生物烷化剂(bioalkylating agents)

生物烷化剂（bioalkylating agents）
也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。
1、作用机理：
在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。
2、缺点：
烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。
易产生耐药性
3、烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分
氮芥类
乙撑亚胺类
亚硝基脲类
甲磺酸酯及多元醇类
金属铂类配合物
（一）氮芥类
1.盐酸氮芥
化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐
性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
作用机制：
氮芥类化合物分子由两部分组成
烷基化部分是抗肿瘤的功能基
载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质
根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥
盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
()脂肪氮芥作用机制
氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。
在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制
烷基化过程是SN2?? 双分子亲核取代反应
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。
2.氧氮芥
氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
芳香氮芥
引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
4. 苯丁酸氮芥美法仑 氮甲
瘤可宁溶肉瘤素
5.环磷酰胺（癌得星）
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。
磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。
体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。

合成方法
异环磷酰胺
将环磷酰胺环
外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。
作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
（二）乙撑亚胺类
合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用
1.塞替派
硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。
代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
（三）亚硝基脲类
结构特征：
具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元
β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等
具有最广谱的抗肿瘤作用
N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化
作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）
1.卡莫司汀（卡氮芥）
命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液
2.洛莫司汀
3.司莫司汀
对何杰金病、肺癌及转移 抗肿瘤疗效优毒性低
性肿瘤疗效优于卡莫司汀
4.链佐星
结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，
提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作
用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，
故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小
（四）甲磺酸酯及多元醇类
非氮芥类烷化剂
特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）
命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯
性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇
在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）
作用机制
双功能烷化剂：
与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联
与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子
体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，

反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。
临床应用：主要慢性粒细胞
白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇 R=-H
DADAG R=-Ac
体内通过脱去溴化氢，形成疗效更强，能通过血脑
双环氧化物，产生烷化作用屏障，DADAG毒性更低
（五）金属铂配合物
1.顺铂（又称顺氯铂氨）
命名：(Z)-二氨二氯铂
性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。
本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。
继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。
本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。
作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。
合成，侧重于无机反应。
2. 卡铂（碳铂）
3.奥沙利铂
毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效
第二代铂配合物 第一个手性铂类药物
构效关系
结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性