胰岛素抵抗——生化讨论课资料
中南大学生化讨论课 胰岛素信号转导途径及与疾病的关系
问题
• 目前尚未发现受体C端1316、1322位 Tyr磷酸化与PTK的活化和胰岛素信号 转导有关，可能是对胰岛素的作用有 修饰作用 • IRS－1的理化性质：高度的保守性
五种胰岛素受体基因突变
• Ⅰ类突变（胰岛素受体合成障碍）
• II类突变（胰岛素受体合成及加工过程障碍）
• III类突变（胰岛素受体亲和力下降导致胰岛素与其受体的结合降低）
• IV类突变（酪氨酸激酶活性下降）
• V类突变（基因突变异导致胰岛素受体降解加速）
受体后缺陷
• 葡萄糖转运蛋白（Glut）的异常 • IRS—1基因突变 • 肿瘤坏死因子（TNF－α）的作用
Insulin pathway
名词解释：Shc---街头蛋白 Grb--生长因子受体结合蛋白 SOS--哺乳动物鸟嘌呤 核苷酸交换因子 Ras--GTP结合蛋白 Raf--？PI－3K---磷 脂酰肌醇-3-激酶 PIP3----3磷酸磷脂酰肌醇 Shp2--蛋白酪氨酸磷酸酶
胰岛素信号途径异常与疾病
胰岛素受体底物的作用
胰岛素受体底物的理化பைடு நூலகம்质
高度保守性
胰岛素信号转导的两个途径
• 胰岛素在细胞水平的作用 • 胰岛素与α亚单位结合后，受体构型发生迅速改变，β亚单位的位于膜 内的酪氨酸残基磷酸化，激活酪氨酸激酶活性。只有磷酸化后ATP及 其他底物才能与受体的接触反应位点结合。 • 磷酸化后，一些分子，如Shc（街头蛋白）、IRS（胰岛素受体底物 ）和生长因子受体结合蛋白（Grb－1）与胰岛素受体直接结合，为下 游的底物提供连接界面。胰岛素受体的信号转导主要经过两个途径， 即有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和PI－3K。两条途径相互独 立，在一定条件下，也能相互激活。
胰岛素抵抗
胰岛素反抗胰岛素反抗（胰岛素敏感性）一：什么是胰岛素反抗胰岛素反抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。
在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。
在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的汲取；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。
胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量常常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。
胰岛素反抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。
更真实地再现了人体的简单性，为行为医学技术进入供应了学术支持。
更科学的为指导糖尿病患者运动指明白方向。
二：胰岛素反抗的形成缘由导致胰岛素反抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素反抗如胰岛素的结构特别、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素反抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素反抗。
除了上述遗传因素之外，很多环境因素也参加或导致胰岛素反抗，称之为继发性胰岛素反抗，如肥胖(是导致胰岛素反抗最主要的缘由，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
另外还有缘由是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。
TNF-a活性增加可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素反抗和高胰岛素血症。
近年来尚发觉脂肪细胞能分泌反抗素( resistin )，反抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和反抗素后组织摄取葡萄糖回升。
胰岛素抵抗
Gly 1008→Val Arg 1174→Gln Trp 1200→Ser
完全缺失5个外显子 10kb缺失
酪氨酸激酶活性减低
酪氨酸激酶活性减低 受体亲和力和自身 磷酸化减低 酪氨酸激酶活性丧失 酪氨酸激酶活性缺如
引起的疾病
矮妖精症
矮妖精症 A型综合征 A型综合征 矮妖精症 A型综合征 A型综合征 A型综合征 A型综合征
IR =
22.5
根底状态法的共同缺陷
仅说明根底状态下的情况，信息范围窄 Glu-Ins反响是与B细胞、肝脏和外周组织三
者相关，如B细胞功能严重受损，Glu-Ins 的 反响环就不存在了，故不适用于细胞功能 严重受损者 FPG和Ins本身的可变性很大，受影响因素 很多，凭1次结果推算胰岛素的敏感性很不 可靠 用于动态观察是合理的
理想的检测IR的方法
结果准确、精确、重复性好 平安，对人体无害 操作简单，不费事，费用低 不依赖血糖浓度 在胰岛素作用的生理范围内反响胰岛素敏感性 不被葡萄糖效应混淆
目前还没有理想的方法
内容提要
根本概念 IR的病因和发病机制 胰岛素抵抗的体内检测方法 代谢综合征 代谢综合征发病机制 胰岛素抵抗的治疗
抵抗素：抵抗素是在研究噻唑烷二酮类药物时发现的，对 抗胰岛素, 使血糖水平升高, 脂肪细胞增生而致肥胖。尚需 深入研究
游离脂肪酸增多
总结
胰岛素受体前、受体及受体后水平的缺陷，包括功能 和结构的异常均可导致IR，引起诸多临床病症，其中 单基因突变的IR仅占极少数，尤以受体后缺陷最为重 要.
以受体后缺陷为主的IR是现代常见代谢病，如糖尿病、 IGT、肥胖症、高血压、高血脂症、冠心病等所共有 的特征
胰岛素抵抗 insulin resistance
《胰岛素抵抗》PPT课件
“经典的”描述 •的高描胰岛述素血症
• 糖耐量异常和２型糖尿 病
• 高血压 • 甘油三酯升高 • 高密度脂蛋白降低
“扩充后”
• 向心性肥胖 • 小而密LDL • 餐后脂血症 • 内皮功能障碍 • 纤溶系统异常
(↑PAI-1,↑纤维蛋白原 等) • 多囊卵巢综合征
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25
腰/臀比
一个判断腹部肥胖还是周围型肥胖的指数
• 用二甲双胍治疗２型糖尿病可以恢复PAI-1 水平，起到预防心血管事件的作用
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33
颈动脉粥样硬化的危险性和 PAI-1水平相关
1.6
ARIC Study
Circulation 91, 284, 1995 1.5
1.6
1.4
发生动脉硬化的机率比
1.2 1.2
1.0
1.0
1st
2nd
3rd
精选课甘件p油pt 三酯输入速率
20
在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中， 血浆游离脂肪酸升高4天即出现胰岛素分泌受损
血浆胰岛素 (uU/ml) -20
0 20 40 60 80 100 120
• 有２型糖尿病遗传倾向 的易患人群的血浆游离 脂肪酸水平升高而导致 的典型的胰岛素分泌模 式常见于“糖尿病前期 ”，其特征是：
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35
多囊卵巢综合症的临床表现
• 不育和月经紊乱
–月经稀发 50% –闭经 20%
• 雄激素增多 • 胰岛素抵抗综合征
包括肝脏和脂肪组织。 • 是由遗传因素决定的,但一些后天因素
如肥胖和缺乏运动，可以使其恶化。
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8
0 胰岛素钳夹法评价胰岛素敏感性
胰岛素抵抗——生化讨论课资料
Obesity—FFA
脂肪组织内分泌功能失调是肥胖导致糖尿病的重要原因。 脂肪组织增加
血 浆游 离 脂 肪 酸 (FFA) 蛋白激酶 （Activate PK）
…si…gna…lin…g
insulin
COOH
GLUT-4
PKC pathway
11
Obesity—inflammation
研究表明, 肥胖作为糖尿病的主要危险因素是一种慢性炎症状态。
FF A 增多
脂肪细胞的氧量减少
缺氧诱导因子( HI F - 1) 及下游目的基因的 激活和内质网应激
脂肪细胞的死亡和 特异性的炎症反应
胰岛素受体底物( I RS) 的丝氨酸残基磷酸化作用增强
糖代谢障碍
Obesity—FFA
1 • 脂肪代谢 ↑
PK
4 • IRS-Ser-P↑
5 • IRS功能障碍
PKK
JNK
6 • 糖代谢障碍
NF-ҡB
Obesity—FFA(in liver)
胰岛素干扰信号传导通路
胰岛素抵抗
Obesity—inflammation
adipocye
IL-6
adipocyte
TNF-α
adipocyte
HIF-1 and Downstream target gene
FFA ↑ in blood
O2 to adipocyte↓
13
Obesity—inflammation / TNF-α
胰岛素治疗中的胰岛素抵抗-PPT
胰岛素治疗反应
内源性或外源性胰岛素得敏感性和反应性降低
实验室检查
20
临床评估
有 T2DM、HBP或者心梗得家族史 2分
WHR>0、85 1分
BP>140/90 1分
TG>1、9
1分
尿酸 >386、8
1分
脂肪肝
1分
≥ 3分可能有抵抗 ≥ 3分+IGT、T2DM或者FING≥ 15ui/ml 肯定有抵抗
胰岛素抵抗得诊断标准:
1999年WHO提出:由高胰岛素正葡萄糖钳夹技术测定得个体葡萄糖利用 率低于所处背景人群得下1/4位点,可诊断为胰岛素抵抗
原理
血胰岛素浓度在50μU/ml以上时能抑制90%得肝脏内源性葡萄糖生成 此时血糖维持正常水平主要依赖输入得外源性葡萄糖 所输外源性葡萄糖得量等于机体在胰岛素作用下所处理得葡萄糖 根据输入葡萄糖得量和血胰岛素比值,可以间接了解机体对胰岛素得敏感
胰岛素治疗中的胰岛素抵抗
胰岛素治疗中得胰岛素抵抗
2
目录
1
胰岛素抵抗的定义与内涵
2
胰岛素抵抗的临床评估
3
胰岛素抵抗与糖尿病治疗
43 胰岛素治疗中的胰岛素抵抗
3
胰岛素抵抗得定义
胰岛素抵抗就是指
胰岛素得外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外 源性胰岛素得敏感性和反应性降低,导致生理剂量得胰岛素产生低于 正常得生理效应。
胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器, 其中之一就是代谢信号通路。另一个通路就是生长信号通路。
在肥胖和2型糖尿病患者得靶组织,如肌肉和血管内皮细胞,代谢信号 通路明显受损,但生长信号通路途径保持完好,甚至加强,这种现象就 就是近年有些学者提出得“选择性”胰岛素抵抗。
备课素材：胰岛素抵抗与2型糖尿病-2023学年高二上学期生物人教版选择性必修1
胰岛素抵抗与2型糖尿病2019版高中生物学选择性必修一提到，糖尿病分1、2两种类型：那么， 2型糖尿病机理是什么？胰岛素与受体结合,通过胰岛素受体介导的细胞内发生一系列信号转导过程(如图)实现相关功能。
胰岛素受体的α亚基与胰岛素结合后,受体的空间结构发生改变,进而激活β亚基的酪氨酸激酶活性。
被激活的酪氨酸激酶使细胞内偶联的胰岛素受体底物(IRS)磷酸化,经过IRS下游信号途径,最终引起生物学效应。
2型糖尿病(T2DM)患者会出现高血糖、胰岛素抵抗(IR)等。
IR是指正常剂量的胰岛素在机体内产生的生物学效应低于正常水平,即机体对胰岛素敏感性降低的一种病理状态。
IR的形成原因可分为受体前水平、受体处水平和受体后水平三种类型。
受体前水平是指在胰岛素与胰岛素受体结合之前出现的异常;受体处水平主要是指受体数量、结构与功能异常;受体后水平是指胰岛素与受体结合后发生的信号转导异常。
部分2型糖尿病患者发生IR的原因是体内产生了抗胰岛素抗体。
发生IR的另一原因是血液中游离脂肪酸(FFA)的含量过高。
过多的FFA会损伤胰岛素受体的亲和力,还会启动内质网应激反应,导致血液中相关炎症因子(TNF-α等)的含量升高。
TNF-α可以通过改变胰岛素受体的数量、葡萄糖转运蛋白的表达量和IRS的磷酸化水平,导致IR的发生。
例：1．胰岛素降血糖的机理之一是胰岛素与受体结合，引起细胞质的葡萄糖转运蛋白分布到细胞膜上，加速葡萄糖进入细胞。
研究发现，线粒体基因编码的一种肽类物质(MOTS—c)使细胞内葡萄糖转运蛋白表达量增加，对维持机体血糖平衡有重要作用。
请回答问题:(1)与胰岛素相抗衡的激素有____________(写出两种即可)。
(2)MOTS—c可作为胰岛素的“增敏剂”，提高胰岛素的作用效果，原理是___________。
(3)高脂饮食容易诱发小鼠产生“胰岛素抵抗”，即对胰岛素不敏感，适度的运动能够改善此类小鼠对胰岛素的敏感程度。
胰岛素抵抗综合征88页PPT
温州医学院附属第一医院 内分泌代谢病科郑景晨
内容
胰岛素抵抗概念和发生机制 胰岛素抵抗评估方法 代谢综合征 改善胰岛素抵抗的药物介绍
胰岛素抵抗概念
胰岛素敏感性 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力
• 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 • 抑制葡萄糖生成: 肝脏
胰岛素敏感性降低 胰岛素抵抗
IRSs-PI-3K －GLUT4 功能障碍 葡萄糖摄取 ↓ → 葡萄糖利用下降
组 织 器 官 水 平 的 IR表 现
骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮
糖利用↓ 脂 肪 /生 酮 ↑ 糖异生↑糖酵解↑ NO↓ ， 内 皮 素 ↑
Hale Waihona Puke 骨骼肌中胰岛素作用的缺陷 已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是 因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作 用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。
这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此 糖尿病也被人称为“糖脂病”。
脂肪组织的内分泌功能
Leptin
Adiponutrin
Angiotensinogen
Adiponectin TNF-a
脂肪细胞
Resistin
Plasminogen activator
inhibitor (PAI-1)
IL-6
Adipsin (ASP)
脂肪组织 （肥胖） 和T2DM及动 脉粥样硬化
胰岛素灵敏度 (m o l / m i n / k g l e a n m a s s )
胰岛素敏感性与向心性肥胖
S1 中计算肥胖部位的变量
部位
R2 值
中心腹部
0 .8 0
躯干部
0 .6 0
所有非腹部
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗第一篇：胰岛素抵抗胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性，基因的多态性、突变有关。
目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。
在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。
(一)胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后，人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常，从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。
经多个实验室的研究，发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病。
在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变。
2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物(insulin receptor substrate。
IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。
于2型糖尿病患者发现了几种IRS-1基因多态性较一般人群为常见。
研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5.8％，而于2型糖尿病患者为10.7％。
有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K 相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS-1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与IRS-1结合的特异性缺陷，而使PI-3K活性降低36％。
日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。
Ⅱ型糖尿病之胰岛素抵抗 PPT
运动治疗：规律性的运动有益于血糖的控制，可降低心血管疾病发生的相关危 险因素。并利于体重的控制。同时对高危人群，规律性的运动可预防2型糖尿 病的发生。对于那些没有慢性并发症且血糖控制良好的糖尿病患者，各种程度 的运动均可进行。需知运动可增加低血糖发生的危险性，尤其是采用胰岛素治 疗的患者，经长时间、剧烈的运动后，更易发生低血糖。应当注意，运动治疗 可增加糖尿病足部损伤的危险性，另外，运动治疗前要排除患者排除患者有无 缺血性心脏病的可能
相互作用
与抗凝药并用，需调整抗凝药的剂量。 琼脂类可减少本品的吸收，服用甲氰咪胍能减少本品的肾脏排出，应
注意。有恶心、呕吐、厌食、腹泻等胃肠道反应。肝、肾功能不全者、 糖尿病昏迷、急性发热者等忌用。大剂量时可阻断三羧酸循环，导 致丙酮酸在细胞内堆积，丙酮酸又部分转化为乳酸，可造成乳酸性 酸中毒。由于糖利用不足，机体动用脂肪，故出现酮尿，肝、肾功能 障碍者更易发生。低氧血症、孕妇（通过胎盘影响胎儿发育）、糖尿 病酮症酸中毒、充血性心衰病人忌用。
脂肪细胞在进食后将脂酸以合成甘油三酯的形式储存，在进食时将 甘油三酯水解。
进食高热量，脂肪细胞体积增大，早起只是在细胞内关于合成甘油 三酯的酶表达增加，血脂酸浓度基本不变，对胰岛素敏感程度不变， 表现为超重，当继续保持高热量饮食，脂肪因子分泌发生变化，单核 细胞化学吸引蛋白（MCP-1），使单核细胞数目增多，呈现炎症早期状 态，单核细胞跟米促炎症因子，造成慢性炎症状态。使骨骼肌肝脏胰 岛素出现抵抗，胰岛素分泌功能缺陷。
注意事项
（1）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累积可能发 生乳酸酸中毒，一旦发生，会导致生命危险，因此应监测肾功能和 给予最低有效量，降低乳酸酸中毒的发生风险。
（2）发热、昏迷、感染等应激状态，外科手术和使用含碘造影剂做 检查时，应暂时停止服用本品，因可能导致急性肾功能恶化。
胰岛素抵抗
45
整理课件
IRS1mRNA表达降低
在一些胰岛素抵抗的肥胖病人的脂肪细胞中也 发现IRS1mRNA表达显著降低。有可能是因为转录降低 所致,也可能是因为mRNA稳定性减弱。
醇
丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）
↓磷酸化并激活
转录因子 ，调节基因表达，促进细胞生长和繁殖
整理课件
磷脂
3位
磷脂酰肌醇-4，5二磷酸
20
整理课件
胰岛素信号细胞转导后的效应
调节代谢
葡萄糖转运 糖酵解 糖原合成 蛋白质合成
细胞内作用
– 基因表达 – 细胞生长 – 增殖及分化
21
整理课件
胰
26
整理课件
一、胰岛β细胞产生的胰岛素不正常
（ 一）胰岛素分子结构异常
至少已发现三种类型
(1) B24 TTC(Phe) (2) B25 TTC(Phe) (3) A3 GTG(Val)
TCC(Ser), 称洛杉矶胰岛素 TTG(Leu)，称芝加哥胰岛素 TTG(Leu)，称哥山胰岛素
27
整理课件
转录因子
可使葡萄糖转运子转位到细胞膜
调节基因表达
促进糖原合成酶活性
促进细胞生长和繁殖 途
径
整理课件
（一）胰岛素受体缺陷
每个细胞含有100-300000个受体
1. 遗传性缺陷，即胰岛素受体基因突变
致使受体功能丧失或部分丧失。 已发现60余个突变位点，按其对受体功能影响的 不同可分为五种类型。
37
整理课件
14
胰岛素抵抗及其相关疾病ppt课件
Decreased glucose uptake into muscle and adipose tissue and increased hepatic glucose output
Increased lipolysis
Hyperglycemia
Elevated circulating FFA
-cell dysfunction
• 导致10年冠心病危险性>20%的多重危险因素
JAMA，2001，285：2486 2497
Mortality from CVD is high in type 2 diabetes
100
80
Survival (%)
60
40
20
0 0
No diabetes and no previous MI (n = 1,304) Diabetes and no previous MI (n = 890) No diabetes and previous MI (n = 69) Diabetes and previous MI (n = 169)
80
Low Si-low Sg (父母是糖尿病的后代初访 血糖正常)
Low Si-High Sg
High Si-low Sg
60
HighSi-High Sg
40
Cumulative risk of diabetes
20
0
0
5
10
15
20
25
Years of follow-up
Martin et ncet 1992,54
FFA升高
胰岛素抵抗
游离脂肪酸 在２型糖尿病发病机理方面所起的作用
胰岛素分泌受损
胰岛素抵抗与代谢综合征(讲稿)
胰岛素反抗与代谢综合征〔讲稿〕胰岛素反抗〔IR〕与许多代谢异常相关，包括高胰岛素血症、中心性胖胖，血压升高以及血脂异常。
大量以群体为根底的研究讲明，人群中大约有25%的个体患有胰岛素反抗。
2型糖尿病患者胰岛素反抗大约发病率超过80%，胰岛素反抗被认为是引发2型糖尿病的始动因素。
代谢综合征〔MS〕是一组复杂的代谢紊乱，基本上一些导致DM、心脑血管疾病(CVD)的危险因子，可能与IR有关。
Framingham研究：高血压、血脂异常、胖胖、糖耐量异常、吸烟基本上CVD的危险因子，经常合并存在。
IR与MS的关系一直是人们关注的热点，二者是因果关系呢，依然独立的，依然彼此互相交叉，这些年来，有许多讲法，近年来的深进研究，又有了新的熟悉。
胰岛素不能使血液中的葡萄糖进进细胞，不能正常落低血糖，胰岛素敏感度落低，喊做胰岛素反抗。
胰岛素反抗是2型糖尿病的全然缘故。
胰岛素反抗是如何扰乱人体血糖代谢的呢？食物被胃和小肠消化后，大局部转化为葡萄糖。
葡萄糖在小肠内被汲取，并随血液循环到心脏、大脑、肝脏、肌肉组织。
在正常的机体中，胰腺β细胞分泌的胰岛素使血液中的葡萄糖顺利进进人体数百万个细胞中。
细胞将葡萄糖转化为“燃料〞，提供躯体作为日常活动所需的能量。
胰岛素是通过胰岛素受体而发扬作用，当胰岛素受体及其结合力缺陷时，即使胰岛素的浓度升高，也仍然不能充分发扬其正常的生理功能。
一旦胰岛素反抗发生，血液中的葡萄糖就不能充分地被细胞汲取。
当大多数的葡萄糖滞留血液中，血糖就升高，血液中过剩葡萄糖只能经肾脏随尿液排出体外，糖尿病确实是基本如此发生的。
由于细胞内得不到充分的葡萄糖提供躯体作为能量，因此糖尿病人总是感到饥渴和疲乏。
胰岛素反抗使机体血糖代谢不再自然循环，继而进进到恶性循环中。
由于胰岛素反抗，胰腺β细胞不得不分泌更多的胰岛素进行工作，出现高胰岛素。
血液中的高胰岛素反过来进一步加重胰岛素反抗。
如此的恶性循环最终使胰腺β细胞衰竭，再也分泌不出更多的胰岛素来，血糖也只能“居高不下〞了。
胰岛素抵抗 解析共64页
胰岛素抵抗 解析
11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。—— 希腊
12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。—— 托马斯
13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事 情。——弗劳德
14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特 1受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
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血 浆游 离 脂 肪 酸 (FFA) 蛋白激酶 （Activate PK） 胰岛素受体底物( I RS) 的丝氨酸残基磷酸化作用增强
糖代谢障碍
Obesity—FFA
1 2
• 脂肪代谢 ↑ • 血浆游离脂肪酸（FFA）
↑
• 蛋白激酶 PK • IRS-Ser-P↑
NF-ҡB
3 4
5
• IRS功能障碍 PKK JNK 6 • 糖代谢障碍
Very severe
World Health Organisation. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. Geneva: WHO, 1997 [3]
Obesity—FFA
脂肪组织内分泌功能失调是肥胖导致糖尿病的重要原因。 脂肪组织增加
Overview
肥胖
细胞内在机制
微量元素缺乏
Definition
• Obesity is defined as a disease in which excess body fat has accumulated to the extent that health is adversely affected. • A person is considered obese if they have a body mass index (BMI) of 30 or more. • BMI is a calculation involving height and weight.
Insulin Receptor
Cut down GLUT-4 quantity
down-regulate the expression of β subunit
Next
Overview
胰岛素受体底物磷酸和脱磷酸化
细胞内机制
线粒体功能障碍
内质网应激
P and dP of IRS
IRS
Mitochondria Dysfunction
研究结果分析
• 重度的胰岛素抵抗与肌肉及肝脏的高 TG(甘油三酯) 水平有关 ,这些变化伴随 着线粒体功能障碍 ,如线粒体氧化活动和 AT P 合成水平,的下降. PGC-1(过氧化物酶体增生物激活受体-γ共同激活剂-1)是线粒体脂肪酸氧化和 ATP合成相关基因的转录因子 在2型糖尿病人年轻、较瘦并有胰岛素抵抗的后代中,PGC-1的水平下降, 提示 线粒体氧化磷酸化的遗传缺陷可以导致细胞内脂质的积聚. 基因表达谱分析亦表明,PGC-1表达和相关基因产物的减少可以影响胰岛素抵 抗和2型糖尿病人的线粒体功能。诱导和活化PGC-1可以改善线粒体功能并提 高胰岛素敏感性.
•
•
•
Mitochondria Dysfunction
• 上述结果表明线粒体功能缺陷引起的胰岛 素抵抗与细胞内脂肪酸代谢产物增多后, 阻 碍肌肉和肝脏细胞的胰岛素信号传导, 降低 其对胰岛素的敏感性有关。
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Overview
• 研究发现, 微量元素如镁、 铬在葡萄糖代谢 过程中发挥着重要作用。 • 胰岛素抵抗和糖尿病状态下存在着镁、 铬 等微量元素缺乏现象。
• 由于细胞内镁缺乏, 对PKC的抑制作用减弱, PKC的活性增加可 以通过促进 IRS-1丝P苏氨酸磷酸化使其与胰岛素受体结合能 力下降, 并抑制其对下游PI3-K 的激活作用。
• 低血镁与血清中TNF-α 和C 反应蛋白浓度升高也存在很大关联。 • 表明镁缺乏也参与了轻度慢性炎症综合征的发生、 发展, 并通 过这个途径导致了葡萄糖代谢紊乱。
WHO classification of obesity BMI = weight(kg)/height(m)2
WHO Classification
Underweight Healthy weight Overweight (grade 1 obesity) Obese (grade 2 obesity)
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Reference
[1]窦梅 等.胰岛素抵抗主要原因及机制的研究进展 [2]Pertersen K F, Shulman G I. Etiology of insulin resistance [3]Schenk S, et al. Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation [4]Hotamisligil G S, et al. Adipose expression of TNF-α : direct role in obesity-linked insulin resistance [5]Hotamisligil G S, et al. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-α and obesity-induced insulin resistance
胰岛素干扰信号传导通路
胰岛素抵抗
Obesity—inflammation
adipocye
TNF-α
adipocyte
adipocyte
IL-6
HIF-1 and Downstream target gene
FFA ↑ in blood O2 to adipocyte↓
14
Obesity—inflammation / TNF-α
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Deficiency of Trace Elements
• 镁作为高能磷酸化代谢途径酶的必需辅助因子参与能量代谢、 蛋白质合成和调节细胞膜的葡萄糖转运。近年发现, 镁与糖尿 病、 胰岛素抵抗关系密切。
• 细胞内镁离子浓度太低可导致胰岛素受体酪氨酸激酶活性下降, 并抑制GLUT-4 的转位, 引起外周组织对葡萄糖摄取能力下降。
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胰岛素抵抗
护理1301班 2403130103 吴小花
BACKGROUND
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制, 是由多种原因共同作用导致的一种胰岛素效应缺陷状态 , 了解胰岛素抵抗的病因及机制对预防和干预糖 尿病的发生发展具有重要意义 。
Definition
胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常 生物学效应的一种状态, 指单位浓度的胰岛素 其细胞效应减弱,即组织对胰岛素的敏感性下降, 代偿性引起胰岛 B 细胞分泌胰岛素增加, 从而 · 产生高胰岛素血症。其实质为胰岛素介导的细 胞糖代谢能力的减低。
BMI
Below 18.5 19.5-24.9 （19.5-25） 25-29.9 30.0-39.0
Risk of Comorbidity
Low Average Mild increase Moderate/severe
Morbid/severe obesity(grade 40.0 and 3) above
Deficiency of Trace Elements
IR Tyr Kinase activity ↓
Inhibition of PKC ↓
GLUT-4 translocation ↓
BOX PK C prom otes Ser/Thr of IRS-1 phosphorylate
lifestyle
TNF-α
down-regulate the expression of IRS-1
Cut down GLUT-4 quantity
Induce Ser-residual phosphorylated
Obesity—inflammation / IL-6
IL-6
down-regulate the expression of IRS-1
…………
COOH
signaling
insulin
GLUT-4
PKC pathway
12
Obesity—inflammation
研究表明, 肥胖作为糖尿病的主要危险因素是一种慢性炎症状态。
FF A 增多
脂肪细胞的氧量减少
缺氧诱导因子( HI F - 1) 及下游目的基因的 激活和内质网应激
脂肪细胞的死亡和 特异性的炎症反应
Obesity—FFA(in liver)
1 2
• 脂肪代谢 • 血浆游离脂肪酸（FFA）↑
3 4
• 肝脏中FFA
↑
• 胰岛素作用明显降低
Obesity—FFA(in skeletal muscle)
1 2
• 脂肪代谢
• FFA
↑
Fatty Acid
3
Glucose
4
• 葡萄糖吸收
↓
Obesity—FFA(in skeletal muscle)