中药化学前沿课件

肠道菌的代谢作用
血清药物化学方 法 中药提取物
血清图谱 HPLC-MS
活性评价 有效成分 血清成分
O
牡丹花: 丹皮酚
OH
上海交大药学院 邱峰
OCH3
六味地黄丸 含药血清： 全方 缺味处方 单味生药 各组分
血清HPLC指纹色谱
移行成分： 7个成分原型 4个代谢产物
药效物质基础
莫诺苷 獐牙菜苷 马钱子苷
色谱峰号
镇痛 9.6 34.8 27.7 24.2 27.6 20.7 26 34.6 19.3 22.5 12.6 21.7 20.5 15 17 16.2 9.5 9.3 10.1 7.5 8.4 2.25 0 1.125 2.5 0.625 3.375 0.125 2 0.875 2.375 0.875
中药提取物
HPLC
216.361 466.498 210.443 0 0 304.17 214.103 102.197 55.057 66.286 0 160.557 268.112 0 0 408.782 358.987 0 258.003 0 227.675
相关性分析
有效成分 有效色谱峰
吴茱萸汤：吴茱萸、人参、生姜、大枣
明显减弱：
合并后还弱 合并后与复方相同 用 活性成分被破坏 部位间有协同作
土茯苓降尿酸有效部位筛选
基于高通量筛选
条件： 高度自动化的操作系统;
作用机制清楚的药物筛选平台
----分子、细胞水平 特点：一药多筛、快速、微量和灵敏 创新药物发现的重要方式。
S33
基于谱效相关方法
色谱峰面积
S34 S35 S36 521.727 0 0 0 0 242.532 0 167.792 231.388 0 0 0 227.835 0 0 0 191.748 122.989 68.487 34.981 33.394 0 0 0 0 0 169.64 0 0 0 0 0 938.115 0 208.421 0 0 244.818 19.156 204.339 639.245 531.515 635.962 630.487 685.417 613.654 0 0 0 175.695 63.092 34.39 46.822 0 0 0 0 0 373.316 294.826 0 446.286 0 246.786 7625.708 0 1408.665 0 0 1772.23 65.503 0 0 0 3057.618 2908.428 3362.106 2863.249 0 0 929.953 1412.786 858.938 450.714 300.44 0 308.315 921.539 494.848 497.483 1856.975 2273.729 787.665 0 792.467 0
黄芩
黄连
葛根
基于生物转化方法 植物细胞 动物细胞 微生物 细胞器 酶体系
化合物
结构修饰产物
微生物转化 植物细胞组织培养转化 酶转化
方法：
微生物对青蒿素的生物转化
雅致小克银汉霉菌
人肠内细菌对乌头碱的生物转化
肠内细菌
应用：
发现新的活性化合物
53个转化产物
化学修饰
（ +）
改善有效成分性质
曲霉菌株
基于肠胃道代谢方法
上海交大药学院 李晓波
肠道四个菌门 5600种细菌
水解反应、甲基化、去甲基化等反应类型 代谢产物活性增强
黄芩
人工肠、胃液
肠道菌
原药色谱图
体外肠胃道代谢 黄芩苷 汉黄芩苷
原药色谱图 代谢产物
体内外活性评价
体外活性代谢产物 正常大鼠 抗生素大鼠
体内过程验证
血浆药物代谢产物差异 尿液、粪便代谢产物差异
Name
-棕榈酸
Observed
1 2
24 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h
3
2.039
247
248
-落新妇苷葡萄糖醛酸化物 咖啡酸硫化物 二氢山柰酚硫化物 甲基化咖啡酸硫化物 3ˊ-O-甲基花旗松素葡萄糖醛酸化物 3ˊ-O-甲基化落新妇苷葡萄糖醛酸化物 -3ˊ-O-甲基化花旗松素葡萄糖醛酸化物 甲基化5-O-咖啡酰莽草酸硫化物 5-O-咖啡酰莽草酸葡萄糖醛酸化物 白藜芦醇葡萄糖醛酸化物 二氢山柰酚 白藜芦醇葡萄糖醛酸化物
1.798 1.854
MW
[M-H]189 255 fragment —— 211,193, 165,131 197,157, 131 449,303, 285,179 179 ,135 287,179 193,179, 175,113 317,299, 179,151 463,317, 299,179 429,268, 239,179 317,299, 179,151 349,193, 179,149 335,179, 161,135 385,227, 175,113 269,179 385,227, 175,113 190 256
改变成分基本化学骨架，使其化学结构产 生较大改变，合成中药有效成分衍生物的方法。
类药5规则（Rule of Five）： 1.分子量在500以下；
Lipinski归纳
2.氢键的给体（OH和NH的数目）不超过5个；
3.氢键接受体（N、O和F原子的总数）不超过10；
4.分配系数（正辛醇-水系统）logP值不超过5；
体内吸收 分布代谢 和排泄 有效成分 动态变化规律
血清成分
茵陈蒿汤
茵陈 栀子 大黄
CH3O
黑龙江中医药大学 王喜军
CH3O
OH3O
O
O
半衰期延长6倍 肾消除速率常数减小1/6 血药浓度-时间曲线下面积增加
生物利用度62.4%
O O
OH3O
茵陈 大黄 茵陈 栀子 大黄 茵陈 栀子
吸收速度提高10min 消除速度减慢 产生肠肝循环
O
联苯双酯（DDB）
五味子丙素 schizandrin C 双环醇bicyclo1 百赛诺
喜树碱（CPT）：
10-烃基喜树碱（HCPT） 拓扑替康（topotecan） 和依林诺替康（irinotecan）
抗肿瘤活性 对造血系统和 泌尿系统毒性较大
抗肿瘤活性更好 毒副作用较小
结构修饰的准则： 结构修饰： 成分的基本化学骨架不变，仅增加、减少或 替换不同的原子或基团的方法。 结构改造：
626 260 368 274 494 640 540 494 430 512 404 288 404
3 h, 6 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h 24 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h 3h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h
药效数据
尿酸值9h
尿酸值1h 711.5 918.6 935.2 1128.2 813.4 1028.4 686.7 1022.4
895.591 0 449.236 0 0 403.347 23.881 503.881 470.719 192.249 221.612
152.1 222 241.6 296.5 237 415.7 514.1 405.6 185.7 796.2 829.5 952.2 880.7 184.5 663.4 544.7 411.6 351.1 222.1 343.9 291.5 482.3 483.8 290.5
1 h, 3 h, 6 h
4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
3.234 3.444 3.559 3.878 4.107 4.561 4.991 6.072 6.656 7.179 8.061 10.471 13.208
625 259 367 273 493 639 539 493 429 511 403 287 403
药科大学：孔令仪
2007-2014 年期间
楝科药用植物 ： 15个品种 447个萜类化合物（柠檬苦素） 257个新成分，4个新型碳架
基于药效药理为导向
体内、体外 模型评价
发现新化合物的可能性大；
中药/天然药物 有效部位
有效组分
药理评价与化学分离同步，
动物实验样品需求量大。
有效成分
植物药提取物抗肿瘤活性筛选方案（美国）
左纵坐标： 相对峰面 积
正相关
右纵坐标： 尿酸抑制率
负相关
土茯苓降尿酸成分研究
落新妇苷葡萄糖醛酸化物 咖啡酸硫化物 甲基化咖啡酸的硫化物 3’-O-甲基化花旗松素的葡萄糖醛酸化物 3’-O-甲基化落新妇苷的葡萄糖醛酸化物 白藜芦醇葡萄糖醛酸化物 二氢山柰酚
基于血清成分与药动学结合
中药提取物
血清图谱 HPLC-MS
体内代谢研究 结构优化
有效部位、成分新药
活性成分 新化学药
代谢产物
活性筛选
活性成分
中药（复方）的筛选方案 （姚新生） 复方（母体）----标准水煎剂
部位1
极性部位 成分类型
部位2
部位3 · · · 部位n （子体） 等剂量
不等强度 各部位活性 参差不齐 某部位显著增强 分离效果 活性与物质平行分离 去除拮抗作用的物质
中药化学前论
——中药物质基础研究途径与方法
研究 思路
1
以化学研究为导向
体外方法
基于药效药理为导向 基于高通量筛选
基于谱效相关性为导向
基于中药血清药物化
2