隐球菌性脑膜炎

隐球菌性脑膜炎

隐球菌性脑膜炎是由隐球菌侵犯脑膜和（或）脑实质所导致的中枢神经系统感染，以严重的颅内压增高、脑实质损害为特征，起病隐匿。这种机会性感染常见于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、器官移植受者或其他免疫抑制情况，也见于少部分免疫功能正常人群。在全球HIV感染逐年减少的背景下，隐球菌性脑膜炎仍然有较高的发病率，且病死率居高不下。文中重点对隐球菌性脑膜炎的易患人群、临床表现、影像学特点、诊断方法及治疗方案进行介绍。

隐球菌性脑膜炎（cryptococcal meningitis）是最常见的真菌性中枢神经系统感染，也是隐球菌病最常见的表现。绝大多数隐球菌性脑膜炎的病原菌为新型隐球菌和格特隐球菌，其中格特隐球菌有明显的地域性，在我国少见。在此，我们仅探讨新型隐球菌相关感染。新型隐球菌有很强的侵袭性，几乎总是累及脑实质，可导致脑膜炎、脑膜脑炎、脑脓肿或脑和脑膜的肉芽肿等，病死率和致残率均很高，造成严重的疾病负担。近年来隐球菌性脑膜炎的治疗进展十分有限，治疗仍依赖于3种主要药物，主要的诊治参考依然为2010年发布的《隐球菌病治疗临床实践指南：美国感染病学会2010更新》。我国则在2018年根据国内的临床实践，制订了《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》。如何利用有限的资源及有限的药物优化治疗方案是目前研究的重点。

一、易患人群及预后

隐球菌病是一种机会性感染。隐球菌的病原体常见于鸽子的巢穴和粪便中，通过呼吸进入肺部。在免疫正常的宿主中，吸入的隐球菌会被有效地清除，但是在免疫功能低下的个体中，隐球菌可以增殖并播散到中枢神经系统，从而跨越血脑屏障，导致脑膜脑炎。

隐球菌病高发于3类人群：人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、器官移植受者、非HIV感染和非移植宿主。在全球范围内，CD4+T细胞计数<100个/μl的HIV感染者隐球菌抗原阳性检出率平均为 6.0%，90%的隐球菌脑膜脑炎病例见于该人群。近年，随着高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的广泛普及，HIV相关的病例发病率一直在下降，但病死率并未下降。根据2014年的报告，估计全球每年新发22.3万例病例，造成每年18.1万例死亡。

对于器官移植受者，隐球菌感染见于平均2.8%的患者，其中52%~61%的隐球菌感染患者有中枢神经受累和播散性感染。其他非HIV感染者相关隐球菌性脑膜炎患者，多数存在各种原因导致的免疫抑制，包括：糖皮质激素治疗、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病、终末期肾功能衰竭及肝硬化等。另有研究数据显示7%~32%的隐球菌性脑膜炎患者免疫功能正常，但这些所谓“免疫功能正常”的患者可能存在原发性免疫缺陷或罕见的自身免疫疾病，例如特发性CD4+淋巴细胞减少症、抗干扰素-γ的自身抗体疾病等。

在中国人群，84%的隐球菌性脑膜炎与HIV感染无关，而且25%~68%的感染发生在免疫功能正常的个体，以华人为主要民族的其他亚洲国家的研究也报道了类似结果（81%~96%的患者免疫功能正常）。这种独特的现象可能是由于中国汉族人群中甘露聚糖结合凝集素基因和Fc-γ受体2B基因多态性所致。

来自美国和法国的研究结果表明，尽管使用HAART，HIV感染者10周病死率为15%~26%。与之相比，非HIV感染者病死率并不低，90 d病死率为27%。HIV相关隐球菌性脑膜炎和非HIV相关隐球菌性脑膜炎的病死率在1年时分别达78%和42%。

二、临床表现

隐球菌性脑膜炎的临床表现多样，不具有特异性。

（一）起病形式及病程

隐球菌性脑膜炎大部分呈慢性病程，起病隐匿，表现为亚急性或慢性脑膜炎的症状或体征，在诊断前症状可长达数月，也可在数日内暴发起病。HIV感染者一般感染隐球菌后2周左右出现症状，非HIV感染者则在6~12周后出现症状。

（二）常见的症状

患者常表现为进展性头痛、低热，少数可不发热或达40 ℃。顽固颅内压增高是突出表现，引起剧烈恶心、呕吐、视乳头水肿及出血、视力减退、意识障碍等。当出现颅底粘连可引起脑神经麻痹（复视、面瘫、听觉异常、视力障碍等）。当隐球菌进入脑实质，可形成脑脓肿或肉芽肿，可出现意识障碍、癫痫发作、精神症状、偏瘫等症状。

（三）不同人群临床表现的差异

HIV感染者与非HIV感染者相比，虽临床表现相似，但症状持续时间更长，更不典型。免疫功能正常者与免疫功能低下者相比，会出现更强烈的炎性反应和更严重的神经系统并发症，但真菌负担和播散性感染较少。

三、辅助检查

（一）脑脊液

1.细胞学及生化常规检测：隐球菌性脑膜炎患者脑脊液外观通常清晰透明，如果有大量隐球菌，则可能轻微浑浊。白细胞计数通常<500×106/L，多为（10~15）×106/L，且以单个核细胞为主。常见蛋白轻微升高（0.5~1.0 g/L）及葡萄糖水平偏低（

2.0~2.5 mmol/L），葡萄糖降低程度较结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎轻。10%~17%的患者脑脊液检查正常，尤其是HIV患者。脑脊液常规结果正常，不能排除隐球菌性脑膜炎。

2.印度墨汁染色涂片：墨汁染色涂片诊断隐球菌性脑膜炎的

敏感度较低，约75%的HIV感染者及50%的非HIV感染者可出现阳性结果。当真菌负荷<1 000菌落形成单位/ml时，其敏感度仅为42%，容易漏诊。

3.隐球菌培养：隐球菌培养被认为是诊断隐球菌性脑膜炎的“金标准”，>90%的患者培养呈阳性，当真菌负荷较低时也可能出现假阴性。在实验室，通常3~7 d才可以看到隐球菌生长，若经抗真菌治疗，最迟可在第3周开始生长。用于培养的脑脊液至少为3~5 ml，取15 ml以上脑脊液可以提高检出率。虽然培养时效性不足，不过定量培养可以计算真菌负荷及真菌清除率，可用于预测预后并监测治疗反应

4.隐球菌荚膜抗原（CrAg）检测：检测方法有乳胶凝集试验（latex agglutination test，LA）、酶联免疫分析法（enzyme immunoassay，EIA）及侧流免疫层析法（lateral flow assay，LFA）等。LA和EIA检测脑脊液CrAg的敏感度达93%~100%，特异度达93%~98%。LFA最常使用胶体金做标记，是一种快速、低成本诊断方法，用于定量或定性检测复杂混合物中的分析物，在5~30 min内提供结果，大大缩短了疾病的诊断时间，目前已经成为全世界检测CrAg的主要办法。LFA检测脑脊液CrAg的敏感度和特异度均达99%以上，可以作为确诊的依据。抗原滴度的高低通常与真菌负荷相关，但不能根据滴度监测治疗反应，因为隐球菌菌体死亡后仍会持续释放抗原，即使多次培养转阴后，抗原仍可被检测出。

（二）血液CrAg

对于非脑脊液的体液，LA、EIA检测CrAg的敏感度远远低于LFA，尤其是对于非HIV病例。在HIV感染者中，LFA检测血清CrAg的敏感度为100%，而在非HIV感染者中，敏感度为82.6%。应用LFA，可以在HIV感染者出现症状前6~7个月即可检测出血