一例多发性骨髓瘤病例回顾与思考(修改稿111)

MM肾损害的发病机制
• 2.管型肾病：管型肾病(CN)是MM肾损害最常见的病 理类型，占MM肾损害的40%～63%，以肾小管管型 形成导致肾功能衰竭为主要特征。MM患者产生过量 的LC与塔姆-霍斯福尔糖蛋白(THP)发生结合而形成 管型聚集物，导致远端小管的阻塞，升高了管腔内 的压力，从而造成肾小球滤过率的降低和肾间质血 流的减少。 • 3.单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)：表现为轻链和 重链沉积病(LHCDD)、单克隆轻链沉积病(LHCDD) 和单克隆重链沉积病(HCDD)。颗粒状的LC常沉积 在肾基底膜、动脉或微血管上，使得周边基底膜增 厚，对肾小球和肾小管造成损害。
MM肾损害的发病机制
• 1.轻链的肾损害作用：由MM瘤细胞分泌的单克隆免 疫球蛋白轻链(LC)可以较自由地通过肾小球滤过并 在肾小管分解重吸收。LC是具有肾毒性的，在早期 甚至未出现临床症状的阶段，就能导致MM肾损害 （以泡沫尿就诊）；通过损害肾小球、肾小管、或 肾间质等来产生的，其中肾小管的损害尤为重要。 LC对近端小管上皮细胞有直接毒性，导致肾小管上 皮细胞退化、萎缩、坏死和从基底膜剥脱。近端肾 小管过量重吸收LC，导致局部分解LC障碍，在近端 肾小管细胞内形成晶状包涵体，妨碍了膜运载蛋 白，从而引起出现范可尼综合征（全氨基酸尿、肾 小管酸中毒、葡萄糖尿、磷酸盐尿）的症状。
运动障碍。
• 异常M蛋白相关表现：感染（15倍）；出血倾向（皮肤紫 癜），脏器和颅内出血；高粘滞综合征，IgA，IgG3型多见，头 晕、乏力、恶心、呼吸困难、心力衰竭，少数雷诺现象。 • 淀粉样变：巨舌、腮腺及肝脾肿大等。
临床表现
• 肾损害表现
• 蛋白尿：最常见的一种肾脏表现，60%-90%，临床常误诊为慢性肾
特征是恶性浆细胞过度增生并产生单克隆免疫球蛋 白或轻链，并侵犯邻近的骨骼，引起骨骼破坏、骨 痛或骨折，贫血、高钙血症、肾衰竭及免疫功能异 常等一系列临床症状。 • 在MM的病程中常常会出现肾损害，肾脏是多发性骨 髓瘤常见的继发性脏器损害之一。
临床表现
• 首发症状
• 首诊时常见症状为骨痛、头晕乏力、活动后心慌气促、恶心呕
血清钙 血清磷
0.5
0
血肌酐与血色素变化
尿蛋白定量和血白蛋白水平
24小时尿蛋白定量与血白蛋白分布
24小时尿蛋白定量 37 白蛋白 42.3 37.2
36
5.35 2013.11.20
5.01 1.15 2013.11.27 2014.02.14 0.36 2014.04.02
泌尿超声
肾脏体积无明显缩小
MM肾损害的发病机制
• 4.淀粉样变性：淀粉样物质主要沉积在肾小球引起 的病变。淀粉样蛋白源于单克隆浆细胞产生的或轻 链片段，或是轻链由巨噬细胞裂解成的碎片。这LC 片段或碎片的自身聚合，或与其他成分如淀粉样蛋 白P、氨基聚糖的相互作用，构成了多聚纤维丝样结 构。本病发病机制未明，目前认为其与LC群、可变 区结构和氦基酸序列眨特异的理化性质有关。
MM肾损害的特点
• MM慢性肾脏损害，有时可出现很早，被误诊为慢性
肾炎而忽略了MM的存在。由于MM的肾损害是以蛋
白尿和慢性肾功能不全为主要表现，故极易与慢性 肾小球肾炎相混淆，经查阅文献MM肾损害特点如 下： • 除肾损害的浮肿、蛋白尿、肾衰竭等一般表现外， 还有另一些特征，概括为：4个不平行，3高1痛1 低。
•
尿路感染
MM肾损害诊断依据
• (1)骨髓涂片骨髓瘤细胞>15％； • (2)血清蛋白电泳发现有M蛋白；（血蛋白电 泳可见单株异常球蛋白(M球蛋白)峰。） • (3)骨骼x线检查有溶骨性损害； • (4)持续蛋白尿、管型尿或肾功能衰竭，除外 其他原因所致肾损害； • 具备上述前3条之2条加第4条即可诊断。
患者骨髓活检病理
• （2013-11-26）于血研所行骨髓穿刺活检，病理诊断为：骨髓增生极 度活跃（80%），可见异形浆细胞广泛分布，胞体中等大，胞浆量中 等，核多较规则，核位偏，核仁不明显，PAS染色示少量偏成熟阶段 粒、红细胞散在分布，巨核-，CD138+，K+，λ-，CD20-，CD3-， Cd5-；结论：浆细胞骨髓瘤；多发性骨髓瘤IgAK型DS分期Ⅲ期B组
3高1痛1低
• 3高：高钙血症、高球蛋白血症和血沉快。 • 1痛：骨痛。 • 1低：高血压发生率低，高血压在MM伴肾损 害的患者中发生率远较其他肾衰竭中的发生 率要低。
MM肾损害治疗原则
延长生存时间，促进急性肾功能衰竭完 全恢复，减少慢性肾衰竭发生及进入维 持性透析比例及提高生活质量。
治疗原则
一例多发性骨髓瘤病例回顾与思考
张涛
LOGO
病例回顾
• 患者张某，男性，49岁，天津市人，20143-30收入肾病科。 • 主诉：间断性骨关节疼痛1年余，血肌酐升 高6月。
现病史
• 现病史：患者1年前无明显诱因出现周身骨关 节疼痛，于社区医院查肾功能：Bun4.4（2.98.2）Cr100.6（62-115）Bua291，尿常规： PRO（+-~+），BLD（+~++），予活血止痛 等对症治疗后关节疼痛缓解； • 6月前患者骨关节疼痛加重，影响日常活动， 遂于东丽医院查生化全项：Bun7.06， Cr133.6↑，TP70g/L，ALB51，GLB17.5↓， Ca2.9↑P1.83↑BUA499.8↑，接诊医生考虑血液 相关疾病，遂建议天津市血研所进行专科诊疗；
查体
• 入院查体：T：36.5℃，P：88次/分，R：18 次/分，BP：120/75mmHg，贫血貌，全身 皮肤巩膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触 及肿大，胸廓对称无畸形，胸骨压痛阳性， 双肺叩诊清音，呼吸音清，双肺未闻及干湿 啰音，心界不大，心音正常，心率88次/分， 律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹 部平坦，柔软，无压痛无反跳痛。肝脏未及， 脾脏未及，肠鸣音正常，未见胃肠形，双肾 区无叩击痛，双下肢不肿。
现病史
• 给予（2013-11-27）行BD化疗方案硼替佐 米2.6mg/d第1天，2.7mg/d第4天， 2.6mg/d8,2.7mgd11；地塞米松20mg/d第1、 2、4、5、8、9、11、12天，化疗顺利 • 化疗后血肌酐仍持续增高，就诊于天津第一 中心医院行血液透析联合BD方案X4（周期） 控制病情，症状好转出院。
患者治疗期间肾功能变化情况
1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 868 802.4 740.5 499.8 497.2 440 425 399433.6 387.1 289
216
尿素 血肌酐 血尿酸
患者治疗期间血常规变化情况
120 100 109 91 98 84 86 91 101 96 95
骨痛
骨痛伴骨质破坏
多发性骨髓瘤肾损害
• • • • • • MM及其肾损害概述 MM及其肾损害临床表现 MM肾损害诊断依据 MM肾损害发病机制 MM肾损害临床特点 MM肾损害治疗原则
概述
• 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)又称浆细胞
骨髓瘤，是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，
吐及腹痛、鼻腔及牙龈出血； • 肾损害症状首发者：下肢或颜面部浮肿就诊者，进行性少尿、 无尿者，肾功能异常就诊者； • 少见的首发症状为手指发麻、皮肤瘙痒、手足抽搐、黄疸、吞
咽困难、雷诺现象、截瘫等。
ห้องสมุดไป่ตู้
临床表现
• 肾外表现
• 浸润性表现：造血系统，常见中至重度贫血，多属正细胞正色
素型，血小板减少；骨痛，早期出现，以腰骶部痛、胸痛多 见；神经系统，周围神经病变，以进行性对称性四肢远端感觉
4个不平行
• 血肌酐水平和贫血程度不平行：骨髓瘤细胞大量单克隆增殖， 侵占骨髓腔使红系生成受抑，从而贫血程度与肾功能损害程度 不平行，往往贫血重、肾衰竭程度轻。 • 血肌酐水平和肾脏大小不平行：MM伴肾功能损害时，慢性主 要为淀粉样变和轻链沉积，肾脏无明显缩小。 • 尿蛋白定量和尿蛋白定性不平行：MM肾损害时蛋白尿中主要 为轻链蛋白，定性方法不能有效检测出，故出现定性比定量 轻。尿蛋白定量和定性明显不平行。 • 尿蛋白定量和血白蛋白水平不平行：MM肾损害蛋白尿中含大 量轻链蛋白，白蛋白丢失不严重，故可表现大量蛋白尿而血白 蛋白下降不明显。
去除诱因
抑制THP
水化疗法
治疗原则
降低高尿酸血症
碱化尿液
防治高血钙
治疗原则
• ①去除诱因：纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造 影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和肾毒性药物，积极控制感 染； • ②水化疗法：分次摄入足够液量，保证尿量每天大于2升，如 遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补液，部分ARF患者只需摄 人足够液体(>3L/d)就可逆转肾功能。老年或心衰患者可能需监 测中心静脉压以指导补液量。 • ③碱化尿液：可口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿pH>7。对 MM合并高钙血症的患者，过分碱化尿液可促使钙盐沉积，应 注意尿pH值检测，尽量保持尿pH值在6.5-7.0之间。 • ④防治高血钙：减少高钙食物摄入，应用利尿剂、磷酸盐、激 素、二膦酸盐、降钙素等治疗；部分患者可能发生高钙危象须 及时治疗，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等。 • ⑤降低高尿酸血症：口服抑制尿酸合成药物嘌呤醇0.1-0.2次， 每天2-3次，肾功能减退适当减量。 • ⑥抑制THP：秋水仙碱1-2mg/d，阻止THP与本周蛋白结合， 减少THP分泌及使THP去糖基。
现病史
（2013-11-25）入住于血研所，住院期间各项检查： • 血常规：WBC7.01*109/L，RBC2.66*1012/L，HGB90g/L↓，HCT25%， N%82.3%↑，L%14.1%，PLT33*109/L↓ • 生化全项：Bun29.4↑Cr402.78↑↑BUA490.00↑↑Ca3.74↑P1.91↑ • 凝血四项：凝血酶原9.3↓部分凝血活酶时间15.1↓凝血酶时间 29.4↑FIB4.3↑ • 免疫全项：IgG2.52↓，IgA0.9，IgM0.09↓，IgE5.00； • 轻链k定量868↑，轻链L定量5，K：L=173.1↑； • β2微球蛋白：10.6mg/I↑ • 免疫固定电泳（尿）：在γ区可见一条单克隆轻链k成分 • 染色体核型：46,XY[20] • 胸部X片：全身骨骼骨质改变，考虑MM改变，两肺纹理增粗
现病史
• 今日为求中西医结合治疗，收入我病区。现 症见：神清，精神弱，贫血貌，乏力，周身 骨痛，双下肢麻木，针刺样疼痛，纳少，寐 欠安，小便可，24小时尿量1500ml，大便调， 每日1次，舌暗苔白，脉沉细涩。
既往史
• 慢性肾炎20余年（自诉未长期规律治疗）； • 高血压病6年余，最高血压170/90mmHg， 平素口服络活喜5mgQd，血压控制在140/80 mmHg左右，（半年前已不服降压药，平素 血压在120/80mmHg左右）。
• 入院诊断： • 慢性肾功能衰竭（CKD5期 • （GFR：11.6ml/min/1.73m2） • 代谢性酸中毒 • 高钾血症 • 肾性贫血 • 多发性骨髓瘤 • 多发性神经炎 • 慢性肾小球肾炎 • 高血压病2级
治疗经过
• 住院期间完善各项肾病科相关检查，经过纠 正代谢性酸中毒，纠正电解质紊乱，抗贫血， 抑酸，保护胃黏膜，营养末梢神经止痛，改 善循环等治疗，患者病情好转。多次建议进 行血液透析支持治疗，但患者仍坚持药物治 疗，拒绝透析。后病情好转出院。
入院后理化检查
• 生化全项：K5.78↑，CO2cp19.6↓，Bun23.06↑，Cr 338.6↑，ALB44.8，GLB31.3↑； • 血常规：RBC3.82*1012/L，HGB101g/L↓，HCT30 %，中性粒细胞百分比68.3%，淋巴13.1%，白细胞 计数6.01×109/L，血小板115×109/L； • 24小时尿蛋白定量：0.36g/24h。 • 入院心电图：窦性心律，心肌缺血。
80
60 40 20 0
RBC HB HCt
输血
患者治疗期间血清钙、磷变化情况
4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 2.9
3.74
3.24 2.912.842.772.77 2.742.7
1.831.91
2.1 1.91 1.781.811.8 1.611.621.611.71
2.51 2.33
炎。 • 肾病综合征：并不常见，轻链型和IgD型MM肾损害临床常表现。
•
慢性肾小管功能损伤：口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩，可出现尿
钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征。
•
慢性肾衰竭：40%-70%，骨髓瘤细胞直接浸润肾实质，轻链蛋白引起
肾小球、肾小管损伤，高尿酸血症、高钙血症等引起肾组织损害。
• • 急性肾衰竭 代谢紊乱：高尿酸血症、高钙血症