通脉颗粒工艺验证方案

通脉颗粒工艺验证方案
目录
1引言
1.1验证小组成员及责任
1.2概述
1.3验证目的
1.4验证依据及采用文件
2验证项目、评价方法及标准
2.1人员
2.1.1培训
2.1.2健康检查
2.2生产环境
2.2.1操作间温度和相对湿度
2.2.2操作间尘埃粒子数
2.2.3操作间空气微生物计数
2.2.4操作间、设备、操作人员表面微生物计数2.2.5操作间压差
2.2.6操作间清洁、清场
2.3公用介质
2.3.1纯化水
2.3.2压缩空气
2.4原辅料、包装材料
2.4.1质量
2.4.2贮存条件
2.5设备
2.5.1设备清洁
2.5.2设备维护保养和运行状况
2.6工艺文件
2.7称量确认
2.8制粒的确认
2.8.1润湿剂的用量
2.8.2快切慢混时间
2.9颗粒干燥的确认
2.9.1颗粒的干燥温度及时间的测试2.10批混合的确认
2.10.1批混合确认的项目和方法2.10.2批混合时间的测试
2.11颗粒包装的确认
2.11.1颗粒包装确认的项目和方法2.11.2颗粒包装的转速测试
2.12外包装的确认
2.12.2成品质量检验
2.12.3包装材料的物料平衡
2.12.4成品物料平衡
2.13质量保证
2.1
3.1文件完整
2.1
3.2正确的检验方法
2.1
3.3检验结果正确
3验证周期
4结果评价及建议
5验证报告及验证记录空白样张
6验证方案的最终批准
1引言
1.1验证小组成员及责任1.1.1验证小组成员
1.1.2验证小组责任
验证小组组长—负责验证方案起草、验证方案实施及验证全过程的组织和完成验证报告；负责验证协调工作，以保证本验证方案按预定的规定项目顺利实施。

验证小组组员—分别负责方案实施中各工艺控制点的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证方案的实施工作。

1.1.3验证工作中各部门责任
验证委员会—负责工艺验证方案的批准;负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证证书的发放。

生产技术部—参加验证方案、验证报告、验证结果的会审会签；负责保证验证过程中设备的运行和调试符合验证方案要求，提供工艺验证方法，负责设备的维修保养及清洁符合验证方案要求，保证满足验证过程所需各种工器具。

质量管理部—负责组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签；负责协调验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。

供应部—为验证过程提供物质支持。

生产车间—负责保证工艺验证期间各操作室清洁卫生符合要求，负责
做好验证各项配合工作。

1.2概述
1.2.1本公司于2002年月日完成通脉颗粒生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作,空气净化系统、工艺用水处理系统、主要生产
设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。

1.2.2性状：本品为棕黄色的颗粒；气微，味甜、微苦。

1.2.3规格：每袋装10g。

1.2.4功能主治：活血通脉。

用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。

1.2.5通脉颗粒工艺流程简述
净药材→称量→煎煮→过滤→浓缩→过滤→浓缩→
混合→制颗粒→干燥→整粒→批混→
↑↑↓
蔗糖→干燥灭菌→粉碎过筛95%乙醇中间产品检验
分装→包装
↑↑↓
1.3验证目的
1.3.1工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的全过程的投料验证,以证明产品符合预定的质量标准。

1.3.2通过对通脉颗粒的工艺验证,确认该工艺是有效的、可重现的。

1.3.3经过预先设计的条件合适的测试,确认按规定的生产工艺生产的最终产品,符合有效性和安全性的所有出厂要求。

1.4验证过程严格按本方案规定的内容进行,若因特殊原因确需变更时,应填写验证方案变更申请及批准书,报验证委员会批准。

1.5验证依据及采用文件
1.5.1验证依据
1.5.1.1药品生产质量管理规范(1998修订)
1.5.1.2药品生产质量管理规范(1998修订)附录
1.5.1.3通脉颗粒生产工艺规程
1.5.2采用文件
1.5.
2.1丹参质量标准及其检验操作规程。

1.5.
2.2川芎质量标准及其检验操作规程。

1.5.
2.3葛根质量标准及其检验操作规程。

1.5.
2.4蔗糖质量标准及其检验操作规程。

1.5.
2.5通脉颗粒中间产品质量标准及其检验操作规程。

1.5.
2.6通脉颗粒成品质量标准及其检验操作规程。

1.5.
2.7称量、提取浓缩、制粒干燥、整粒、批混合、颗粒包装岗位标准操作规程。

1.5.
2.8提取浓缩、批混合、制粒干燥、整粒、批混合、颗粒包装岗位设备使用及维护保养标准操作规程。

1.5.
2.9提取浓缩、批混合、制粒干燥整粒、批混合、颗粒包装岗位设备清洁规程。

2验证项目、评价方法及标准
2.1人员
列出参加生产操作及检验的所有人员的情况,评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作要求。

2.1.1培训
2.1.1.1评价方法：查阅培训档案,确认是否对有关操作者进行了相关培训,包括：GMP及药品管理法培训；安全防护规程；微生物基础及微生物污染的防范培训；所在岗位本相设备的操作、清洗、维护保养规程；进出生产洁净区更衣技术培训；岗位操作培训；生产过程质量控制培训。

2.1.1.2标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。

2.1.2健康检查
2.1.2.1评价方法：查阅生产操作人员健康档案,考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。

2.1.2.2标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查,各项指标正常，身体健康，健康检查在有效期内。

人员情况附件1。

2.2生产环境
2.2.1操作间温度和相对湿度
2.2.1.1目的：确认操作间温湿度控制符合产品工艺要求。

2.2.1.2评价方法：在每批产品生产准备开始前,检查并记录各操作间的温度及相对湿度,在操作过程中每隔1小时记录一次温度和相对湿度。

2.2.1.3标准：温度和湿度应在要求限度之内。

温度18-26℃，相对湿度45-65%。

2.2.2操作间尘埃粒子数
2.2.2.1目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。

2.2.2.2评价方法：按“洁净区环境监控操作规程”监测操作间的尘埃粒子数，上、下午各记录一次。

2.2.2.3标准：监测结果应符合相应洁净级别的要求。

2.2.3操作间空气微生物计数
2.2.
3.1目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。

2.2.
3.2评价方法：按“洁净区环境监控操作规程”监测空气中的微生物数(沉降菌)，上、下午各记录一次。

2.2.
3.3标准：空气中的微生物数应符合相应洁净区标准规定的要求。

2.2.4操作间压差
2.2.4.1目的：确认操作间压差控制符合GMP及标准规定的要求。

2.2.4.2评价方法：生产操作前及生产操作过程中,每小时在自动空气压差表上读取并记录一次洁净区与其它区域的空气压差。

2.2.4.3标准：在生产操作过程中，洁净区应始终对一般生产区域保持相对正压，产尘工序对其它洁净间保持相对负压。

2.2.5操作间清洁、清场
2.2.5.1目的：确认操作间的清洁清场能够有效防止污染与交叉污染。

2.2.5.2评价方法：在每批产品生产操作前，按照“清场管理规程”检查相应更衣室、气闸、操作间等清场、清洁情况。

2.2.5.3标准
所有相关房间内应清洁、干燥，无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。

生产环境检查情况见附件2。

2.3公用介质
2.3.1纯化水
2.3.1.1目的：确认纯化水质量符合标准要求。

2.3.1.2评价方法：审查并记录下述各使用点的纯化水质量（理化检验与微生物限度检验）；
检查纯化水用点的功能室：清洁工具室、气闸室。

2.3.1.3标准：开始验证前连续3周中的检验结果符合纯化水质量标准要求，纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。

2.3.2压缩空气
2.3.2.1目的：确认与产品直接接触的压缩空气的质量符合其质量标准的要求。

2.3.2.2评价方法：取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数、油污）。

压缩空气用点的功能室：制粒干燥室、颗粒包装室
2.3.2.3标准：应符合洁净压缩空气的标准要求。

公用介质检查见附件3
2.4原辅料、包装材料
2.4.1质量
2.4.1.1目的：确认验证生产的原辅料、包装材料符合质量标准的要求。

2.4.1.2检查通脉颗粒使用的原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验规程进行质量控制。

2.4.1.3标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所有的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。

2.4.2贮存条件
2.4.2.1目的：确认原辅料、包装材料的贮存条件符合规定的要求。

2.4.2.2评价方法：检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。

2.4.2.3标准：各种物料按正确的条件贮存。

2.5设备
2.5.1设备清洁
2.5.1.1确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。

2.5.1.2评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。

2.5.1.3标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。

2.5.2设备维护保养和运行状况
2.5.2.1目的：确认设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。

2.5.2.2评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备维护保养情况及维护保养记录。

2.5.2.3标准：设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。

物料质量、贮存条件及设备状况检查记录见附件4。

2.6工艺文件
2.6.1工艺文件的正确性
2.6.1.1目的：确认工艺文件的正确性。

2.6.1.2评价方法：核对生产工艺规程是现否现行批准的文件,并已正确签发(核对产品批号)。

2.6.1.3标准：生产工艺规程是现行批准的文件，并已正确签发。

2.6.2生产(操作)指令的明确性
2.6.2.1目的：确认生产指令的明确性
2.6.2.2评价方法：在生产操作过程中,对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。

2.6.2.3标准：已载入操作规程的指令清楚、充分，操作人员能够如实地遵守。

工艺文件检查记录见附件5。

2.7称量确认
2.7.1提取：每批㎏，二人复核投料，称取。

按工艺要求水提。

2.7.2制剂：接提取车间水提清膏，蔗糖粉碎。

2.8制粒确认
2.8.1制粒用湿润剂的确认
乙醇浓度设定为：95%。

2.8.2切混时间的确认
切混时间设定为：60秒，90秒。

按上述2.8.1、2.8.2分别用不同切混时间制出的颗粒程度(见附件6)。

标准：细粉≤8%
2.9颗粒干燥的确认
2.9.1干燥时间设定为：4分钟，5分钟。

按上述干燥时间干燥的颗粒，测定含水量（见附件7）。

2.9.2颗粒干燥的物料平衡和收率
2.8批混的确认
2.8.1批混的确认项目和方法
批混时间设定10分钟、15分钟
2.8.2批混时间的测试
按上述设定的时间进行批混，每次取3个样品，从其样品均匀度判断哪个混合时间最为合适。

并计算混合收率和物料平衡率。

见附件8。

2.9颗粒包装的确认
2.9.1颗粒包装确认的项目的方法
2.9.1.1转速：60袋/分、50袋/分。

2.9.1.2时间：15分钟、30分钟、45分钟、60分钟……300分钟。

2.9.1.3环境：温度：18-26℃，湿度：45-65%
2.9.1.4热封温度：155℃
2.9.2颗粒包装速度、温度测试
按上述设定两个转速进行分装，按每隔15分钟取样1次，每次取10袋，直至300分钟，从样品外观、装量差异、渗漏试验（红色60%乙醇）三项指标，判断选择哪一种转速适合。

并计算分装收率和物料平衡。

见附件9、10
2.10包装确认
2.10.1包装规格
每小盒装8袋和一个说明书，每中盒装4小盒，1箱装108盒。

2.10.2成品质量检验
质检中心取样检验。

2.10.3包装材料的物料平衡
2.10.4成品物料平衡
2.11质量保证
2.11.1文件完整
2.11.2正确的检验方法
2.11.3检验结果正确
3验证周期：一年
4结果评价和建议
验证委员会对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证合格单，确认监测程序及验证周期。

对验证结果的评审包括：
4.1验证测试是否遗漏
4.2验证实施过程中对验证方案有无修改。

修改原因、依据以及是否经过批准。

4.3验证记录是否完整
4.4验证试验结果是否符合标准要求,偏差及对偏差的说明是否合理,是否进一步补充试验。

5验证报告
6验证报告审批表
附件1
人员情况评价表
检查人：检查日期：年月日复核人：复核日期：年月日
附件2
生产环境检查记录
检查人：检查日期：年月日复核人：复核日期：年月日
生产环境检查记录
检查人：检查日期：年月日复核人：复核日期：年月日
附件3
公用介质检查情况记录
检查人：检查日期：年月日复核人：复核日期：年月日
附件4
物料质量、贮存条件及设备状况检查记录
检查人：检查日期：年月日复核人：复核日期：年月日
附件5
工艺文件检查记录
检查人：检查日期：年月日
批号：
复核人：复核日期：年月日
附件6
通脉颗粒制粒润湿剂用量及切混时间测试记录
标准：细粉≤8%批号：
检查人：检查日期：年月日复核人：复核日期：年月日
附件7
通脉颗粒颗粒干燥温度及干燥时间测试记录
标准：含水量：≤3.5%批号：
检查人：检查日期：年月日复核人：复核日期：年月日
附件8
颗粒包装速度测试记录
装量差异：g空镀铝膜袋平均重量:g批号：
检查人:检查日期:年月日复核人:复核日期:年月日
附件9
颗粒包装热封温度测试记录
批号：
检查人：检查日期：年月日复核人：复核日期：年月日
附件10
通脉颗粒工艺验证报告
最终结论
附件11
通脉颗粒工艺验证报告审批表
批准人年月日执行日期年月日。