、运行平衡、符合国情和企业实际情况。

①根据班产规模和物料衡算计算出各工序、各过程的物流量，储存容量，

传热量，蒸发量等，以此作为设备选型计算的依据。

②按计算的物流量等，根据所选用设备的生产能力、生产富裕量等来计算设备台数、容量、传热面积等。最后确定设备的型号、生产能力、台数、功率等。

③在进行设备选型和计算时必须注意到设备的最大生产能力和设备最经济、最合理的生产能力的分别。在生产上望设备发挥最大的生产能力，但从安全运转角度来看，如果设备长期以最大负荷运转，将会影响到能耗、设备使用寿命等，设备都有最佳的运转范围。在一般的设备参数中都会标明最大生产能力。另外需要重视单机生产能力与台数的选择、搭配。

设备选型关键在于制剂设备在设计、选型、制造和安装上要符合GMP标准。要达到GMP标准，制剂设备在具体设计中应体现符合产品生产及工艺要求、安全、稳定、可靠以及易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染的总体思想。在设计中，凡与药品直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计有台、沟及外露的螺栓连接。设备内外表面应平整、光洁、无梭角、无死角、无凹槽、易清洗与消毒。同时，为不对装置之外构成污染，设备应采取防尘、防漏、隔热、防噪声及防焊等措施。

3.5主要生产设备选型

1、粉碎机

由物料恒算可知，按生产班制可计算出每小时至少处理物料52kg。可选一台型号为FL-300的万能粉碎机，其单机生产能力为150kg/h，能满足生产要

工艺的第二步是过筛，根据固体制剂的需要，固体制剂过筛的主要目的是将物料颗粒大小筛匀，可选一台型号为ZS-350型的振动筛，其单机生产能力为

制粒过程中应用到水，可选一台型号为CH-200的物料混合机，其每次能装

YK-160型摇摆式颗粒机适用于制药、化工、食品等行业，其工作原理是通过机械传动，使刮粉轴往复运动，将物料从筛网挤出，制成颗粒。本机结构简单，操作方便，便于维修，每小时能处理360kg的物料，是目前固体制剂制粒

需经过干燥才能进行下一道工序的生产，因此选用型号为GHL-Ⅲ的沸腾干

制粒后的工序是整粒，根据物料恒算，需要一台生产能力至少为74kg/h的整粒机，可选用一台型号为GKZ-200的快速整粒机，其生产能力为200kg/h，

现在广泛采用复合铝箔包装，根据生产需要，颗粒自动包装机每分钟至少完成42袋，可选用一台型号为DXDK-100的颗粒自动包装机，其包装速度为

55-100袋/min，计量范围为1-10ml，制袋规格长40-145mm、宽50-100mm。

3.6车间设计布局

1.在厂区中的位置

颗粒剂车间在场区中应合理布局，应使车间人流物流出入口尽量与厂区人流物流道路相吻合。由于固体制剂发尘量较大，应位于当地常年风向的下游。在决定厂房总图方位时，厂房总轴应尽量布置成东、西向，以免有大面积的窗墙受日晒影响。

2.正确处理工艺布局中的人流物流关系

在车间设计中，工艺布局设计中，工艺布局设计对于药品生产企业实施GMP有着重要作用。应按GMP所要求的“工序衔接合理，人流物流分开”、“避免人流物流交叉”的规定进行合理的布置，应遵循以下设计原则。

（1）进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口。应该分别设置操作人员和物料入口通道。

（2）操作人员和物料进入洁净区应设置各自的净化用室或采取相应的净化措施。洁净区内设计时还应设置生产过程中容易产生的污染环境的废弃物的专用口，避免对原辅料和内包材造成污染。

（3）为避免外来因素对药品生产污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备，设施和物料存放间。空压站、除尘间、空调系统、配电等公用辅助设施，均应布置在一般生产区。

（4）在洁净区内设计洁净走廊时，应保证此通道直接到达每一个生产岗位、中间物、或内包材存放间。不能把其它岗位操作时间或存放时间作为物料和操作人员进本岗位的通道。

（5）在不同工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下相邻洁净操作室，如果空调系统参数相同，可在各墙上开门，开传递窗或设传送带来传送物料。尽量少用或不用洁净操作室外共用的通道。

3.生产线安排

粉碎，过筛，称配等工序使用一独立的空调系统，位于仓库附近。由于片剂，胶囊剂，颗粒剂的生产前段工序一样，如混合干燥和整粒等，因此，将片剂，胶囊剂，颗粒剂生产线布置在同一洁净区内，这样可提高设备的使用率，减少洁净区面积，从而节约建设资金。由于在同一洁净区内布置了片剂，胶囊剂三条生产线，因此平面布置时尽可能按生产工段分块布置，如将造粒工段（混合制粒。干燥和整粒总混），胶囊工段（胶囊填充，抛光选囊），片剂工段（鸦片，包衣）和内包装等各自相对集中布置，这样可以减少各工段的干扰，同时也有利于空调净化系统合理布置。包装区域设四条全自动包装流水线，每条流水线都设置在独立的房间中，可防止不同品种的混淆。

4.备料室的设置

GMP要求药品生产企业应设备料室。GMP规定药品生产企业生产区的运输不应对药品的生产咋成污染。因此考虑总体和厂房布局时既要保证人流，物流分开，又要使物料的运输距离尽可能缩短。

5.中间站的布置

洁净区内设置了与生产规模相适应的原辅料，半成品存放区，如颗粒中间站，有利于减少人为错差，防止生产中混药。中间站布置方式有两种：第一种为分散式，这种方式操作间和中转间之间如果没有特别要求，可以开门相通，避免对洁净走廊的污染。第二种为集中式，此时生产区域的布局要顺应工艺流程，不迂回，不往返，并使物料传输距离最短。在本次车间设计实例中采用的是集中式中间站。

6.颗粒剂车间产尘，散热，散湿，臭味的处理

颗粒剂车间的显著特点是产尘的工序多，班次不一。发尘量大的粉碎，过筛，制粒，干燥，整粒，总混等岗位，如不能做到全封闭操作，则除了设计不要的捕尘，除尘装置外，还应设计操作前室，以避免对邻室或共用通道产生污染。

7.容器具的清洗

一般生产区布置洁具清洗，存放间。洁净区内要设计器具清洗，存放间，而且面积不能太小。使用的中转容器具应表面光洁，具有耐磨性和易清洗性。清洗用水要根据被清洗物是否直接解除药物开选择。不接触者可使用饮用水清洗，接触者还要依据生产工艺要求使用纯水或注射用水清洗。但不论是否接触药物，凡进入无菌区的工器具，容器等均需灭菌。

8.参观走廊的设置

作为参观走廊，时参观者不影响生产，而且洁净走廊的设置，使采用暖气采暖成为可能，为了保护洁净区，避免冬季内墙结露。

9．仓库

为了增大仓库的储存量，仓库采用钢制货架，塑料托盘，货物分区分架存放。仓库内设发货厅，原辅料区，包装材料区，成品区等。

10.安全门的设置

设置参观走廊和洁净走廊时要考虑相应的安全门，它是制药工业洁净厂房所必须设置的，其功能是出现突然情况时迅速安全疏散人员，因此开启安全门必须迅速简捷。

11.其它设计说明

含片剂、颗粒剂、胶囊剂的固体制综合车间设计其物流出入口与人流出入口完全分开，固体制剂车间为同一个空调净化系统和同一套人物流净化措施。

关键工位：制粒的制浆间、包衣间需防爆；混合间、整粒总混间、粉碎筛粉需除尘。

固体制剂综合生产车间洁净级别为30万级，按GMP要求，洁净区控制温度为18-26℃，相对湿度为45%-65%。

附：颗粒剂车间布局

参考文献

[1] 王志祥. 制药工程原理和设备. 北京: 人民卫生出版社（第2版）2011年7月

[2] 任晓文. 药物制剂工艺及设备选型. 北京: 化学工业出版社, 2000年6月

[4] 张旭桥. 药物制剂设备与车间工艺设计. 北京: 中国医药科技出版社, 2000年7月

[5] 张洪斌. 药物制剂工程技术与设备. 北京: 化学教育出版社, 2007年

[6] 朱宏吉. 制药设备与工程设计. 北京: 化工出版社, 2004年6月

附：设备总汇表

颗粒制剂间技术要求

1.室内装修水，电，汽管道敷设，照明灯具设计按照GMP要求设计。

2.本车间生产类别为丙类耐火等级二级。

3.洁净区外窗均采用双层固定窗，并要求密封，防止灰尘和粉尘进入。

4.厂房入口处和车间参观走廊设置电击式杀虫灯。

5.洁净室内设置火灾报警系统及应急照明设施。

6.△为30万级洁净区，控制温度18-26℃，相对湿度45%-63%。

7.洁净级别不同的区域之间5-10Pa的压差，并有测压装置，其中粉碎过筛混合致力快速

整粒房间相对其前室为负压大相对面为正压。

8.洁净室内安装紫外杀菌灯，一步制粒车间及制浆，包衣间及其制浆电气防爆，各制浆间

需设酒精浓度报警器。

9.洁净区内墙采用轻质隔断，上部设铝合金观察窗。

10.洁净地漏为符合GMP的洁净地漏。

11.本车间层高位5.50m，吊顶底离地面2.70m，其中一步制粒车间局部抬高3.5m。

12.工具清洗间，洁具清洗制粒的制浆间，高效包衣机制浆间，制水间，洁净衣洗涤烘干间，

晾片检片间需排热、排湿，热风循环烘箱需排热、排湿仓库要加强排风防霉。

13.生产区所需压缩空气需经排油、无菌过滤处理。

14.洁净区地面采用环氧自流平。

15.需除尘的点：粉碎机、过筛、快速整粒机、多项运动混合机、混合机。