抗癌药 生物烷化剂
抗肿瘤药物考点归纳总结
第八章抗肿瘤药物代表药物数量最多的一类，多达46个掌握分类：按机制和来源分5类1.烷化剂2.抗代谢药物3.抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物4.基于肿瘤生物学机制的药物（新）5.激素类药物第一节烷化剂按结构分4类1.氮芥类2.亚硝基脲类3.乙撑亚胺类4.甲磺酸酯及多元醇类一、氮芥类β-氯乙胺化合物：结构分两部分：烷基化部分和载体部分（一）美法仑载体部分：改善吸收分布等动力学性质1.结构：包括去甲氮芥和苯丙氨酸2.化学性质：（氨基酸的性质）（1）碱性水溶液中易水解（2）与茚三酮的显色反应（3）酸碱两性美法仑（二）环磷酰胺1.结构：两部分，氮芥，环状磷酰胺基2.性质：①含有一个结晶水时为结晶，失去结晶水后即液化，水溶解度不大；②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用。
3.作用特点：①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低。
②体外无效，进入体内在肝脏被氧化代谢活化。
③在正常组织，酶促氧化，成无毒羧酸物。
在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶，非酶促反应，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，是强烷化剂故选择性强毒性小。
抗瘤谱广,毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛。
（三）异环磷酰胺1.与环磷酰胺区别：1个氯乙基侧链移到N上。
2.与环磷酰胺相同是前药，相同化学性质。
二、亚硝基脲类（一）卡莫司汀1.结构及性质：脲的结构，酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳。
2.作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等。
（二）司莫司汀结构：甲环己基取代氯乙基，作用同卡莫司汀，疗效优，毒性低。
卡莫司汀三、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用，故设计乙撑亚胺类。
对酸不稳定，不能口服，治疗膀胱癌的首选药物。
四、甲磺酸酯（及多元醇类）白消安1.结构：丁二醇与甲磺酸的双酯。
2.化学性质：甲磺酸酯，氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃。
3.作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生双烷基化。
生物烷化剂(bioalkylating agents)
5.环磷酰胺（癌得星）
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。
1.塞替派
硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。
代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
（三）亚硝基脲类
作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
（二）乙撑亚胺类
合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用
结构特征：
具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元
β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等
具有最广谱的抗肿瘤作用
N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化
作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）
继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。
本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。
临床治疗癌症常用的化疗药物-常用化疗药物
临床治疗癌症常用的化疗药物-常用化疗药物标签：代号,白血病,疗效,白细胞,静脉,粒细胞,较好,抑制,功能,又名,滴注,抗癌药,不良反应,药物,霉素,淋巴细胞,骨髓,肺癌,乳腺癌,细胞简介：一、化疗药物显神功迄今，已证实有100多种对人体癌症有治疗作用的药物，从而填补了癌症无药的空白、现将临床常用的化疗药物简单介绍如下。
（一）烷化剂烷化剂是指和核酸或蛋白质发生反应，使其失去生理功能的一类药物。
1.氮芥正文：一、化疗药物显神功迄今，已证实有100多种对人体癌症有治疗作用的药物，从而填补了癌症无药的空白、现将临床常用的化疗药物简单介绍如下。
（一）烷化剂烷化剂是指和核酸或蛋白质发生反应，使其失去生理功能的一类药物。
1.氮芥氮芥简写代号为NH2或NM,对恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及癌性胸、腹腔和心包腔积液有较好的疗效，且作用快，但对胃肠反应和骨髓抑制较严重。
2.环磷酰胺又名癌得星，代号为CTX、CYT或CPA，是一种静脉滴注的抗癌药，抗癌范围广、效率高、应用广泛的抗癌药，对大多数癌症均有治疗作用，用量加大，疗效增加，但大剂量应用会引起毒副作用，如引起恶心、呕吐、出血性膀胱炎、心肌炎、肺纤维化、中毒性肝炎、脱发等。
3.塞替派塞替派代号为TSPA，是一种静脉滴注或肌肉注射用药，对晚期乳腺癌和卵巢癌有效，对膀胱癌可有竽膀胱腔内灌注效果较好，全身毒性反应低，用量过大也可引起恶心、呕吐、白细胞和血小板减少等。
4.白消安（马利兰）白消安代号为BUS或BSF，是治疗慢性粒细胞白血病的口服有效药物，且疗效较好，应根据血象和骨髓象掌握用药，对慢性粒细胞白血病急变无效。
胃肠反应较轻，但可抑制骨髓造血功能，引起皮肤黑色素沉着，男性睾丸萎缩以及脱发等。
（二）抗代谢药此类药主要抑制核酸和蛋白质合成1.甲氨蝶呤甲氨蝶呤代号为MTX,可用于静脉滴注、口服或鞘内注射，是常用的抗癌药。
对急性白血病和绒毛膜癌有较好的疗效。
对恶性淋巴瘤、成骨肉瘤、头颈部癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等亦有疗效，易引起口腔溃疡、出血性肠炎，抑制骨髓造血功能、皮肤色素沉着等。
生物烷化剂
亚胺醌 卡波醌
三亚胺醌
苯醌类化合物可干扰酶系统 的氧化-还原过程，能抑制肿瘤 细胞的有丝分裂。
三、亚硝基脲类（nitrosouresa）
具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤 活性。
这类药物易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神 经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗。与其他肿瘤药物合用时可增强疗效。 其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。
与顺铂不同的剂量限制性毒性新一代铂配合物的抗肿瘤药物1药物的排出增强2细胞解毒机制3dna修复增强4损伤的耐受性提高铂类抗肿瘤药物的耐药机制第三代铂类抗癌药奥沙利铂第三代铂类抗癌药奥沙利铂为载铂配体的一类铂配合物它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用而且扩大了它们的活性谱该药是对结直肠转移癌尤其是对耐52fu的结直肠癌有较好的疗效的第一个铂类药物单核铂阳离子型配合物1三胺阳离子型铂类配合物
环磷酰胺属于前药，体外几乎无 抗肿瘤活性，进入体内经代谢和非 代谢的过程，活化后发挥作用。
氮原子上的电子云密度得到分散，降低了氮 原子的亲核性，也降低了氯原子的离去能力。
环磷酰胺的水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰氨基不 稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。
代谢过程
环磷酰胺的合成是用过量的三氯氧磷同时进行 氯代和磷酰化，生成氮芥膦酰二氯，再和3-氨基 丙醇缩合即得。
嘌呤合成
嘧啶合成
核苷酸 脱氧核苷酸
嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、
柔红霉素、阿霉素等
甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素
DNA RNA 蛋白质
酶等
微管
抗嘧啶药： 氟尿嘧啶
核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。
DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷
抗肿瘤药物的作用机制及毒副反应
抗肿瘤药物的作用机制及毒副反应由于细胞动力学、药物作用动力学及免疫学方面的研究的发展，以及对药物作用机理的亚细胞水平及分子水平的研究，进步促进了临床肿瘤化疗学科的发展，并取得了较好的疗效根据药物的化学结构、来源及作用原理将抗肿瘤药物分以下六类：一、烷化剂可以进一步分为：1、氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。
其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。
目临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。
该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。
还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。
2、亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。
以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CC NU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。
其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。
主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。
3、乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。
此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。
4、甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。
临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，别病人可引起纤维化为严重的不良反应。
遇到情况应立即停药，换其它药物。
5、其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。
生物烷化剂的概念
生物烷化剂的概念
生物烷化剂是指一种能够利用生物质原料（如植物、动物、微生物等）进行烷化反应的催化剂。
烷化反应是一种将碳氢化合物转化为烷烃的化学反应，它是一种重要的化学转化方法，可以将生物质原料转化为高附加值的烷烃产品，具有广泛的应用前景。
生物烷化剂的研究和应用涉及多个领域，包括化学、生物学、材料科学等。
目前，研究人员主要采用两种方法来制备生物烷化剂：一种是通过化学合成的方法制备，另一种是通过生物发酵的方法制备。
化学合成的生物烷化剂主要包括贵金属催化剂、酸催化剂、碱催化剂等。
这些催化剂可以在高温高压下将生物质原料转化为烷烃，但是这种方法存在催化剂成本高、反应条件苛刻等问题。
生物发酵的生物烷化剂则是利用微生物代谢途径中的酶催化作用，将生物质原料转化为烷烃。
这种方法具有催化剂成本低、反应条件温和等优点，但是需要对微生物的培养和代谢途径进行深入研究，以提高生产效率和产物纯度。
总之，生物烷化剂是一种重要的化学催化剂，具有广泛的应用前景。
随着生物质能源的重要性日益凸显，生物烷化剂的研究和应用将会越来越受到关注。
烷化剂抗癌与致癌
CH3 OH CHCH2N CH2CH2 HC CH N N DNA DNA
CH
N
OH ..+ N
烯醇式
OH
..+ N
CH3
CH2CH2N
与第二个鸟嘌呤 交联
CH2CH2Cl
N
N+
NH
N
N
HN2
N2 H
N
N
HN2
不正常与胸腺嘧 啶配对
N
CH3 CH3 O H O CH2CH2N N H N N+ CH O H N H N N DNA CH2CH2Cl
H HO H H O H2C金属化合物
Cl NH3
Pt2
Cl NH3
顺氯氨铂
环磷酰胺（癌得星） Cyclophosphamide, Endoxan,Cytoxan,CTX
H Cl H2 C CH2 N Cl H2 C CH2 O P O N CH2 CH2 CH2
CH2 N P O
NH2
O C H H2 C
Cl
H2 C
CH2
O
C H2
烷化
醛磷酰胺
氮芥-磷酸二酰胺
三、治癌药物合成
白消安 氮烯咪胺 环磷酰胺 甲环亚硝脲
1、磺酸酯及六元醇衍生物
NH2 S C
硫尿
NH + (CH3)2SO4
二甲苯
CH3
S
C NH2
NH2 , +
0
甲基异硫尿
Cl2
CHCl3 O C 吡啶 0 0～15 C
3、氮芥类烷化剂的合成
Cl HOCH2CH2 NH HOCH2CH2
POCl3 ,C5H5N ClCH2CH2Cl
1400(药剂专业班)药物化学教案(第十四章抗肿瘤药
疗淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性白血病、卵巢癌等。
（不良反应）细胞毒类药物，不能口服，选择性差，且毒副作用大。
（用药注意事项） 1.对皮肤、黏膜有腐蚀性，注射时勿漏出血管外。
2.用药期间应定期检查血象。
（贮存）遮光，密闭保存。
（知识链接）氮芥类药物的结构组成烷化剂部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响该类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高药物的疗效和选择性，降低毒副作用。
根据载体的不同分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥和杂环氮芥等。
代表药物二：环磷酰胺（问题）分析结构，预测化学性质：（小结）性状：白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化为油状液体。
在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解。
熔点为48.5～52℃。
化学性质：1.本品为杂环氮芥类抗肿瘤药，其水溶液显弱酸性，性质不稳定，磷酰胺基易发生水解而失去作用，故应在溶解后短期内使用。
本品应制成粉针剂应用。
2.本品与无水碳酸钠混合，加热熔融后，放冷，加水使溶解，滤过，滤液加硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。
（作用用途）在体外无抗肿瘤活性。
临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病等。
（不良反应）恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发及血性膀胱炎等。
（用药注意事项）本品粉针剂应在溶解后短期内使用。
（贮存）遮光，密封保存。
代表药物三：塞替派（问题）分析结构，预测化学性质：（小结）性状：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭或几乎无臭。
在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶。
熔点为52～57℃。
化学性质：1.本品为乙撑亚胺类抗肿瘤药，其性质不稳定，在酸性环境中乙烯亚胺环破裂生成聚合物而失效。
2.本品水溶液加硝酸及高锰酸钾试液，结构中的二价硫可被氧化为硫酸盐，显硫酸盐的鉴别反应。
3.本品水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液产生淡黄色，放置后变成蓝绿色。
（作用用途）临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌的治疗,是膀胱癌的首选治疗药物。
可直接注射入膀胱，效果较好。
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载体部分
烷基化部分
(2) 理化性质 外观性状 白色粉末，在水及乙醇中易溶 稳定性 pH 7以上的水溶液中很不稳定
Cl
(3) 作用历程
N Cl
脂肪氮芥
R N
芳香氮芥
Ar N
亲电性中间体
Cl
Cl
SN2
R N Y X
SN1
Ar N Y X
(4) 临床使用
仅对淋巴癌有效，对其他实体瘤无效 对造血器官毒性大 不能口服 选择性差
世界平均, 非洲, 北美, 南美, 北欧, 中国
癌症是威胁人类生命的恶性疾病之一，全世界因 患癌症死亡的人数每年在500万以上，中国每年 新发现癌症患者有160多万，死亡130多万。
2006年，全球抗癌药物的销售额达到346亿美元， 在全球医药市场上占据了5.7%的份额，其市场规模 仅次于调血脂药物，占全球医药市场5.8%的份额。
N Cl Cl
2. 环磷酰胺 (1) 结构
O O P N NH Cl Cl
H N P O
O CH2CH2Cl N CH2CH2Cl
(2) 理化性质
外观性状 含结晶水时呈白色结晶或结晶性粉 末，失去结晶水后液化 稳定性 水溶液不稳定，遇热更易分解
(3) 代谢途径
4-羟基环磷酰胺
O O P N NH Cl
1. 电离辐射
2. 热辐射
(四) 致癌因素
物理因素 化学因素
3. 机械刺激
致癌 因素
生物因素
1. 病毒 2. 细菌 3. 霉菌
1. 多环芳烃 2. 亚硝胺类 3. 其他化学物质 (染料、 黄曲霉毒素 )
孔雀石绿
苏丹红 联苯胺等芳香胺染料
油炸食品(黄曲霉素)
凉开水
青菜
烧烤
(二) 作用机制与途径
烷化剂
荷正电的中间体
大分子功能丧失
与大分子中荷负电的基团结合
毒气之王--芥子气
1. 烷化剂将烃基附着在 DNA 的碱基上。这一过程 导致 DNA 被修复 酶 打成 碎片，烷基化碱基便可阻止 DNA 合成，阻止受损 DNA 的 RNA 转录 。
2. 烷化剂导致 DNA 受损是通过在 DNA内的原子间形成横桥而达到。 在这过程中，两个碱基被烷化剂连 在一起，横桥可以在 DNA 的一个 分子里形成或连结两个不同的 DNA 分子。使得 DNA 不能被分离， 合成和转录则不能完成。
抗代谢物
3.
抗生素
丝裂霉素、博来霉素等
长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 肾上腺皮质激素、雌激素等 铂类配合物等
4.
植物药 激 素
5.
6.
杂
类
三、烷化剂
(一) 什么是烷化剂？
在体内形成缺电子活泼中间体或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物 大分子中含有丰富电子的基团(如巯基、羧基、 羟基、磷酸基等)进行亲电反应共价结合，使 大分子丧失活性或DNA断裂。 烷化剂本身可致癌，也可抗癌。
周期特异性药物 周 期 非 特 异 性 药 物 抗代谢药 长春新碱类 无增殖能力 细胞 烷化剂 抗癌 抗生素 S G1 G2 M
死 亡
增殖细胞群 使肿瘤增大 对药物敏感
非增殖细胞群 肿瘤复发根源 对药物不敏感
静止 期G0
(二) 根据化学结构和来源
1.烷
2.
化剂
氮芥类、亚硝脲类等 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等
NH3
OH
NH3 Pt
OH2 OH2
NH3 Pt
OH OH
NH3
与G碱基络合形成螯合环
G与C的氢键被破坏，局部变性失活
(3) 临床应用
NH3 Pt
Cl Cl
NH3
膀胱癌、肺癌、 乳腺癌、恶性淋 巴癌、白血病， 无交叉耐药性
水溶性差， 仅能注射， 严重耳毒性、 胃肠道毒性， 长期使用产生 耐药性
O
肝脏
O P N NH
Cl
正常组织 酶
O O P N NH Cl O
Cl OH
Cl
4-酮基环磷酰胺
Cl
醛基代谢物（开环物，不稳定）
肿瘤组织
正常组织 酶
磷酰氮芥 + 丙烯醛 羧酸代谢物 氮芥
细胞毒作用
抗癌活性物 膀胱毒性显著
(4) 合成方法
O
H N
OH OH
POCl3 吡啶
Cl Cl
P N
Cl Cl
药物化学 第七章 抗肿瘤药
第1节 生物烷化剂
教学要求
掌握烷化剂类药物的作用机理；
掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂的结构、作 用机制及作用特点；
一、肿瘤概述
(一) 什么是肿瘤 丧失原有功能，无限增殖的细胞 (二) 肿瘤的类型 按照破坏性 按照位置 良性、恶性(癌) 实体瘤和非实体瘤
(三) 肿瘤引起的死亡率
3-氨基丙醇
O O P N NH Cl O O P N NH Cl Cl
H2O
ClBiblioteka (5) 异环磷酰胺O O P N N H Cl Cl
O O P N NH Cl Cl
3. 顺铂
(1) 结构
NH3 Pt Cl NH 3 Cl
(2) 作用机制
NH3 Pt
Cl Cl
NH3
进入细胞膜的低Cl-环境
NH3 Pt NH3 OH2
3. 烷化剂诱导核苷酸配对错误，导 致突变发生。如果这样的错误配对 不纠正，则可导致永久突变。
(三) 烷化剂分类
氮芥类
乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类
盐酸氮芥、环磷酰胺
塞替派 卡莫司汀 白消安 顺铂
(四) 代表药物
Cl N
1. 盐酸氮芥
(1) 结构与命名
Cl R N Cl
Cl