【专家共识】不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识

【专家共识】不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识自从1978年第一例试管婴儿诞生以来，辅助生殖技术(ART)已取得长足进步。

除了胚胎质量、子宫内膜微环境及两者之间的相互作用是影响妊娠结局的重要因素外，内分泌、免疫等因素也从各方面影响了ART的妊娠结局。

其中甲状腺功能异常是影响内分泌和免疫状态的常见原因之一。

临床甲状腺功能减退(clinicalhypothyroidism，CH)可能导致月经异常、不孕、自然流产、多种母婴并发症等不良结局。

亚临床甲状腺功能减退(subclinicalhypothyroidism，SCH)却常因症状不明显而容易被忽视。

目前国内外已有较多关于不孕女性及ART中SCH影响的临床研究，但国内尚无适用于不孕女性的SCH诊治共识或指南。

建立高质量的专家共识是大规模降低医疗成本和患者负担、改变医疗资源分布不均的有效工具，是规范医疗行为和提高医疗服务整体水平的重要手段。

因此，中华医学会生殖医学分会组织专家组按照国内、外专家共识制订的方法与步骤，制订《不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识》，以期为不孕女性诊疗的医务工作者提供科学、具体的指导，以达到合理诊治和优生的目的。

方法本专家共识的设计与制定步骤参考2014年发布的《世界卫生组织指南制定手册》，及2016年中华医学会发布的《CSRM指南共识的制定规范(2016)》，结合我国具体情况与临床实践，参考国内外相关规定、共识、指南、书籍以及研究结果，结合编写专家的经验，同时广泛征求和参考相关学科专家意见，进而达成专家共识。

随着临床诊疗方法的提高和循证医学证据的完善，本共识将不断修订更新。

1.1 共识发起和支持单位按照中华医学会共识制定要求，本共识由中华医学会生殖医学分会发起，临床学组组织和撰写。

1.2 共识注册与计划书撰写共识已在实践指南注册平台(GlobalPracticeGuidelinesRegistryPlatform，)国内版进行注册(注册号：IPGRP-2017CN019)，读者可联系该注册平台索要计划书。

1.3 共识范围本共识适用于女性不孕症诊治的医疗机构，共识的使用人群为实施女性不孕症诊治的医务工作者(包括临床医师、临床药师和护师)，共识的目标人群为接受不孕诊治的女性。

结果CH对生育结局有显著的负面影响，增加不孕、流产、不良产科与胎儿结局风险等。

CH如未得到充分的替代治疗，可导致不孕、流产、产科并发症和胎儿神经系统发育异常风险增加。

SCH的经典定义是促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone，TSH)高于正常上限而游离甲状腺素(freethyroxine，fT4)水平正常。

2010年中国10个城市流行病学调查显示，我国成人SCH的患病率为16.7%。

国外报道，成人SCH的患病率为5%~10%，且患病率随年龄增长而增高，女性多见；有国外报道育龄女性SCH的发生率为4%~8%。

对于成人、妊娠期和产后的甲状腺功能减退症，美国甲状腺学会(AmericanThyroidAssociation，ATA)，以及中华医学会内分泌分会已经制订了指南，涉及是否需要治疗、何时开始治疗及治疗的目标。

但是，对于存在甲状腺功能轻度异常的SCH育龄女性的治疗，一直存在争议，尤其是计划妊娠的不孕女性。

因此，本共识在目前循证医学证据的基础上，针对不孕女性的SCH如何诊治提供循证医学的等级推荐，以指导广大临床医生的临床实践。

具体推荐意见如下。

2.1 不孕与SCH2.1.1 SCH在不孕人群TSH的常规筛查【推荐意见】目前SCH与不孕症关系的证据不够充分，但可能为风险因素，鉴于SCH可经简单有效的治疗使妊娠结局有潜在的获益可能，建议对不孕女性常规筛查血清TSH水平(2C)。

SCH与不孕相关的证据仍然不充分，由于既往研究中所采用的SCH诊断标准不同，且部分研究缺乏对照，因此研究的结论并不一致。

一项针对704名不孕女性的横断面研究提示TSH升高的发生率为2.3%，与普通人群相近。

另一项前瞻队列研究提示，尽管不孕女性中SCH发生率无明显增加，但其TSH水平略高于对照组(1.3mIU/L比1.1mIU/L，P<0.05)。

一项回顾性研究显示，不孕女性与生育正常对照组相比，SCH的发生率显著增高(13.9%比3.9%，P<0.002)；对基础TSH水平2.5~5.0mIU/L的女性行促甲状腺素释放激素(TRH)兴奋试验评估甲状腺储备功能，不孕女性46%出现TSH升高>30mIU/L，而在因男性不育的女性中仅7%出现TSH升高>30mIU/L；在不孕女性中，排卵功能障碍和不明原因不孕的女性TRH兴奋试验后TSH水平最高，而输卵管因素及男方因素的不孕女性TRH兴奋试验后TSH水平较低，提示甲状腺储备功能不全对女性排卵功能可能有不利影响。

一项无对照组的研究报道了94名TSH>4.2mIU/L不孕女性给予甲状腺素(25~150μg/d)治疗，72名女性在一年内自然妊娠；Yoshioka等的回顾性研究报道84.1%伴SCH的不孕女性(TSH>3.0mIU/L)可成功妊娠，给予甲状腺素片治疗可缩短不孕期限。

尽管目前尚无充分证据表明SCH与不孕明确相关，基于目前有限的证据及SCH经简单治疗有潜在的获益可能，2017年ATA《妊娠期及产后甲状腺功能异常的诊治指南》和2015年美国生殖医学协会(AmericanSocietyforReproductiveMedicine，ASRM)《不孕女性SCH的指南》中均推荐不孕女性筛查TSH。

2.1.2 不孕女性SCH诊断的TSH界值【推荐意见】不孕及计划妊娠的女性诊断SCH的界值推荐使用成人SCH的诊断标准，TSH的诊断界值为高于人群实验室检测范围的上限(通常为4~4.5mIU/L)(2B)。

由于妊娠期女性SCH诊断的TSH界值要低于成年人的常规诊断标准，为了最大限度降低SCH对妊娠的可能不利影响，有学者建议不孕女性或计划妊娠的女性按照妊娠期TSH界值来诊断SCH。

但是该策略存在很大的争议，目前的证据不支持对非妊娠女性的轻微甲状腺功能异常(TSH<4.5mIU/L)进行治疗干预，没有任何获益，反而有过度治疗的潜在风险，如骨质丢失；而且TSH在2.5~5.0mIU/L之间时，对发展为CH风险的阳性预测价值微乎其微。

基于在未妊娠女性中使用不同的TSH界值缺乏证据，2015年ASRM 和2017年ATA指南不支持在未妊娠状态下改变SCH的诊断界值，应采用成人的SCH诊断标准。

我国成年人SCH的诊断标准参照2017年中华医学会内分泌学会发布的《成年甲状腺功能减退的诊治指南》。

SCH通常缺乏明显的临床症状和体征，诊断主要依据实验室检查，是指血清TSH高于人群正常上限水平(通常为4.0~4.5mIU/L)而fT4水平正常。

根据TSH水平，SCH可分为轻度SCH(TSH<10mIU/L)和重度SCH(TSH≥10mIU/L)。

其中，轻度SCH占90%。

目前我国大多数实验室使用的是第二代和第三代TSH测定方法，建议选择第三代的TSH测定方法。

TSH每日都会在均值的50%左右波动，一天中同一时段连续采集血样，TSH的变异率可达40%。

TSH最低值出现在傍晚，睡眠时最高。

鉴于此，血清TSH水平在正常范围的40%~50%波动时并不足以反映甲状腺功能的变化。

诊断SCH需要在内分泌科排除其他原因引起的血清TSH增高，2~3个月重复测定TSH 及fT4、总甲状腺素(totalthyroxine，TT4)水平，TSH升高且fT4、TT4正常，方可确诊为SCH。

2.1.3 SCH的甲状腺自身抗体的测定【推荐意见】SCH的诊断不推荐常规检测甲状腺自身抗体，但对不孕及计划妊娠的女性如反复检测血TSH>2.5mIU/L或存在其他甲状腺疾病的风险因素时可进行检测(2C)。

SCH诊断不需要常规检测甲状腺自身抗体，但SCH合并甲状腺自身抗体阳性的患者发展为CH的风险增加，因此临床工作中常同时检测。

单纯甲状腺自身抗体阳性，不伴有血清TSH升高和fT4降低，称为甲状腺自身性免疫(thyroidautoimmunity，TAI)或称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性状态。

有研究报道，人群中甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroidperoxidaseantibody，TPO-Ab)和/或甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulinantibody，Tg-Ab)的阳性率为10%~12%，但仅TPO-Ab与甲状腺功能失调相关而有临床意义。

TPO-Ab和Tg-Ab是确定原发性CH病因的重要指标和诊断自身免疫甲状腺炎(包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等)的主要指标。

TPO-Ab阳性与CH有明显相关，在SCH人群中，高滴度TPO-Ab水平有助于预测其向CH的进展。

SCH伴TPO-Ab阳性者和阴性者相比每年进展为CH的概率显著增加(4.3%比2.6%，P<0.01)。

Tg-Ab诊断自身免疫甲状腺炎的敏感性不如TPO-Ab；并且T g-Ab无固定补体的作用，被认为在甲状腺的损伤过程中不起主导作用。

因此，Tg-Ab的临床意义不如TPO-Ab。

但是，有研究表明，Tg-Ab单独阳性的女性中，血TSH水平也明显高于抗体阴性的对照。

因此，在TSH水平升高而TPO-Ab阴性者可检测Tg-Ab。

我国学者经过对甲状腺抗体阳性、甲状腺功能正常的个体随访5年观察到，初访时TPO-Ab>50IU/mL和Tg-Ab>40IU/mL的个体，CH和SCH的发生率显著增加(14.44%比3.31%，P<0.01)。

伴有甲状腺自身抗体阳性的女性，在妊娠后由于妊娠应激和甲状腺增加激素合成的能力受损可能会发生甲状腺功能减退。

1994年Glinoer等开展的前瞻性研究显示87名甲状腺功能正常但TPO-Ab和/或Tg-Ab阳性的女性，在妊娠后20%的女性血清TSH>4mIU/L。

2007年Negro等的前瞻性研究也报道了相似的结果，甲状腺功能正常而TPO-Ab阳性的女性，随着妊娠进展，TSH的平均水平从妊娠12周的1.7mIU/L增高至足月时的3.5mIU/L，其中19%的女性TSH超过了正常水平。

因此，2015年ASRM指南推荐不孕女性不需要常规检测TPO-Ab，但当反复测定TSH>2.5mIU/L(即妊娠早期TSH的上限水平)或存在其他甲状腺疾病风险因素时推荐进行检测，如家族或个人甲状腺疾病史、流产及早产史、I型糖尿病及其他自身免疫性疾病、头颈部放射治疗史等。

2017年ATA指南推荐TPO-Ab或T g-Ab阳性但甲状腺功能正常的女性在妊娠确认时、及此后每4周测定TSH直至妊娠中期，以及时检测出是否发展为SCH。