抗肿瘤药烷化剂
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2.1 氮芥结构改造-1
①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降 低其活性，提高选择性。
苯丁酸氮芥(瘤可宁) • 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 • 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
抗肿瘤药烷化剂
2.脂肪氮芥----结构改造
2.1氮芥结构改造-2
②氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的 药物浓度。
–成为亲电性的强烷化剂
• 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用
快
慢
快
慢
抗肿瘤药烷化剂
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.4 理化性质--稳定性
• 水溶液中很不稳定
–氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活
• 水溶液pH为3～5， • 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0
抗肿瘤药烷化剂
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
第七章 抗肿瘤药
抗肿瘤药烷化剂
肿瘤
• 细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发 生过度增殖而生成的新生物。
• 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周 围组织，即不转移，对人体健康影响较小；
• 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜 在的危险性大。
抗肿瘤药烷化剂
我国肿瘤病的情况
• 中国卫生部的统计资料表明：中国每年新生肿 瘤者总数约212.7万人左右，其中，每年有106 万左右的恶性肿瘤新生患者；同时全国约有 268.5左右的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤患者 约148.5万左右。
抗肿瘤药烷化剂
第一节 生物烷化剂
生物烷化剂
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具 有活泼的亲电性基团的化合物
• 与生物大分子中含有丰富电子的基团（如 DNA、RNA或某些重要的酶类）或（如氨基、 巯基、羟基、羧基、磷酸基等）
• 发生共价结合，使其丧失活性。
抗肿瘤药烷化剂
烷化剂毒副反应
• 属于细胞毒类药物:对增生较 快的正常细胞，同样产生抑 制作用如骨髓细胞、肠上皮 细胞、毛发细胞和生殖细胞
• 影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
抗肿瘤药烷化剂
Βιβλιοθήκη Baidu
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.3 脂肪氮芥作用机理
• 氮原子碱性较强
–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑 亚胺离子
溶肉瘤素(美法仑)
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
•注射给药
•口服给药，
•左旋大于右旋，外消
•左旋大于右旋，外消
旋体
抗肿瘤药烷化旋剂体
2.脂肪氮芥----结构改造
2.1 氮芥结构改造-3
③ 氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作 用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环 磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物 。
抗肿瘤药烷化剂
• 产生严重的副反应①恶心② 呕吐③骨髓抑制④脱发等
抗肿瘤药烷化剂
烷化剂种类
1. 氮芥类
22. 乙撑亚胺类
33. 磺酸酯及多元醇类
4
4.
亚硝基脲类
抗肿瘤药烷化剂
学习 内 容
结构特点
发现
药物
作用机理
结构改造
理化性质
抗肿瘤药烷化剂
一、 氮芥类 1.脂肪氮芥--盐酸氮芥
化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
抗肿瘤药烷化剂
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.1 环磷酰胺结构特点
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
抗肿瘤药烷化剂
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.2 环磷酰胺发现
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物 –在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲
氮芥发挥作用 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低
抗肿瘤药烷化剂
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.1 发现 芥子气
• 来源于芥子气 –第一次世界大战期间作为毒气
• 烷化剂毒剂 –发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 –由于对人的毒性太大，不可能作为药用
抗肿瘤药烷化剂
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.2 脂肪氮芥结构特点
载体部分：
• R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
抗肿瘤药烷化剂
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.3 环磷酰胺性质
含一个结晶水白色结晶或结
晶性粉末mp.48.5-52°C
失去结晶
水液化
性质
环磷酰胺的水溶液(2%)pH4.0~6.0 时,磷酰胺基不稳定,易分解;加热 更易分解。
• 据统计，目前在各种癌症中死亡率最高的是肺 癌、肝癌胃癌占全部癌症患者死亡人数的74.3%。
• 常见的癌症有食管癌、结肠癌、白血病、乳腺 癌、宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、淋巴癌等。
抗肿瘤药烷化剂
恶性肿瘤
严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位
–仅次于心脑血管疾病
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药烷化剂
• 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物
• 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
抗肿瘤药烷化剂
肿瘤的治疗方法
癌症晚期不适合手术
手术
对身体正常细胞的伤害大
药物
放疗
化学治疗为主.
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药物的分类
31 烷化剂 2 抗代谢物 3 抗肿瘤抗生素 4 抗肿瘤药物有效成分 35 抗肿瘤金属化合物
2.脂肪氮芥----结构改造
2.2 芳香氮芥作用机理
芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑 亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体， 再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。
抗肿瘤药烷化剂
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3. 芳香氮芥---环磷酰胺
环磷酰胺
化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂 环己烷-P-氧化物一水合物
1.5 盐酸氮芥缺点
• 仅对恶性淋巴瘤有效 • 选择性差 • 毒性很大 • 不能口服
抗肿瘤药烷化剂
2.脂肪氮芥----结构改造
2.氮芥结构改造
• 先导化合物----氮芥 • 降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
• 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
抗肿瘤药烷化剂
2.脂肪氮芥----结构改造
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药的应用
• 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 • 现在化学治疗已经有很大进展 • 应用趋势：
单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
• 直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素 类、DNA拓扑异构酶抑制剂
①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降 低其活性，提高选择性。
苯丁酸氮芥(瘤可宁) • 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 • 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
抗肿瘤药烷化剂
2.脂肪氮芥----结构改造
2.1氮芥结构改造-2
②氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的 药物浓度。
–成为亲电性的强烷化剂
• 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用
快
慢
快
慢
抗肿瘤药烷化剂
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.4 理化性质--稳定性
• 水溶液中很不稳定
–氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活
• 水溶液pH为3～5， • 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0
抗肿瘤药烷化剂
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
第七章 抗肿瘤药
抗肿瘤药烷化剂
肿瘤
• 细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发 生过度增殖而生成的新生物。
• 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周 围组织，即不转移，对人体健康影响较小；
• 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜 在的危险性大。
抗肿瘤药烷化剂
我国肿瘤病的情况
• 中国卫生部的统计资料表明：中国每年新生肿 瘤者总数约212.7万人左右，其中，每年有106 万左右的恶性肿瘤新生患者；同时全国约有 268.5左右的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤患者 约148.5万左右。
抗肿瘤药烷化剂
第一节 生物烷化剂
生物烷化剂
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具 有活泼的亲电性基团的化合物
• 与生物大分子中含有丰富电子的基团（如 DNA、RNA或某些重要的酶类）或（如氨基、 巯基、羟基、羧基、磷酸基等）
• 发生共价结合，使其丧失活性。
抗肿瘤药烷化剂
烷化剂毒副反应
• 属于细胞毒类药物:对增生较 快的正常细胞，同样产生抑 制作用如骨髓细胞、肠上皮 细胞、毛发细胞和生殖细胞
• 影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
抗肿瘤药烷化剂
Βιβλιοθήκη Baidu
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.3 脂肪氮芥作用机理
• 氮原子碱性较强
–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑 亚胺离子
溶肉瘤素(美法仑)
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
•注射给药
•口服给药，
•左旋大于右旋，外消
•左旋大于右旋，外消
旋体
抗肿瘤药烷化旋剂体
2.脂肪氮芥----结构改造
2.1 氮芥结构改造-3
③ 氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作 用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环 磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物 。
抗肿瘤药烷化剂
• 产生严重的副反应①恶心② 呕吐③骨髓抑制④脱发等
抗肿瘤药烷化剂
烷化剂种类
1. 氮芥类
22. 乙撑亚胺类
33. 磺酸酯及多元醇类
4
4.
亚硝基脲类
抗肿瘤药烷化剂
学习 内 容
结构特点
发现
药物
作用机理
结构改造
理化性质
抗肿瘤药烷化剂
一、 氮芥类 1.脂肪氮芥--盐酸氮芥
化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
抗肿瘤药烷化剂
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.1 环磷酰胺结构特点
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
抗肿瘤药烷化剂
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.2 环磷酰胺发现
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物 –在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲
氮芥发挥作用 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低
抗肿瘤药烷化剂
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.1 发现 芥子气
• 来源于芥子气 –第一次世界大战期间作为毒气
• 烷化剂毒剂 –发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 –由于对人的毒性太大，不可能作为药用
抗肿瘤药烷化剂
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.2 脂肪氮芥结构特点
载体部分：
• R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
抗肿瘤药烷化剂
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.3 环磷酰胺性质
含一个结晶水白色结晶或结
晶性粉末mp.48.5-52°C
失去结晶
水液化
性质
环磷酰胺的水溶液(2%)pH4.0~6.0 时,磷酰胺基不稳定,易分解;加热 更易分解。
• 据统计，目前在各种癌症中死亡率最高的是肺 癌、肝癌胃癌占全部癌症患者死亡人数的74.3%。
• 常见的癌症有食管癌、结肠癌、白血病、乳腺 癌、宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、淋巴癌等。
抗肿瘤药烷化剂
恶性肿瘤
严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位
–仅次于心脑血管疾病
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药烷化剂
• 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物
• 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
抗肿瘤药烷化剂
肿瘤的治疗方法
癌症晚期不适合手术
手术
对身体正常细胞的伤害大
药物
放疗
化学治疗为主.
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药物的分类
31 烷化剂 2 抗代谢物 3 抗肿瘤抗生素 4 抗肿瘤药物有效成分 35 抗肿瘤金属化合物
2.脂肪氮芥----结构改造
2.2 芳香氮芥作用机理
芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑 亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体， 再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。
抗肿瘤药烷化剂
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3. 芳香氮芥---环磷酰胺
环磷酰胺
化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂 环己烷-P-氧化物一水合物
1.5 盐酸氮芥缺点
• 仅对恶性淋巴瘤有效 • 选择性差 • 毒性很大 • 不能口服
抗肿瘤药烷化剂
2.脂肪氮芥----结构改造
2.氮芥结构改造
• 先导化合物----氮芥 • 降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
• 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
抗肿瘤药烷化剂
2.脂肪氮芥----结构改造
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药的应用
• 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 • 现在化学治疗已经有很大进展 • 应用趋势：
单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
抗肿瘤药烷化剂
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
• 直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素 类、DNA拓扑异构酶抑制剂