生物烷化剂(bioalkylating agents)
抗肿瘤药 第一节生物烷化剂ppt课件
毒副反应
属于细胞毒类药物
对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用
如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和胞和生殖细胞
恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等
烷化剂分类-化学结构
氮芥类������ 乙撑亚胺类������ 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类������ 肼类
癌
恶性肿瘤
严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位
仅次于心脑血管疾病
肿瘤的治疗方法
西医治疗 肿瘤治疗 手术治疗； 化学治疗； 放射治疗； 综合治疗；
中医治疗；
Chemotherapeutic cure
is possible in a high percentage: uterine cancer; acute leukemia, especially in children; Hodgkin's disease and diffuse large-cell lymphoma; testicular carcinoma; ovarian carcinoma; small-cell carcinoma of the lung; and several of the cancers of children are examples.
环磷酰胺
Cyclophosphamide������ 癌得星（Endoxan，Cytoxan)
O O P N NH Cl Cl
.H2 O
结构和化学名
N，N-双-（β-氯乙基）-N′-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯一水合物������ N，N-bis（β-chloroethyl）-N′，Opropylenephosphoricacid esterdiamidehydrate
药物化学名词解释
1.药物（drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。
2.药物化学（medicinal chemistry）：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科以及极具朝气的朝阳学科。
3.国际非专有药名（international non-proprietary names for pharmaceutical substance，碍等神经系统锥体外系的症状，常是抗精神病药物的副反应。
8.非经典的抗精神病药物（atypical antipsychotic agents）：近年来问世的一些抗精神病药物。
和传统的吩噻嗪类和氟哌啶醇药物不同，其拮抗多巴胺受体的作用较弱，可能是产生多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用，其锥体外系的副反应较少，具有明显治疗精神病阳性和阴性症状的作用。
代表药物如氯氮平。
9.构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。
其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。
10.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIS）：通过选择性的阻碍突触间隙中的神经递质5-羟色胺的再摄取，提高5-羟色胺的浓度，产生抗抑郁作用的一类药物。
三环类抗抑郁药无选择性的抑制去甲肾上腺素、和5-羟色胺，阻断M胆碱、组胺H1和α1肾上腺素受体。
与三环类抗抑郁药比较，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂较少抗胆碱作用和心脏毒性。
代表药物如氟西汀。
11.内啡呔（endorphin）：在脑内发现的内源性镇痛物质。
包括?-内啡肽（?-促脂解激素的c端30个氨基酸残基）及?-和?-内啡肽（分别为?-内啡肽N端的16和17个氨基酸残基），三者均能与脑中的阿片受体结合，具有很强的止痛效能。
药物化学名词解释（2）
药物化学名词解释（2）药物化学名词解释内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。
B-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些B-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对B-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。
B-内酰胺酶抑制剂对B-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的B-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。
18.细菌的耐药性（resistance of bacteria）：又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。
19. 代谢拮抗（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）20、结构特异性药物（structurally specific drug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore）21、先导化合物（lead compound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
22.前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。
洛伐他汀。
23.软药（soft drug）：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
24.抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。
药物化学重点
名词解释bioalkylating agents生物烷化剂：是指在体内能形成缺电子活泼中间体或者其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂的一类药物。
INN国际非专有药名：新药开发者在新药研究时向世界卫生组织申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。
antimetabolic agents抗代谢药物：是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡HMG-CoA还原酶抑制剂：通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻碍HMG-CoA还原为羟甲戊酸，使内源性胆固醇合成减少，从而调节调节血脂的药物.B-内酰胺酶抑制剂：是针对细菌对B-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。
B—内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些B-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对B-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。
B-内酰胺酶抑制剂对B-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐药的B-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。
例：克拉维酸钾。
AChE inhibitors乙酰胆碱酯酶抑制剂：又称抗胆碱酯酶药，通过抑制乙酰胆碱酯酶，使其催化水解乙酰胆碱的能力受到抑制，导致Ach在突出间隙积聚，从而延长并增强Ach的作用。
因不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药，在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼以及抗老年痴呆例：溴新斯的明。
soft drugs软药：容易代谢失活的药物，是药物在完成治疗作用后，按预定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排除体外从而避免药物的蓄积毒性。
例：苯磺阿曲库铵。
钙通道阻滞剂：是在细胞膜生物通道水平上选择性地阻滞Ga+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ga+浓度的药物，例：硝苯地平。
药物化学名词解释
1.药物(drug):药物就是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能,提高生活质量,保持身体健康的特殊化学品。
2.药物化学(medicinal chemistry):药物化学就是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间相互作用规律的综合性学科,就是药学领域中重要的带头学科以及极具朝气的朝阳学科。
3.国际非专有药名(international non-proprietary names for pharmaceuticalsubstance,INN):就是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织(WHO)申请,由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。
该名称不能取得任何知识产权的保护,任何该产品的生产者都可使用,也就是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。
在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称。
目前,INN名称已被世界各国采用。
4.中国药品通用名称(Chinese Approved Drug Names,CADN):依据INN的原则,中华人民共与国的药政部门组织编写了《中国药品通用名称》(CADN),制定了药品的通用名。
通用名就是中国药品命名的依据,就是中文的INN。
CADN主要有以下的一些规则:中文名使用的词干与英文INN对应,音译为主,长音节可简缩,且顺口;简单有机化合物可用其化学名称。
5.巴比妥类药物(barbiturates agents):具有5,5二取代基的环丙酰脲结构的一类镇静催眠药。
20世纪初问市的一类药物,主要由于5,5取代基的不同,有数十个各具药效学与药动学特色的药物供使用。
因毒副反应较大,其应用已逐渐减少。
6.内酰胺-内酰亚胺醇互变异构(lactam- lactim tautomerism):类似酮-烯醇式互变异构,酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。
即酰胺羰基的双键转位,羰基成为醇羟基,酰胺的碳氮单键成为亚胺双键,两个异构体间互变共存。
213#——食品毒理学
食品毒理学模拟考试题（A卷）一、名词解释1.碱基置换:包括两种类型：转换(transition)是由嘌呤置换嘌呤或嘧啶置换嘧啶。
2.间接致癌物:也称前致癌物，经过酶的代谢激活后，产生寿命很短的中间代谢产物，称为近似致癌物，最后分解为带正电的亲电基团——亲电子反应物，即称为终致癌物。
3.癌基因:是指人类或其他动物细胞（以及致癌病毒）固有的一类基因。
又称转化基因，它们一旦活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。
4.食品毒理学: 是研究食品中外源化学物质的性质、来源于形成以及他们的不良反应与可能的有益作用和机制，并确定这些物质的安全限量和评价食品安全性的一门科学5.剂量:即药剂的用药量，一般是指单味药的成人内服一日用量。
也有指在方剂中药与药之间的比较分量，即相对剂量。
6.吸收:1、物体把外界的某些物质吸到内部，正常人体所需要的营养物质和水都是经过消化道吸收进入人体的2、接纳；接受3、机体从环境中摄取营养物质到体内的过程4、物质从一种介质相进入另一种介质相的现象。
7.生物转运:环境污染物经各种途径和方式同机体接触而被吸收、分布和排泄等过程的总称这些过程都有类似的机理，即环境污染物在被机体吸收、分布和排泄的每一过程都需要通过细胞的膜结构细胞膜包括细胞外层的细胞膜（质膜）、细胞内的内质网膜、线粒体膜和核膜等，这些膜也称为生物膜。
8.靶器官:化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官。
二、填空题1.细菌回复突变试验是目前最常用的检查基因突变的试验，该试验是检测受试物诱鼠伤寒沙门氏菌菌回复突变成野生型的能力。
2.化学致癌过程可以分为启动阶段、促进阶段和演变阶段3个阶段。
3.蚕豆病发病是因为患者红细胞中的磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺乏，不能提供足够的还原性辅酶Ⅱ维持处于还原状态所致。
4.动物肝脏中的毒素主要是胆酸、脱氧胆酸和牛磺胆酸混合物。
药物化学 第九章抗肿瘤
《药物化学》习题8参考答案（第九章抗肿瘤药）一、选择题1 e2 a3 b4 a5 e6 c7 c8 c 9 d 10 b 11 d 12 a 13 b 14 c15 e 16 a 17 d 18 e 19 b 20 c 21 d22 b 23 a 24 c 25 e 26 a 27 b 28 c29 d 30 a 31 d 32 b 33 a 34 c 35 b36 acd 37 abde 38 abc 39 bcd 40 abc41 bce 42 bd 43 abc 44 cde 45 bcde二、名词解释1.烷化剂（Alkylating Agents）答：烷化剂（Alkylating Agents）也称生物烷化剂，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团（如氨基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。
2.DNA拓扑异构酶(Topoisomerase,Topo)答：DNA拓扑异构酶(Topoisomerase,Topo)是细胞的一种基本核酶。
在许多与DNA有关的遗传功能中显示重要作用。
在天然状态时，DNA分子是以超螺旋的形式存在，在复制和转录时，DNA 拓扑异构酶催化DNA的超螺旋状态解旋，使DNA分子中的结合位点暴露，从而使参与复制或转录的各种调控蛋白发挥作用。
根据作用机制不同，拓扑异构酶分为拓扑异构酶（TopoI）和拓扑异构酶II（TopoII）。
TopoI催化DNA单链的断裂-再连接反应，TopoII则催化DNA双链的断裂-再连接反应。
3.抗代谢物设计原理答：抗代谢物设计原理是利用生物电子等排原理将代谢物的结构作细微的改变而得。
为通过抑制DNA合成众所需得叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
正常细胞和肿瘤细胞的代谢途径相同，但二者之间的生长分数有差别，所以抗代谢药物能杀死肿瘤细胞而不影响正常的细胞。
生物化学名词解释加部分药构效关系
1、简述糖尿病的类型以及相应的降血糖药物的类型，各举一例答：糖尿病类型——Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型，占10%，严重，胰岛细胞受损）Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型，占90%，与肥胖、营养过剩有关）降血糖药物的类型：胰岛素分泌促进剂—磺酰脲类降糖药：甲苯磺丁脲、格列吡嗪非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈胰岛素增敏剂—双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮类：马来酸罗格列酮α-葡萄糖苷酶抑制剂—阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇什么是致死合成（Lethal Synthesis）？答：致死合成——指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可致细胞死亡的毒作用。
是一种特殊类型的化学损伤。
生物电子等排体（bioisosteres）：是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。
生物烷化剂（bioalkylating agents）：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。
生物烷化剂是抗肿瘤药中使用最早，也是非常重要的一类药物代谢拮抗（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism先导化合物（lead compound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药软药(soft drug):指本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。
第十八章抗肿瘤药物(制药工程专业)
3
Section 1
Agents directly acting on DNA
4
一、烷 化 剂 Alkylating Agents
5
Alkylating Agents
又称生物烷化剂（Bioalkylating Agents），这类 药物在体内能转化为缺电子的活泼中间体或其它具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子 （如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电 子的基团（如NH2,SH,OH,COOH等）发生共价结合， 使DNA等丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而抑 制肿瘤细胞的正常生长，最终导致其死亡。
R N
R N
R N
Cl 快
Y
代表细胞成分的亲核中心)
脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在生理（7.4）时， 易亲核进攻β -碳原子，使β -氯原子离去，生成高度活 泼的乙撑亚胺离子，为亲电性的强烷化剂 。抗肿瘤活 性强，但毒性也较大。
9
芳香氮芥的作用机制
Ar N CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Y X Y Cl
（Sulfonates and Hexitol Derivatives）
CH2CH2OSO2CH3 CH2CH2OSO2CH3
白消安 Busulfan
为双功能的烷化剂，在体内可与DNA双链进行交 叉联结，毒害肿瘤细胞。 临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著。
21
4、亚硝基脲类（Nitrosoureas）
而在肿瘤组织中由于缺乏正常组织所具有的酶，不能 进行上述转化，而是经β-消除（逆Michael加成反应）分 解为丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷 化剂。
烷化剂抗肿瘤药物治疗患者的健康教育
烷化剂抗肿瘤药物治疗患者的健康教育烷化剂(a1ky1atingagents)属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂。
本类药物具有活泼的烷化基因，能与细胞中DNA或蛋白质分子中的氨基、疏基、羟基、段基、磷酸基等亲核基团发生烷化作用，主要是与DNA两条互补链上的碱基发生共价结合，形成交叉联结，造成DNA结构和功能损害，呈现细胞毒作用而导致细胞死亡。
代表药物如氮芥、环磷酰胺、嘎替哌。
一、药理作用烷化剂的共同特点是存在一个或多个高度活跃的烷化基团，在体内能和细胞的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。
烷化剂因对细胞有直接毒性作用，故被称为细胞毒类药物。
其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物”。
因对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，所以在临床应用方面受到一定的限制。
二、毒副作用(1)骨髓抑制白细胞、血小板的减少，严重时全血细胞减少。
(2)胃肠道反应如食欲减退、恶心及呕吐。
(3)脱发、皮肤色素沉着。
(4)栓塞性静脉炎。
(5)肝毒性导致中毒性肝炎。
(6)大剂量输注环磷酰胺类药物并缺乏有效预防措施时可导致膀胱刺激症状，少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致。
长期严重刺激可导致膀胱纤维化。
(7)局部反应药物一旦漏出血管外，可导致局部组织坏死。
(8)对生殖功能影响，长时间使用可导致睾丸萎缩、精子减少、活动能力降低、不育，妇女可致月经紊乱、闭经。
三、临床使用注意事项(1)药物稳定性差，稀释后尽快使用，最好现配现用。
(2)氮芥禁止口服、皮下及肌肉注射。
(3)大剂量应用环磷酰胺应水化利尿，同时应用尿路保护剂，以预防出血性膀胱炎。
(4)肝肾功能障碍慎用该类药物，严重贫血、早孕者禁用。
(5)因骨髓抑制发生较迟，密切观察血象变化。
有出血倾向者，立即停药。
(6)使用中勿外渗至皮下组织或与皮肤接触，以免引起组织坏死。
21章 抗肿瘤药物
盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
Cl N Cl ·HCl
化学名 N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（NMethyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride）
脂肪氮芥的 作用机理
脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可 使b-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂， 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。脂肪氮芥的烷基化历程是双分 子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度， 脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选 择性很差，毒性也比较大
Cl S Cl 芥子气
R N Cl 载体部分
Cl
烷基化部分
氮 类： 芥
Cl · HCl Cl HO O Cl N Cl Cl N Cl O OH NH2
N
盐酸 氮芥 Chlormethine Hydrochloride
O HO H NH O N Cl
苯丁 酸氮 芥 Chlorambucil
O O H NH Cl HO N Cl Cl
Cl Aldophosphamide
O HO P N H2N
Cl Cl
H
Cl N Cl Normustard
Phosphamidemustard + CH2 CHCHO Acrolein
环磷酰胺的稳定性
O O O P N NH Cl Cl H3N+ O P -O N Cl Cl + O O P O N H H3N+ Cl Cl H + N H + O O P -O O O H O H
药理学g07-1第一节 生物烷化剂
结构改造
..先导化合物----氮芥 ..先导化合物----氮芥 先导化合物---..降低毒性 ..降低毒性
– –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
..同时， ..同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 同时
结构改造
2.氧氮芥 2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子）， ），使 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子 云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性 降低，所以烷基化能力降低， 降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
– –（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等） （如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）
..发生共价结合， ..发生共价结合，使其丧失活性 发生共价结合
腺嘌呤Adenine 腺嘌呤
NH2 N
鸟嘌呤guanine 鸟嘌呤
O N
N
N H
NH
N H
N
N
NH 2
胸腺嘧啶 thymine
O NH
胞嘧啶cytosine 胞嘧啶
• ..在正常组织中 ..在正常组织中
– –进行酶催化反应生成无毒化合物 进行酶催化反应生成无毒化合物 –4-酮基环磷酰胺 4
• ..肿瘤组织 ..肿瘤组织
– –缺乏正常组织所具有的酶生成有毒化合物 缺乏正常组织所具有的酶生成有毒化合物 –产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物去甲氮芥 产生丙烯醛、 产生丙烯醛
化疗药物分类
按作用靶点分： 按作用靶点分： • 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 DNA为作用靶点 烷化剂， 为作用靶点： • 直接作用于DNA 直接作分裂过程为靶点：天然活性成分等 以有丝分裂过程为靶点： 按作用机制和来源分 • 生物烷化剂 机制 • 抗代谢物 • 抗肿瘤抗生素 • 抗肿瘤植物药 来源 • 抗肿瘤金属化合物
【精品】第十一章_抗肿瘤药
第十一章抗肿瘤药抗肿瘤药物又称抗癌药。
按其作用原理和来源分为烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、抗肿瘤金属铂配合物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分。
一、烷化剂（Alkylatingagents）烷化剂属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（BioalkylatingAgengts）,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。
但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用，例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。
烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。
（一）氮芥类氮芥类是β-氯乙胺类化合物。
具有以下通式：R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。
1．氮芥类药物作用机制脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。
芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。
2．盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。
为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作用，试验并研究了多种方法。
①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。
例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)用于慢性淋巴细胞白血病。
②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。
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2.氧氮芥
氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
芳香氮芥
引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。
生物烷化剂（bioalkylating agents）
也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。
1、作用机理：
在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。
合成，侧重于无机反应。
2. 卡铂（碳铂）
3.奥沙利铂
毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效
第二代铂配合物 第一个手性铂类药物
构效关系
结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性
提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作
用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，
故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小
（四）甲磺酸酯及多元醇类
2、缺点：
烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。
易产生耐药性
3、烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分
氮芥类
乙撑亚胺类
亚硝基脲类
甲磺酸酯及多元醇类
金属铂类配合物
（一）氮芥类
1.盐酸氮芥
化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐
二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇 R=-H
DADAG R=-Ac
体内通过脱去溴化氢，形成疗效更强，能通过血脑
双环氧化物，产生烷化作用屏障，DADAG毒性更低
（五）金属铂配合物
1.顺铂（又称顺氯铂氨）
命名：(Z)-二氨二氯铂
性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
4. 苯丁酸氮芥美法仑 氮甲
瘤可宁溶肉瘤素
5.环磷酰胺（癌得星）
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解
（二）乙撑亚胺类
合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用
1.塞替派
硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。
代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
作用机制：
氮芥类化合物分子由两部分组成
烷基化部分是抗肿瘤的功能基
载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质
与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子
体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。
临床应用：主要慢性粒细胞
白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
合成方法
异环磷酰胺
将环磷酰胺环
外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。
作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。
磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。
体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。
（三）亚硝基脲类
结构特征：
具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元
β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等
具有最广谱的抗肿瘤作用
N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化
作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）
1.卡莫司汀（卡氮芥）
命名：1,3-双（β-ห้องสมุดไป่ตู้乙基）-1-亚硝基脲
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液
2.洛莫司汀
3.司莫司汀
对何杰金病、肺癌及转移 抗肿瘤疗效优毒性低
性肿瘤疗效优于卡莫司汀
4.链佐星
结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，
本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。
继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。
本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。
作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。
非氮芥类烷化剂
特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）
命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯
性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇
在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）
作用机制
双功能烷化剂：
与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联
根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥
盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
()脂肪氮芥作用机制
氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。
在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制
烷基化过程是SN2?? 双分子亲核取代反应