地中海贫血

地中海贫血地中海贫血亦称为珠蛋白生成障碍性贫血或海洋性贫血(thalassemia)，是一组遗传性溶血性贫血。

因珠蛋门基因缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分发生改变，临床上主要表现为慢性溶血性贫血。

国外以地中海沿岸及东南亚各国多见，中国主要分布在长江以南各省，广东、广西、海南及四川等省(自治区)发病率较高，湖南、湖北及江两等省发病率稍低，北方各省少见。

胚胎期后组成珠蛋白的肽链有4种：α、β、γ、δ链，每种肽链各由相应的基因编码、。

因珠蛋白基缺失或点突变不同，肽链合成障碍各异，根据异常肽链类型将地中海贫血分为α、β、δβ、γ等类型，其中β和α地中海贫血较为常见。

β一地中海贫血：β一地中海贫血(简称β一地贫)是由于调控β珠蛋白的基因缺陷，导致β珠蛋白合成障碍的溶血性贫血。

1、发病遗传学人类β珠蛋白基因位于1 l号染色体短臂上(1 1p15．5)，发生β一地贫的主要原因是基因的点突变，少数为基因缺失。

如果基因缺失或点突变导致β链的生成完全受到抑制，称为βo地贫；如果点突变仅使部分β链生成减少，则称为β+地贫。

β地贫基因变化复杂，已发现的点突变有200多种．1979年，中国发现第1个β一地贫基因点突变，迄今已累计发现相关基因点突变28种，最为常见的突变有6种：①β4l 42(‘TCTT)，约占45％；②IVS一Ⅱ一654(c—T)，约占24％；③1317(A—T)，约占14％；④13—28 (A—T)，约占9％；⑤[β7l一72(+A)，约占2％；⑥[β26(G—A)，约占2％。

根据酽或β+地贫基因的组合不同，临床表现为3型β一地贫：①重型：为βo基因的纯合子(βo/βo)、部分β+基因的纯合子(β+／β+)及部分βo和β+基因的双重杂合子(βo／β+)；②中型：少数βo／βo，部分β+／β+，以及不典型β地贫杂合子、重型β地贫合并α或δβ地贫及某些变异型β地贫的纯合子等；③轻型：β+、βo、δβ地贫的杂合因子。

2、发病机制重型β地贫患者β链生成完全或基本缺失时，含有β链的HbA(α2、β2)合成减少或消失，多余的α链与γ链结合形成HbF(α2、γ2)，使HbF明显增加。

HbF与氧亲和力强，使氧解离曲线右移，氧释放困难导致组织缺氧。

过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中形成包涵体，附着于红细胞膜，使红细胞膜变得僵硬，在骨髓内易遭到破坏(无效造血)或通过微循环时被破坏；红细胞包涵体也影响红细胞膜的通透性．导致红细胞寿命缩短。

以上结果导致慢性溶血性贫血的发生。

贫血和缺氧刺激红细胞生成素分泌增加，使骨髓造血增生，引起骨骼改变，临床上出现特殊面容。

无效造血使肠道对铁的吸收增加，加上治疗过程中反复输血．，使大量的铁在组织储存，导致含铁黄素沉着症。

中型一β地贫患者β链生成受到部分抑制，其病理生理改变与重型基本相似但程度较轻，发病年龄延迟，临床表现较重型轻。

轻型β一地贫基因呈杂合子状态，其β珠蛋白合成仅轻度减少，故临床表现轻或无症状。

3、临床表现(1)重型义称Cooley贫血。

出生时无异常，出生后3～12个月发病，呈慢性进行性血管外溶血，表现为面色苍白、肝和脾大、发育迟缓、轻度黄疸，随年龄增长以上症状日益明显。

因骨髓代偿性增生导致，骨骼变大、髓腔增宽，依次发生于掌骨、长骨和肋骨，1岁后颅骨改变明显，出现头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷、两眼距离增宽，形成地中海贫血的特殊面容。

因多次输血并发含铁血黄素沉着症时，过多的铁沉积于实质脏器如心、肺、肝、胰、脑垂体等而引起相应脏器的损伤，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，也是导致患儿死亡的重要原因。

本病如不治疗．患儿多干5岁前死亡．4、实验率检查(1)血象小细胞低色素性贫血，轻重不一，平均红细胞容积<80 fl，平均红细胞血红蛋白含量<28 Pg，平均红细胞|血红蛋白浓度<32％。

网织红细胞正常或增高。

外周血细胞涂片显示红细胞大小不等、中央淡染色区扩大，出现异型、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪一周小体等。

(2)骨髓象增生明显活跃，以红系增生为主，中、晚幼红细胞占多数。

(3)血液生化间接胆红素正常或升高，游离血红蛋白升高，结合珠蛋白降低或消失。

(4)x线检查对1岁后患儿行颅骨x线照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质问出现垂直短发样骨刺。

(5)红细胞渗透脆性试验中、重型患者明显减低，轻型患者正常或减低。

(6)血红蛋阳电泳或抗碱试验HbF升高是中间型和重型患者的重要特点，以重型患者为著，轻型患者HbF多正常。

HbA2升高是轻型患者的重要特点；中间型患者HbA2正常或增高。

(7)珠蛋白肽链分析β/α比值下降，重型患者<0．1，中问型患者<0．5。

(8)基因分析可采用分子生物学方法确定基因突变的类型或基因缺失情况，基因分析可用于β地贫确诊或产前诊断。

5、诊断和鉴别诊断根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断，有条件时可作基因诊断。

(1)诊断依据1)临床表现为低色素性贫血，黄疸，肝、脾大。

2)血液学检查①血红蛋白降低或正常，网织红细胞增高或正常；②红细胞大小不均、中心淡染及靶形红细胞；③MCH降低；④红细胞渗透脆性降低；⑤骨髓增生活跃，以红细胞系统为主。

3)生化检查HbA2>3．5％和(或)HbF>2．0％(>2岁者)。

4)患儿父母均为(或父母之一为)B珠蛋白生成障碍性贫血杂合子，即生化检查符合第3)项。

5）测定α／β肽链合成速率比或基因分析符合β珠蛋白生成障碍性贫血。

具有上述第1)～3)项或1)～4)项或2)～4)项可诊断为B珠蛋白生成障碍性贫血。

如有第5)项可进一步确诊。

(2)鉴别诊断需与其他小细胞低色素性贫血鉴别，如缺铁性贫血、铁粒幼红细胞性贫血、特发性肺含铁血黄素沉着症及铅中毒等(参见本章第三节缺铁性贫血)。

6、治疗轻型不需治疗，B地贫中间型及重型治疗方法如下。

(1)一般治疗注意营养、休息，加强护理，防止感染。

(2)输血及去铁治疗中间型采用不定期输血法。

重型采用定期输血及去铁治疗，这是目前国际上推崇的主要治疗方法，已有较多报道采用此治疗方法使不少患儿存活至成年。

过去多采用少量输血使血红蛋白维持在60～90g/L，此虽可延长患儿的生命和减少铁超负荷，但不能改善患儿生长发育障碍及骨骼病变；因此目前多主张采用高、中量输血法，先输注浓缩红细胞使患儿血红蛋白达到120—150 g／L，以后每隔3～4周输注浓缩红细胞10～15 mL ／kg，使血红蛋白维持在90～100 g／L以上。

为避免含铁血黄素沉着症的发生，应同时采用去铁剂(铁螯合剂)治疗。

铁螫合剂促进体内铁的排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收，现主张在规则输注浓缩红细胞10 u后进行铁负荷评估，确定铁超负荷(SF>1 000 ug／L)时即开始应用铁螯合剂。

常用去铁胺(deferoxamine，DFO)，剂量开始为25 mg／(kg·d)，每周3～5 d，约5岁后增加至30～50 mg／(kg·d)，每周5～6 d。

将每天量加入等渗葡萄糖液中静滴8—12 h或加入红细胞悬液中缓慢静脉滴注。

去铁胺不良反应较小，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退；因需长期注射治疗，患儿依从性差。

去铁酮(defefiprone，L1)是一种口服活性铁螯合剂，疗效与去铁胺相近，剂量为75～100 mg／(kg·d)，分3次口服。

主要不良反应有关节痛、一过性ALT升高、中性粒细胞减少或缺乏，少见胃肠道反应和锌缺乏。

维生素C与螯合剂联用可加强去铁胺从尿中排铁的作用；也应补充叶酸(5～10 mg／d)及维生素E以支持造血、帮助红细胞膜抗氧化。

(3)脾切除可改善贫血或减少输血，对β一地贫中间型部分有效，对重型多无效。

因脾切除可能造成致命性肺炎球菌感染，手术应选在5～6岁以后施行并严格掌握适应证：①输血需要量增加，每年需输注浓缩红细胞超过220 mL／kg者；②脾功能亢进者；③巨脾引起压迫症状者。

(4)造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β一地贫的方法，但因治疗相关病死率较高，在学术界仍存在争议，如有HLA相配的同胞造血干细胞供者，可选用此治疗方法。

(5)基因调控治疗应用化学药物增加γ基因表达或减少α基因的表达，以改善β一地贫的症状，称为基因调控治疗。

已报道的药物包括羟基脲、5一氮杂胞苷、阿糖胞苷、长春新碱、白消安、异烟肼等。

7、预防开展人群普查和遗传咨询、做好婚前指导，避免地中海贫血基因携带者之间联姻。

高危病例采用基因三、预防措施1．一级预防。

(1)健康教育：争取各种形式宣传β-地中海贫血的危害、发病原因及预防方法。

在高发地区鼓励育龄人群参加β-地中海贫血婚前筛查与孕前筛查。

(2)婚前或孕前筛查β-地中海贫血：①筛查目的：主要是检出不易觉察的轻型β-地中海贫血基因携带者。

②筛查方法：首先进行红细胞脆性试验，测定MCV、MCH，当红细胞渗透脆性降低或MCV及MCH低于正常值时，则进一步做HbA2和HbF测定及血红蛋白电泳。

结果判断：HbA2≥3．5％，抗碱性HbF>2％，可初步诊断为β-地中海贫血表型阳性。

(3)遗传咨询：β-地中海贫血属于常染色体隐性遗传。

①β-地中海贫血患者之间，或β-地中海贫血携带者之间的婚配产生重型β-地中海贫血患儿的风险高，因此应尽量避免此类婚配，如要结婚，妊娠后必须进行产前分析法进行产前诊断，及时中止妊娠，避免重型β-地贫患儿出生。

②禁止近亲结婚。

③生育过患儿的夫妇可能都是β-地中海贫血致病基因携带者，所生育后代中有25％为患者，50％为携带者，必须进行产前诊断。

④患者如要生育，须进行产前诊断。

2、二级预防。

(1)在高发区域开展β-地中海贫血的孕期筛查，检出β-地中海贫血致病基因携带者。

(2)对所有β-地中海贫血的高危妊娠(如β-地中海贫血患者、曾生育过患儿再妊娠，孕期筛查结果阳性者等)，均应开展产前诊断。

根据β-珠蛋白的基因突变类型，可分别采取以下基因诊断策略：①对已知点突变者，可应用各种PCR相关技术，如PCR—SSCP、PCR—ASO、PCR—RFLP以及反向斑点杂交(RDB)进行诊断。

②对未知点突变则需对整个β-珠蛋白基因进行测序。

③对确诊为β-地中海贫血的家系，可通过连锁分析进行产前诊断。

3、三级预防。

定期输血是主要的对症治疗方法，严重者需要进行脾切除术，并施行排铁胺治疗，骨髓移植有一定的效果。

（江帆主编.出生缺陷一级预防简明读本.中国人口出版社,2009.04.）一、β珠蛋白基因结构人的单倍体细只有一个β基因，二倍体细中共含二个β基因。