微生物耐药性的解决方法及对前景展望

微生物耐药性的解决方法及对前景展望

摘要】微生物耐药性己严重威胁着人类的健康，对微生物耐药性的分子机制研

究有助于合理应用抗生素、控制耐药株感染。本文分析了获得性耐药性的机制，

对微生物耐药性的解决方法及对发展前景进行了展望。

【关键词】微生物；耐药性；方法；展望

【中图分类号】R725【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0230-02 目前，抗生素己成为我们治疗感染性疾病不可或缺的药物，研究和了解微生

物耐药性的分子机制，对于合理应用抗生素，延长抗生素的敏感期是现今亟待解

决的问题。

1微生物耐药性的分子机制

1.1天然不敏感性：有些微生物由于具有一些独特的结构或代谢，天生对药物不敏感。如支原体无细胞壁结构，对青霉素、头孢菌素等β内酰胺类抗菌药物天

然不敏感；嗜麦芽寡养单孢菌对亚胺培南和氨曲南耐药率为100％；常见革染氏

阴性杆菌对氨苄青霉素耐药率为100％。

1.2获得耐药性：有些微生物对原来敏感的抗生素通过遗传性的改变而获得的抗药性。

1.2.1自发突变加药物选择：抗药性的产生不是由于微生物与药物接触而产生，而是白发突变加上药物选择的结果。通常认为，抗药菌所含的抗菌基因是由敏感

菌的遗传物质自发突变产生的，但一般自发突变的频率极低，通常突变率在

10~10～10~16。抗生素的广泛使用导致耐药菌株不断被筛选出来，并广泛传播；

滥用抗生素、预防性用药，使诱导产超广谱β-内酰胺酶的细菌增多。这种超广谱

β-内酰胺酶是由普通质粒介导的超广谱β-内酰胺酶基因突变后所形成的。

1.2.2细胞间抗药性的基因转移：获得性耐药也可通过耐药基因转移而形成，

如某些敏感菌株在获得耐药基因后即转变为耐药菌株。

1.2.3产生使抗生素结构改变的酶或灭活酶：随着第三代头孢类抗菌药的大量

应用导致大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌中的TEM-1和SHV-1酶加快了突变，形成各

种超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，介导了细菌对青霉素、头孢菌素、单环菌素耐药。

感染凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)耐药性增高与产β-内酰胺酶和黏质有关，肠杆菌科和铜绿假单胞菌亦在内酰胺类抗生素作用下大量诱导头孢菌素酶(AmpC)的产生，

导致细菌对碳青酶稀类之外的所有β-内酰胺类抗生素耐药。

1.2.4抗生素作用靶位的修饰或改变：由于基因突变，一些细菌形成抗生素不

能与结合的作用靶位，或者即使能与之结合形成复合体，但靶位仍能保持其功能，微生物就表现出抗药性。胡原等研究中，凝固酶阴性葡萄球菌(MRS)的药敏试验

显示对所有的β-内酰胺类、头孢菌素类、β-内酰胺／β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖

苷类、大环内酯类、四环素类及喹诺酮类抗菌药物耐药，呈现多重耐药性，仪对

万古霉素、利福平及呋西地酸敏感。

1.2.5细胞膜通透性降低或改变：由于细胞膜的通透性改变致使药物进入细胞

内减少，就使得微生物细胞表现出抗药性。虽然大多数情况下，外膜孔蛋白缺失

不是主要的耐药机制，但它可降低细菌对抗生素的敏感性，在其它的耐药机制存

在的情况下，可明显提高耐药程度。多数β-内酰胺类抗生素外膜孔蛋白通透率较低，一旦外膜孔蛋白缺失或减少就会造成抗生素进入细菌细胞内的量大减，引起

耐药而氨基糖甙等尚有其它通道进入胞内，故受影响不大，所以外膜孔蛋白缺失

造成的耐药性主要与β-内酰胺类抗生素育关。

1.2.6主动外排系统作用：以前对革兰阴性杆菌具有较强抗菌活性的第三代头

孢菌素，现在对铜绿假单胞菌抗菌活性也越来越弱，这与铜绿假单胞菌耐药机制

较复杂有关等。

1.3多重耐药性：某一微生物可同时对两种以上作用机制不同的药物所产生的抗药性。生原因很多，具多重耐药性的菌株，可能含有两个以上的抗药质粒，或

其抗药质粒上可能含有多个抗药基因。

1.4交叉耐药性：有些微生物对结构类似或作用机制类似的抗生素均有抗药性的现象。对某一种抗生素，可能存在不同机制抗药的菌株。当两种抗生素作用于

相同的位点时，常常出现交叉抗药性。中枢神经系统感染最常见的G-菌为肠杆菌

科细菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌，对第三代头孢菌素维持较高耐药率，大肠

埃希菌和克雷伯菌属对第三代头孢菌素耐药，主要与产生超广谱β-内酰胺酶有关。

1.5赖药性：一些由于基因突变而致的抗药菌，不仅对该药物具有抗性，而且需要该药物作为特殊的营养因素。

1.6耐受性：一些微生物对药物抑菌作用的敏感性未改变，而对药物的杀菌作用具有相对抗性，即M1C提高后，表现为抑菌，而不是杀菌。在革兰阳性菌及阴性菌中均曾发现有耐受性菌株。

2微生物耐药性的前景展望

微生物耐药性的产生是不可避免的，是生物长期的进化和优胜劣汰的结果。

并且，耐药性一旦产生，它将会保持下去，抗生素的继续使用不仅为高耐药菌株

继续提供选择压力，而且促进其复制、组构及共同享用耐药基因。因此，我们要

尽量从各种途径来阻断耐药性的产生和传播，如控制传染、开发新抗生素、合理

应用抗生素等有效措施来减缓它的发生。与此同时，为了最大程度取益于抗生素、最小程度推进其耐药性，应对所用抗生素进行复试，能产生抗生素和其他生物活

性物质的微生物的数量是无限的，微生物培养条件、化学、生物合成技术以及微

生物学和遗传学技术的发展，也为新抗生素的制备提供了无限广阔的前景。我们

研究微生物耐药性的分子机制最终目的是要控制耐药菌株感染，具体措施包括抗

菌肽类药物的开发、噬菌体的应用、新型抗生素研制开发、中草药的应用研究等。在研究耐药型和耐药机制的基础上，加强培训、预防及监控措施，积极开展耐药

性克服的探索性研究及抗菌药物合理使用与监管措施等。

3结束语

抗生素的发现和应用造福了人类，但随着时间的推移，微生物耐药性对我们

全人类的健康己造成了极大的威胁，研究其分子机制只是一个科学的手段，我们

更应该随时随地随处减少耐药性的产生和传播。

参考文献

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年

作者单位：610081成都大学附属医院