第5章 碱催化缩合和烃基化反应

5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
B-羟基醛或酮，可以发生脱水反应从而形成a，B-不饱 和醛和酮，若生成的是具有r-H原子的a，B-不饱和化合 物，则它能进一步 转变为烯基负离子，后者能继续发 生缩合反应，最终生成聚合物。例如
OH C H3C HC H 2C HO -H2O CH3CH = CHCHO O H-
C H3C H(O H)C H 2C HO C6H5C HO +C H 3C HO O H-,H2O C6H5C H(O H)C H 2C HO -H2O C6H5C H = C HC HO
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
2. 醛和酮的混合缩合反应 苯甲醛与乙醛在氢氧化钠的水溶液或乙醇溶液 中进行反应，得自身缩合产物和混合缩合产物，由 于后者比前者易发生不可逆的失水作用，最后产物 则变为肉桂醛。
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.3 Perkin 反应
芳香醛与脂肪酐在碱催化剂存下加热，缩合生成 B-芳基丙烯酸的反应，称为Perkin反应。 本反应通常仅适用于芳醛和不含a-H的脂肪醛。催 化剂一般采用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐或钾盐， 有时使用三乙胺、碳酸钾等也能获得较好的收率。
5.1 羰基化合物的缩合反应
Ac2O NEt3,120oC,40h R CO O H R' 55.5%
R
C HO
+ R
C H2C O O H
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.3 Perkin 反应
芳醛与环状酸酐的反应为一种特殊形式的反应，也 生成不饱和酸，只是烯键与羰基的相对位置因酸酐的不 同而不同。例如，芳醛、丁二酸钠与丁二酸酐共热至 100oC可得B,r-不饱和羧.一般认为,由丁二酸钠与丁二酸 酐作用生成的丁二酸酐可能为反应物,其反应过程如下
OH O CH3
Calebin A 的化学结构
O CH3 O H3C OH DHP,p-TsOH,py,THF CH3 O O H H3C
O OH
DHP,p-TsOH,py,THF
O O O
O
O
LDA,THF,-78 CH3 O OH O O O
CH3 O
O O OH
p-TsOH,py,MeOH O
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
2. 醛和酮的混合缩合反应
C6H5CHO + CH3COCH3 NaO H H2O -C2H5OH H5C6 C=C H
H5C6 C=C H C
H C O HH
C=C H
C H3
C 6H5
2C6H5CHO + CH3COCH3
NaO H
H2O-C2H5O H
第5章 碱催化缩合和烃基化反应
O NH N O O
乙米韦林的化学结构式
O EtO OEt O POCl3 NH NH O O O NaOEt , i-PrBr EtO
O H2NCONH2 , NaOEt O
OEt
O NH NH O Raney Ni Cl
O NH NH O
O CH3 O O O OH
2. 醛和酮的混合缩合反应 羟醛缩合在有机合成上有重要的应用，是增长碳链 的有效方法。它在工业上的应用，主要是将缩合生 成的a，B-不饱和羰基化合物加氢还原成醇。例如
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
2. 醛和酮的混合缩合反应
H C H3C HO = C HC HO 2 C H3C H2C H2C H2O H Ni HC HO C(CH OH) + HCOO3HCHO + CH3CHO O H- (HO C H 2 4 2)3C C HO 浓碱 2C H3C HO O HHCHO + CH3CHO O H- HO C H 2C H2C HO C H2 = C HC HO
CO O H OH
O O 香豆素
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.3 Perkin 反应 取代苯甲醛类和取代苯乙酸类化合物，在三乙胺、乙 酸酐存在下，加热发生缩合反应，生成相应的a-苯基 代肉桂酸的双键为E型构型的产物。取代a-苯基肉桂 酸类化合物是具有潜在钾通道开放活性的心血管药物 中间体。例如
5.1.1 羟醛缩合反应
1. 醛和酮的自身缩合反应 将乙醛用稀NaOH处理，形成B-羟基丁醛，这 是最简单羟醛缩合反应，反应式如下
2CH 3CHO
OH
-
CH 3CHCH 2CHO OH
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
A.乙醛缩合反应 反应机理是:
CH3CHO + OH
-
-
CH2CHO + H2O C H3C HC H 2C HO
PhCH CHCOOCOCH3 H2O PhCH
CHCOOH + CH3COOH
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.3 Perkin 反应
以由于酸酐的a-H不如醛、酮中的a-H活泼，因而 反应往往需要较高温度和较长时间。如果芳醛环上连 有吸电子基，如—NO2、—X等吸电子基因时，反应 易于进行，且产率较高；如果芳醛环上连有推电子基， 如—CH3、—NH2等时，则反应难于进行，且收率较 低。这些事实说明Perkin反应的亲核加成机理是合理 的。
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.3 Perkin 反应
举例如下
PhCHO + (CH3CO)2 C H3C O O Na Ph C H=C HC O 2H PhCHO + (CH3CH2CO)2O C H3C O O NaPh C H=C (C H 3)C O 2H C HO (C H3C O)2 C H3C O O Na OH -H2O
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.2 酯缩合反应
例如
CH3COOC2 H5 + HCOOC2H5 NaOC2H5 NaOC2H5 HCOCH2COOC2 H5 PhCOCH2COPh 62%~71%
PhCOOC2H5 + CH3COPh
NaH HCOOC H 2 5 O + Et2O
O
CHO 70%~74%
_ R`
O
COR
"
R - C - CH
R`
R、R`可以是H、羟基、芳基或杂环基；R``可以是任 意有机基团。该缩合反应在RONa、NaNH2、NaH等 强碱催化剂作用下进行。
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.2 酯缩合反应 以乙酸乙酯在乙醇钠作用下生成乙酰乙酸乙酯 为例，其缩合反应机理如下
C2H5OH + Na+ -CH2COOC2H5 O CH3COC2H5 +-CH2COOC2H5 O CH3C CH2COOC2H5
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
含有a-H的醛或酮在稀碱催化下，生成B羟基醛合酮，或经脱水生成a，B-不饱和醛或 酮的反应称为羟醛缩合反应。反应通式如下
2RCH2COR' B: R' R RCH2C C HO H CR' O -H2O R' R RCH2C C O O R'
5.1 羰基化合物的缩合反应
Hale Waihona Puke Baidu
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
2. 醛和酮的混合缩合反应 这个反应可以推广为不含a-H的醛酮与含aH的极性化合物（如硝基化合物、腈等）在碱存 在下发生缩合反应。例如
C6H5C HO + C H 3NO2 H5C6 H NaOH,H2O C H C HC HNO -H2O 6 5 2 2 C=C C H3O H OH H NO2 80%~83%
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.2 酯缩合反应
酯-酮缩合的反应机理与上述酯-酯缩合类似。在 碱性催化剂作用下，酮比酯更容易形成碳负离子，则 产物中混有酮自身缩合的副产物；若酯比酮更容易形 成碳负离子，则产物中混有酯自身缩合的副产物。显 然，不含a-活泼氢的酯与酮间的缩合，所得的产物纯 度会高些。
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
这种缩合反应一般产率较低，实际操作中可采取一 定措施，如移走产物使平衡向产物方向移动，产率可达 70%-80%。反应过程如下
在Soxhlet提取器的套中装有Ba(OH)2 丙酮，回流
2C H3C O C H 3
(C H 3)2C C H 2C C H 3 OH O
O TMSCl
O
O
CH3 O H
O OH TMSCl
CH3 O
O CH3 OH O TMS O OH
O
OTMS
O
DDC,DMAP,CHCl3 O CH3 O O O O OTMS AcOH,H2O,THF CH3 O OH O O OH O CH3 O CH3
TMS
O
碱催化缩合和烃基化反应定义
碱催化缩合反应或碱催化烃基化反应是指 含活泼氢的化合物在碱催化下摘去质子形成碳 负离子并与亲电试剂的反应。它们是用来增长 碳链和合成环状化合物的一类反应。
C H3C HO C H2C H =C HC HO
反复脱水,缩合 C H3C HC H C H=C HC HO 2 OH
CH3(CH=CH)nCHO + 其他产物
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
2. 醛和酮的混合缩合反应 一个芳香醛和一个脂肪醛或酮，在强碱作用下 发生缩合反应生成a，B-不饱和醛和酮的反应称为 Claisen-Schmidt反应。例如
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.2 酯缩合反应
例如：
CH3COOC2H5 + HCOOC2H5 NaOC2H5 HCOCH2COOC2H5
COOC2H5 COOC2H5 NaOC2H5 CH3COOC2H5 + CHOCH2COOC2H5 COOC2H5 Ph CNa COOC2H5 + (CH3)2CHCOOC2H5 3 COC(CH3)2COOC2H5
=O
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
2. 醛和酮的混合缩合反应
利用该反应可以从山苍子油不经分离直接合成a-紫罗兰酮。 反应过程如下 O
C HO + CH3COCH3 NaOH 固体 + H2O 假紫罗兰酮 92.87% O 85%H3PO4 苯 a-紫罗兰酮 87.87% O + B-紫罗兰酮 O
_ C 2H 5ONa
C2H5O-Na + H -CH2COOC2H5 O-C H O _ CH3C CH2COOC2H5 2 5 O OC2H5
CH3CCH-COOC2H5 Na+ + C2H5OH
H3O+
O (CH3C)2CHCOOC2H5
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.2 酯缩合反应
以Claisen酯缩合是制取B-酮酸酯和1.3二酮的重要 方法，也是增长碳链的有效方法。该缩合可分为酯-酯 缩合与酯-酮缩合两大类。酯-酯缩合可发生于相同的 a-H的酯，也可发生下不同的酯，其中之一为不含a-H 的酯（常为甲酸乙酯、乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酸 等），则不同酯间的缩合仍可得到单一的B酮酸酯。
-
CH3CHO + CH2CHO
O H2O C H3C HC H C H3C HC H 2C HO 2C HO O
-
OH
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
B.丙酮的自身缩合 其动力学特征是：V=[CH3COCH3]2.[OH-]，表明 决定速率的步骤是碳负离子同第二分子丙酮的反 应。丙酮自身缩合反应如下 C H2C O C H 3 + H2O (C H3)2C C H CH3COCH3 + CH2COCH3 2C O C H 3 H2O O(C H3)2C C H (C H3)2C C H 2C O C H 3 2C O C H 3 OOH C H3C O C H 3 + O H-
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
2. 醛和酮的混合缩合反应
NaO C 2H 5 C6H5CHO + C6H5CH2CN C6H5CH - CHCN-H2O C2H5O H O H C6H5 H5C6 C=C H C6H5 CN
83%~91%
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.1 羟醛缩合反应
羟醛缩合反应还可以合成香料等
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.2 酯缩合反应
酯和R`CH2COR``型（含活性甲基或亚甲基） 的羰基化合物在强碱作用下缩合，生成B-羰基化合 物的反应称为Claisen酯缩合反应。
5.1 羰基化合物的缩合反应
5.1.2 酯缩合反应 反应应式为
COR" 碱 RCOOC2H5 + H CH -EtOH
5.1.3 Perkin 反应
以苯甲醛和乙酸酐的反应为例，其反应机理表示如下
O CH3C O O C CH3 + CH3COOOPhCHO + -H2O
-CH COOCOCH 2 2 -
CH2COOCOCH3 + CH3COOH OH H+ PhCHCH2COOCOCH3
PhCHCH2COOCOCH3