替加环素(Tigecycline)
新型甘氨酰环素类抗菌药物替加环素的体外药敏试验操作规程
表４替加环素药敏试验中各种质控菌株可接受的 质量控制范围
质控菌株的测试结果在可接受限度的范围内（在３０ ｄ 内连续测定，质控值中超出可接受限度的结果不多于
３个），按照表３所示的折点判读药敏结果。任何意义 不明的结果均需ＭＩＣ加以证实。抑菌圈直径的测量
参照图１。
（二）Ｅｔｅｓｔｏ（ＡＢ ＢＩＯＤＩＳＫ，Ｓｏｌｎａ，瑞典）试验条法
生物室采用自动化仪器进行替加环素的药敏试验，应当注意选择适当的判定标准。
无论采用何种方法，只有当质控菌株对替加环素的药敏结果在可接受的质控范围时（表４），待测菌株的
结果方真实、有效。
表１粹加环素平均药代动力学参数
（一）纸片扩散法 可以用于测定常见快生长菌及部分苛养菌。不能 用纸片扩散法检测厌氧菌。 替加环素纸片的保存非常重要！纸片保存温度应
对大肠埃希菌为１．８～２．９ ｈ。由于其具有时间依赖性型的特征和中一长时效的ＰＡＥ，ＡＵＣ／Ｍ１Ｃ比值可能是
决定其抗菌效能的重要参数。
二、替加环素抗菌谱和体外抗菌活性
体外研究显示，替加环素为超广谱抗菌药物，其抗菌谱覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧茵和快生长的
分枝杆菌（表２）。革兰阳性菌包括：金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲
在１２．５～３００．０ ｍｇ剂量范围内，替加环素的Ｃｍａｘ和ＡＵＣ呈线性关系。该药组织分布广泛，稳态分布 客积平均为５００～７００ Ｌ。其清除途径主要是以原型和代谢产物的形式经胆汁清除。其次是以原型、糖苷化
产物和Ｎ．乙酰－９一氨基米诺环素的形式通过尿液排出。
体外研究表明，替加环素对金黄色葡萄球菌的抗生素后效应（ｐｏｓｔａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ，ＰＡＥ）为３．４～４．０ ｈ，
我国临床微生物室采用美国临床和实验室标准化研究所（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ＣＬＳＩ）制定指南进行药敏试验。而目前ＣＬＳＩ没有替加环素药敏结果的判定标准和操作指南，因此，实验室如 何进行替加环素的药敏，是个重要的问题。本文根据替加环素的处方信息、ＣＬＳＩ药敏的通用原则编写而成。 目的在于建立我国统一的替加环素药敏实验程序，确保结果的准确性和有效性。
替加环素的使用及注意事项课件
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注意事项
对并发性腹内二级感染，临床上出现肠穿孔的病人，用 本品应特别谨慎与其他抗生素药物一样，可引起非敏感 生物体过度生长，如真菌，在治疗过程中要随时注意监 测，一旦发生双重感染，必须采取适当措施。
在尚未确诊之前，切勿盲目使用替加环素。本品只能治 疗细菌感染，不能治疗病毒感染。
注射用药物在给药之前应该肉眼检查是否存在颗粒物和 变色（如绿色或黑色）。本品可以在注射溶液包装袋中 室温保存达6小时，或2° ～8°C (36°～46°F) 冷 藏达24小时。 本品应该经专用输液管线或Y型管线静脉给药。如果同 一输液管线继续用于输注多种药物，应该在输注本品前 后应用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液灌洗管线。
用于肾功能紊乱患者及需进行血液透析患者时，不 必进行剂量和时间上的调整。替加环素已被美国 FDA正式批准用于治疗复杂性成人腹腔感染和复杂 皮肤及其软组织感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、 腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。
禁用于已知对替加环素过敏的患者。2.四环素类抗 菌药物过敏的患者应慎用替加环素。
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替加环素适应症
替加环素被批准用于18岁及18岁以上复杂皮肤和 皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。另外 本品的新适应症——社区和医院获得性肺炎正在审 批过程中
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不良反应
替加环素引起的最常见为恶心和呕吐，其发生时间 通常在治疗头1～2天之内，程度多为轻中度。在阳 性药对照临床试验中，复杂皮肤和皮肤结构感染患 者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分 别为35%和20%；应用万古霉素/氨曲南治疗时，恶 心和呕吐的发生率分别为8．9%和4．2%。复杂腹 内感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的 发生率分别为25．3%和19．5%；应用万古霉素/ 氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为 20．5%和15．3%。
热门品种替加环素国内研发动态
热门品种替加环素国内研发动态如今，由于全球新型且有效的抗菌药物严重匮乏，从而导致了细菌的横生，尤其是耐药性细菌的肆虐。
然而根据最近欧洲临床微生物学和传染病学会（ＥＣＣＭＩＤ）的研究表明，在这场人类与细菌的持久战中，攻克耐药性细菌的感染已为时不远。
因为现阶段，抗菌药物领域的研究开发正在逐渐进步，一些有潜力的在研抗菌药物给人类带来了希望的曙光。
美国惠氏公司的替加环素就是其中之一。
替加环素因能有效快速地控制医院多重耐药菌感染，显著降低患者死亡率，且英文名称与老虎“Tiger”谐音，被业界尊称为“老虎素”，是首个甘氨酰环素类抗菌药物。
惠氏公司于2004年12月份分别向美国、欧盟、加拿大和澳大利亚的药品管理当局递交了替加环素的新药上市申请。
美国FDA已于2005年1月28日给予替加环素新药申请优先评估地位。
根据ＦＤＡ的规定，只有比现有治疗手段有明显改善的药品，才能够获得优先评估地位，这意味着本品将显著优于现有的治疗手段。
美国FDA于2005年6月17日批准惠氏的替加环素（Tigecycline，商品名TygacilTM）用于治疗复杂的成人腹内感染（cIAI）和复杂皮肤及其软组织感染（cSSSI），包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。
2012年初，“泰阁”（替加环素）正式在我国上市。
目前，国内仅有美国辉瑞公司（原惠氏公司）进口注射用替加环素。
近年来，临床抗感染治疗面临的挑战不断增加。
由多重耐药菌（MDRO）引起的院内感染严重影响了医疗安全和患者安全，已经成为临床面临的重要挑战。
多重耐药菌主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药性的细菌。
这些细菌往往是造成临床抗感染治疗失败的原因。
更值得关注的是，多重耐药菌的发生率正逐年升高。
国内著名抗感染专家、上海市复旦大学附属中山医院感染科胡必杰主任介绍说，由多重耐药菌引起的感染主要类型包括泌尿道感染、外科手术部位感染、医院获得性肺炎等，具有病情复杂、治疗难度大等特点。
替加环素
替加环素替加环素［Tigecycline商品名TYGACIL TM(美国惠氏药物公司开发)］是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，美国食品药品管理局（FDA）于2005年6月批准上市的新药。
替加环素( GAR 936) 是继多西环素、米诺环素、美他环素后开发的新一代四环素类抗生素。
与四环素相比,在中央的骨架的侧链上,在第9位以D 环甘氨酰环代替了N-烷基-甘氨酰氨基(见图1) 。
使抗菌谱更广,抗菌活性更强,而且使它得以能克服大多数细菌对四环素耐药机制的产生。
替加环素英文名Tigecycline，tygacil别名９－叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，丁甘米诺环素化学名(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺结构式：↑图1 替加环素的结构箭头所指为92叔2丁基2甘氨酰氨基在D环上第9位置的侧链替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30 S 核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。
不过，替加环素与核糖体的结合能力要比四环素或米诺环素强5 倍。
替加环素与米诺环素在分子结构上很相似，其主要区别在于前者在9 位上增加了一个甘氨酰氨基。
到目前为止，这种9 位上的甘氨酰氨基取代为替加环素所独有。
在其他天然或半合成四环素类抗生素中均未出现过，它使得替加环素能够克服由外排及核糖体保护介导的耐药（与四环素类抗生素有关的两种主要耐药机制），从而可以用于治疗四环素耐药菌株所致的感染。
目前已知，其他一些耐药机制，如β- 内酰胺酶（包括广谱β- 内酰胺酶）、作用靶位的修饰、大环内酯外排泵、酶靶位的改变（如螺旋酶/ 拓扑异构酶）等都不会影响替加环素的活性。
替加环素合理用药指南解读(完整版)
替加环素合理用药指南解读（完整版）替加环素（Tigecycline）作为首个（2005 年6 月）被美国食品和药品管理局（Foodand DrugAdministration，FDA）批准的新一代广谱的甘氨酰四环素类抗菌药物，能克服由细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性[1]，对常见致病菌或多重耐药菌保持良好的抗菌活性，广泛覆盖G+ 球菌、G–杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱β- 内酰胺酶（ESBLS）阳性的肠杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及多药耐药的鲍曼不动杆菌。
由于其抗菌谱广，2010 年被美国感染协会及外科感染协会正式批准用于治疗成人复杂的腹腔感染及皮肤软组织感染。
2004 ～2010 年亚太区耐药菌耐药趋势（TEST）报告显示，替加环素对常见的耐药菌保持良好的抗菌活性，对G+ 的抗菌活性保持在99%以上，最低抑菌浓度（MIC）值在0.5 以下，对G–的抗菌活性保持在85% 以上。
2010 年发表于SouthAfrican Medical Journal（SAMJ）的《替加环素合理使用指南》由南非外科医师协会、南非重症医学会、南非感染性疾病学会、南非胸外科协会以及南非创伤学会等学术组织共同举办的全国性多学科学术会议制定，用以指导南非国内替加环素的合理使用[4]。
该指南虽未提出新的推荐意见，但汇总参考了当前国际现有的临床研究证据和专家共识，就替加环素的适应症、剂量疗程等若干重要问题进行了阐述。
该指南未明确给出证据质量分级，覆盖的文献不够全面，综合性有所欠缺；但作为替加环素的首个使用指南，对临床实践有一定的指导意义。
本文旨在介绍该指南的主要特点，就其重要内容和意见做进一步解读。
1 药理作用与代谢分布替加环素作为一种半合成的四环素类药物，是在米诺环素9 位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基团而衍生的一种新型四环素类抗生素，能克服获得性的核糖体保护tet（M）和主动外排tet（A.E）这两个临床上产生耐药性的主要机制，从而导致细菌对替加环素产生显著耐药性的可能性很小，只有发生极其显著的突变才有可能导致细菌对替加环素的耐药。
替加环素-重症感染副本
• 药物未能覆盖致病菌或细菌耐药，结合实验室痰培养 结果并评价其意义，审慎调整抗感染药物，并重复病 原学检查
• 特殊病原体感染，应重新对有关资料进行分析并进行 相应检查
• 出现并发症或存在影响疗效的宿主因素，应进一步检 查和确认，处理
20
Mandell LA,Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2S27-72.
AUC0-12比值 组织/血清
— — 1.6/2.18 134/1.73 2.28/1.73 — — —
25
替加环素——治疗方案选择
治疗方式 目标治疗
致病细菌
CRAB CRE（KPC/NDM1)
SM MRSA/VRE
感染部位
肺部/血流感染 腹腔/皮肤软组织 肺部/血流感染 腹腔/皮肤软组织 肺部/血流感染 腹腔/皮肤软组织 肺部/血流感染 腹腔/皮肤软组织
以上的耐药菌，与其他的抗生素相比较更适合作为初始经验性治疗的首选 •碳青霉烯类抗生素不适合作为多重耐药菌初始经验性治疗的选择。
① 汪复《实用抗感染治疗》手册
9
ICU耐药性细菌特点
1st
细菌
比例
2nd
细菌
比例
3th
细菌
比例
4th ①
细菌
比例
鲍氏不动杆菌 21.90% 铜绿假单胞菌 12.80% 肺炎克雷伯菌 11.20% 大肠埃希菌 8.30%
海正力星
糖肽类
碳青霉烯类
G+菌
屎肠球菌 MRSA
万古霉素 替考拉宁 亚胺培南 美罗培南
其他G+菌
产ESBL大肠埃希菌/克雷伯菌 属
不动杆菌属
G-菌
铜绿假单胞菌
替加环素的研究进展及临床应用
2
2
表皮葡球菌 s
0. 5
2
NA
0. 5
表皮葡球菌 r
0. 5 > 8 NA
4
肺炎链球菌 s 0. 06~ 0. 125 32
8
8
肺炎链球菌 i
0. 06 64
8
16
肺炎链球菌 r 0. 06~ 0. 125 64
8
16
化脓性链球菌
0. 06
4
0. 5 0. 25
粪肠球菌
0. 12~ 0. 25 128 15
替加环素对厌氧菌如脆弱类杆 菌、消化链 球菌、短 小棒状 杆菌可能比四环素有效, 对非典型的细菌同样有效。在体外实 验中替加环素对鲍氏不动杆菌的抗菌活性大于亚安培南, 对亚 安培南抗性 的鲍氏不动 杆菌同样有 效 [ 6] 。另外, 含有 te t( M ) 耐药基因的 MR SA 会使替加环素的最小抑菌浓度升高 [ 8]。 3 抗菌 机制
环素的 患者清除 了治病微生 物, 万 古霉素和氨 曲南对照 组为 931 2% 。替 加环素对皮 肤软 组织 感染 等的 治愈 率 为 83. 3%
~ 100% ( 见表 3) 。 表 3 皮肤软组织感染等的治愈率 /%
病症 软组织感染
脓肿 溃疡 烫伤
替加环素 90. 8 87. 9 83. 3 100
# 648#
安 徽 医 药 AnhuiM ed ical and Pharmaceu tical Journal 2007 Ju;l 11( 7)
替加环素的研究进展及临床应用
刘春亮, 王 华
(安徽省滁州市药品检验所, 安徽 滁州 239000)
摘要: 替加环素 ( tigecyc line)是第一个用于临 床的新一 代的甘 氨酰四环素。由于结构改造使 得甘氨酰四环素的抗菌活性优 于四环素, 抗菌谱广, 对 G + 菌, G- 菌, 厌 氧菌都 有效, 特 别是 临床上的多重耐药菌, 如 M R SA, VRE等。临床实验证 明替加 环素对治疗复杂的腹 腔感染和皮肤感染有良好的效果。 关键词: 替加环素; 抗 菌活性; 药物 代谢动 力学; 有效 性; 安全 性
注射用替加环素说明书 20150107(泰阁)
分子式：C29H39N5O8 分子量：585.65
【性状】 本品为橙色冻干块状物或粉末。
【适应症】 本品适用于 18 岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗： 1. 复杂性腹腔内感染——弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷 伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌 （甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株）、咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球 菌、中间链球菌和星座链球菌）、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通 拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。 2. 复杂性皮肤和皮肤软组织感染——大肠埃希菌、粪肠球菌（万古霉素敏感菌株）、 金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐药菌株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌 族（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、化脓性链球菌、阴沟肠杆 菌、肺炎克雷伯菌和脆弱拟杆菌等所致者。 3. 社区获得性细菌性肺炎——肺炎链球菌 (青霉素敏感菌株)，包括伴发菌血症者、 流感嗜血杆菌 (β-内酰胺酶阴性菌株)和嗜肺军团菌引起的肺炎。
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。
警示语 ·在 III、IV 期临床试验的荟萃分析中观察到，使用替加环素治疗的患者比对照组 患者的全因死亡率增加。上述死亡风险的差异为 0.6%（95% CI 0.1, 1.2），其原因尚 未明确。但在治疗选择时应考虑全因死亡率的增加。当没有合适的替代疗法时，替加 环素应该继续用于临床。 ·已有替加环素的过敏反应/类过敏反应的报告，并且可能威胁生命。已知四环素 过敏的患者使用时应慎重。 ·已有使用替加环素后出现肝功能障碍和肝衰竭的报告。 ·呼吸机相关性肺炎的患者使用替加环素后观察到较低治愈率和更高死亡率。 ·已有使用替加环素后出现胰腺炎，包括死亡的报告。如果使用替加环素后怀疑引 发胰腺炎，应考虑停止给予替加环素。 ·给予怀孕妇女替加环素可能会导致胎儿受损。 ·在牙齿发育阶段，替加环素的使用可能导致永久性牙齿变色。 ·艰难梭菌相关性腹泻：当出现腹泻应进行评估。
替加环素
靶位改变 灭活酶的产生 主动外排系统
靶位改变 细胞膜渗透性改变 药物主动外排系统
细胞膜外排系统 破坏或合成新的蛋白(核糖体蛋白改变)
外排泵蛋白 核糖体保护蛋白
5
耐药机制
核糖体保护机制
与30S亚基结合，结合位点不同 结合方式独特-具有很高的结合力（约为四环素的5倍）
• 目前仅有静脉剂型
时间(h)
Cmax ：血药峰浓度；Cmin ：血药谷浓度；AUC：药物浓度-时间曲线下面积；t½ ：药物半衰期 a:首剂给予替加环素100mg ，随后每12h 给予50mg，输注30分钟。
1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书
8
2.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.
抗菌谱
G+球菌（GPC）：几乎所有的GPC（包括抗药性GPC）， 如 耐苯唑西林葡萄球菌
耐苯唑西林金黄色葡萄球菌（ORSA） 万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌（VISA） 耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA） 凝固酶阴性葡萄球菌（CN-S）
耐万古霉素肠球菌（VRE） 青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSSP）
13
临床应用
致病菌包含抗药性GPC的混合感染症
开腹后伤口感染 腹腔内感染 压疮
抗药性GNB感染症
耐碳青霉烯类AB菌 产ESBL细菌的感染症
产AmpC β-内酰胺酶细菌感染症
14
临床应用
医院获得性肺炎（可能需与头孢他啶并用）？ 对万古霉素过敏/万古霉素治疗失败的病患，治
疗ORSA感染症的替代抗生素 伪膜性结肠炎
替加环素项目简介
替加环素项目简介1■原研公司惠氏（Wyeth）公司于2 0 0 4年12月份分别向美国、欧盟、加拿大和澳大利亚的药品管理局递交了替加环素的新药上市申请。
美国FDA于2005年1 月28日给予替加环素新药申请优先审评地位，于2005年6月17日批准惠氏的替加环素（Tigecycline,商品名Tygacil注射用替加环素）上市，欧盟于2006 年5月批准上市。
该品种是甘氨酰四环素类抗生素中获得批准的第一个产品。
替加环素10支/盒，在美国的批发价为452.30美元,或者每日剂量90.46美元。
2006年第一季度，惠氏公司的替加环素销售额为1015万美元，第二季度的销售额为1692万美元。
有专家估计惠氏在2010年的全球销售额可以突破15亿美圆。
2■化学性质替加环素：Tigecycl ine分子式：C29H39N5O8分子量：585.65CAS 号：220620-09-7结构式为：3■作用机制替加环素属于新一类抗生素，是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。
甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素（米诺环素）的衍生物。
四环素类药物的作用机制是，与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RN进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链。
甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，但其亲和力比后者强。
甘氨酰环素类与核糖体A 位的另一个区域直接相互作用。
替加环素抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。
替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每12小时使用一次即可。
4■作用特点4.1.抗菌谱广临床研究表明，替加环素可用于大肠埃希氏杆菌，粪肠球菌（仅万古霉素敏感株），金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药株），无乳链球菌，咽峡链球菌属（包括咽峡链球菌，咽峡链球菌中间型和星群链球菌），脓性链球菌和脆弱拟杆菌，费氏柠檬酸杆菌，阴沟肠杆菌，大肠埃希氏杆菌，产酸克雷伯菌，肺炎克雷白菌，粪肠球菌（仅万古霉素敏感株），金黄色葡萄球菌（仅甲氧西林敏感株）,咽峡链球菌属（包括咽峡链球菌，链球菌中间型和星群链球菌）,脆弱拟杆菌，多形拟杆菌，单形拟杆菌，普通拟杆菌，产气荚膜梭菌，微小消化链球菌等引起的成人腹内感染（clAI）和复杂皮肤及其软组织感染（cSSS D。
替加环素对耐药菌的抗菌活性及其临床应用
替加环素对耐药菌的抗菌活性及其临床应用替加环素（tigecycline）是第一个用于临床的新一代的甘氨酰四环素，具有广谱抗菌活性，常见多重耐药菌，包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA），耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）以及多耐药鲍曼不动杆菌对替加环素高度敏感。
临床试验证明替加环素对治疗复杂的腹腔感染和皮肤感染有良好的疗效，在多重耐药菌感染治疗中可考虑合理应用。
标签：替加环素；抗菌活性；多重耐药菌；感染治疗替加环素（tigecycline）是第一个用于临床的甘氨酰四环素，是在米诺环素的9位上添加叔丁基甘氨酰氨基而成的米诺环素的半合成衍生物。
由于结构改造使得替加环素的抗菌活性优于其他四环素药物，具有抗菌谱广，细菌耐药性低等优点，对临床常见G+菌、G-菌、厌氧菌都有效，特别是多重耐药菌，如MRSA、VRE、PRSP等，均有很高的体外敏感性。
FDA正式批准用于治疗复杂性成人腹腔感染、复杂皮肤及其软组织感染的一线用药，对治疗复杂的腹腔感染和皮肤感染有良好的效果[1-2]。
本文对替加环素抗耐药菌作用及其临床应用进行综述如下。
1 替加环素的抗耐药菌作用替加环素抗菌谱广，覆盖常见G+菌、G-菌、厌氧菌、非典型病原体，对临床常见耐药菌也具有抗菌活性包括：（1）万古霉素耐药肠球菌（VRE）、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP）；（2）对产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌具有较高体外敏感性[3]；（3）对多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）、广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）有一定抗菌活性[4]。
1.1 万古霉素耐药肠球菌（VRE）研究表明，替加环素对肠球菌属具有极强的抗菌活性[5]。
对万古霉素耐药不影响肠球菌对替加环素的敏感性，其抗菌活性分别是万古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍[6]。
梁慧等[7]将米诺环素、替加环素对多重耐药菌的体外抗菌活性进行对比试验，结果显示93株多重耐药的屎肠球菌，仅36株（38%）对米诺环素敏感，而对替加环素呈现100%敏感；5株耐万古霉素的屎肠球菌均对替加环素敏感；周澎涛等[8]报道的根据TEST和SENTRY的研究数据表明：替加环素对耐万古霉素的粪肠球菌有效，其MIC90为0.12～0.15 μg/ml，对全部22株耐万古霉素的粪肠球菌的MIC90为0.12 μg/ml，提示替加环素对耐万古霉素的肠球菌具有良好的抗菌活性。
替加环素的微生物学
替加环素的微生物学Tigecycline是一种甘氨酰环素类抗生素，通过结合到30S核糖体亚单位和阻断氨基酰基tRNA分子进入核糖体A位点抑制细菌蛋白翻译。
该作用可以阻止氨基酸残基整合进入延伸中的肽链。
Tigecycline在二甲胺四环素的9位引入甘氨酰酰胺取代基。
取代模式并不存在于任何天然或半合成四环素，给予tigecycline超越任何已知的四环素衍生物体内或体外活性的某些微生物学属性。
此外，tigecycline可以克服四环素两个主要的耐药机制：核糖体保护和四环素排出菌体。
因此tigecycline的体内体外的广谱抗致病菌活性已得到证实。
未见Tigecycline和其他抗生素之间的交叉作用。
在体外研究中没有发现tigecycline与其他常用抗生素之间的拮抗作用。
一般来说tigecycline的主要效能是抑菌。
稀释作用定量方法用于确定抗菌最低抑菌浓度(MICs)。
这些MICs数据用于估计细菌对抗菌化合物的敏感性。
MICs通过基于稀释方式（肉汤、琼脂或微量稀释法）或等效的标准化培养液的标准化程序及tigecycline浓度加以确定。
有氧生物肉汤稀释试验中MICs必须在试验中测定以保证其新鲜度（＜12小时）。
MIC值应该按照表16提供的标准解释。
扩散技术需要测量抑菌圈直径的定量方法也提供细菌对抗菌化合物敏感性的可再生性估计。
标准化过程需要使用标准化剂浓度。
这个过程中使用浸透15μg的tigecycline的纸片去测试微生物对tigecycline的敏感性。
解释涉及使用纸片扩散法测定tigecycline的MIC值时获得的抑菌圈直径数据。
报告从15μg的tigecycline纸片上进行的标准单纸片药敏试验中获取的实验室结果应该根据表16中的标准进行解释。
厌氧技术Tigecycline的厌氧药敏试验应该使用琼脂稀释法，因为肉汤稀释的质量控制参数难以确定。
表16：tigecycline药敏试验结果解释标准病原体最小抑菌浓度（μg/mL）纸片扩散（抑菌圈直径mm数）敏感”的类别应提交给参考实验室做进一步测试。
替加环素
脆弱拟杆菌 产气荚膜梭菌 艰难梭菌
非典型病原体
支原体 沙眼衣原体 军团菌
11
抗菌谱
广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体 ，涵盖碳青霉烯和 糖肽类不能覆盖的致病菌#
MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌； VRE:耐万古霉素肠球菌； ESBL:超广谱β内酰胺酶； CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌； CRE:耐碳青霉烯肠杆菌
儿童：8-11y
1.2mg/kg q12h，max:50mg
配制
0.9%NS，D5W，乳酸钠林格氏液 静脉输液最高浓度：1mg/ml 保存：室温下：24h，2~8℃冷藏条件下：48h
16
不良反应&禁忌
不良反应
常见不良反应：轻至中度的恶心和呕吐，常发生在给 药后的1-2d，腹泻 偶见急性胰腺炎、静脉炎、头痛、头晕
9
抗菌谱
G- 杆菌（GNB）
对大部分GNB（包括抗药性GNB）具有抗菌效力，如
产ESBL菌 产AmpC β-内酰胺酶细菌 鲍曼不动杆菌（AB菌） 嗜麦芽窄食单胞菌（S. maltophilia）
对下列GNB缺乏抗菌效力
铜绿假单胞菌 奇异变形菌 普通变形菌
10
抗菌谱
厌氧菌
替加环素 Tigecycline
1
内容
概述 化学机构 耐药机制 药理学特性 抗菌谱
适应症 临床应用 剂量 不良反应&禁忌 临床应用探讨
2
概述
替加环素
英文名： Tigecycline 别名：Tygacil，老虎素，老虎霉素
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替加环素(Tigecycline)替加环素(Tigecycline)在2005年7月被美国食品及药物管理局批准治疗一定范围的细菌感染。
它是被称为甘氨酰环素类的四环素的新一代药物，是为解决早期四环素的抗药性而研发的。
现在人们对一种新的抗生素有迫切的需求，以抵抗细菌对现有药物的抗药性的增强。
像金黄色葡萄球菌这样对生命有潜在威胁的菌株正在加剧蔓延--这也是造成医院感染的主要原因，它们对多种抗生素有抗药性，即使是像万古霉素这种以前被认为非常可靠的。
过去研发新的抗生素的主要途径是修改现有的药物，使药物对已经对前代药物产生抗药性的细菌重新有效。
尽管第二代和第三代的抗菌药物--包括青霉素，头孢菌素类，大环内酯类和喹诺酮类--维持了抗生素的效果不再下降，但是用这种方式获得成功越来越难了。
而且，全新种类的药物已经非常罕见，过去四十年里，只引入了利奈唑胺(Zyvox；Pfizer)和达托霉素(Cubicin；Cubist)这两种抗生素。
最初发现首个四环类抗生素在50多年前被发现，代表了在革兰氏阳性和革兰氏阳性的细菌感染治疗的巨大进步。
然而，随着最初的广泛使用，众多细菌对四环类抗生素产生的高抗药性使其退居为二线或三线治疗方案。
20世纪90年代早期，在研究四环素作为广谱抗生素的尝试中，人们对类四环素物质在四环素敏感和抗性的细菌中的反应做了系统研究。
这些努力使我们能对甘氨酰进行鉴定，包括替加环素(Tigecycline)。
药物性质和早期的四环素一样，替加环素(Tigecycline)通过与核糖体30S亚单元结合来抑制细菌蛋白质合成。
它阻止了氨基酰基转移核糖核酸分子进入核糖体的A区域，阻止了氨基酸残基融合到延伸的肽链中。
两个主要的四环素抗药性机制是核糖体保护和四环素因故流出细菌体外。
替加环素(Tigecycline)不受这两种机制影响，这是因为有9-t-丁基-甘氨酰酰胺(9-t-butyl-glycylamido)大分子侧链的位阻。
它在活体内和活体外(主要是细菌)对细菌病原体都有作用，而且没有发现替加环素(Tigecycline)会与其他抗生素有交叉抗性，这为它的临床评估提供了强有力的理论基础。
临床资料研究人员进行了两项涉及800多人的为期5-14天治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染症的随机双盲主动控制的临床试验，比较替加环素(Tigecycline)(首次剂量为100mg，维持剂量为50mg，每12小时静脉注射一次)和万古霉素(每12小时静脉注射1g)/噻肟单酰胺菌素(每12小时静脉注射2g)的治疗效果。
主要疗效指标为在疗效评估期间(TOC)在临床可评估群体(CE)与在临床上意图治疗群体(cmITT)上的临床治愈率。
临床治愈率为：注射替加环素(Tigecycline)的病人为86.5%(CE)和79.7%(cmITT)，注射万古霉素/噻肟单酰胺菌素的病人为88.6%(CE)和81.9%(cmITT)。
替加环素(Tigecycline)也在复杂核糖体内感染的治疗中进行过评估，这项随机双盲和主动控制的研究涉及1000个成年病人。
替加环素(Tigecycline)(首次剂量为100mg，维持剂量为50mg，每12小时静脉注射一次)和亚胺培南/西司他丁(每6小时静脉注射500mg)进行了5到14天的比较。
主要疗效指标为在疗效评估期间(TOC)在微生物学上可评估群体(ME)与在微生物学上意图治疗群体(m-mITT)上的临床治愈率。
临床治愈率为：注射替加环素(Tigecycline)的病人为86.1%(ME)和80.2%(m-mITT)，注射亚胺培南/西司他丁的病人为86.2%(ME)和81.5%(m-mITT)。
图片1：替加环素(Tigecycline) 20世纪90年代，研究人员发现在二甲胺四环素的位置9引入取代基会形成一种化合物，这种化合物不仅拥有早期四环素的典型药效，而且对含有能排出早期四环素药物的抗药基因的细菌(tetA-tetD和tetK)和核糖体具有保护作用的细菌(tetM)也有效果。
二甲胺四环素的9-t-丁基-甘氨酰酰胺(9-t-butyl-glycylamido)衍生物-GAR-936——后来被称为替加环素(Tigecycline)——被选作临床用药。
适应症替加环素(Tigecycline)可以应用在治疗年满18岁病人感染下列据药物感性致病菌株时，所引起的特定感染性疾病：由大肠杆菌、粪链球菌(仅对万古霉素敏感的菌株)、金黄色葡萄球菌(仅对甲氧苯青霉素具敏感性和抗药性的菌株)、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群、酿脓球菌、松脆类杆菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染；由弗罗恩得氏杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯士菌、肺炎杆菌、粪链球菌(仅对万古霉素具敏感性及抗药性的菌株)、金黄色葡萄球菌(仅对甲氧苯青霉素具敏感性的菌株)、咽峡炎链球菌群、松脆类杆菌、多形类杆菌、单形类杆菌、普通类杆菌、困难肠梭菌、月东链球菌等病菌所引起的复杂性腹腔内感染。
在治疗的临床分析问题上，我们请的是位于美国弗吉尼亚州里士满的弗吉尼亚州立邦联大学医学院内科系的主席、教授、博士和硕士。
现在抗菌治疗的主要需求是什么？在发达国家的入院病人中，5%-10%得了院内感染，其中10%涉及到血液疾病(美国每年有350，000-700，000例败血症)院内血液感染的主要原因是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌，它们各自的死亡率分别为21%，25%和34%。
在美国，据估计院内血液感染的死亡率相当于第八大死亡致因。
在血液菌株中，75%的凝固酶阴性葡萄球菌和41%的金黄色葡萄球菌对甲氧苯青霉素有抗药性；60%的粪链球菌菌株对万古霉素有抗药性。
重要的是，得了院内血液感染的加护病房病人如果在感染病原体的最初24小时内没有治疗，其死亡率是得到合理治疗的病人的两倍(62%对32%)。
因此，新的对关系威胁生命的公共卫生保健的感染有疗效的药物是非常需要的。
在群体中，肺炎球菌造成了10%到20%的肺炎感染，但是导致了肺炎相关疾病死亡数的一半。
最近美国一份关于入侵性肺炎链球菌菌株的评论报告说其34%对青霉素，28-29%对所有的大环内酯物，7%对头孢曲松，2%对氟喹诺酮类都有抗药性。
因此，对治疗严重的相关群体感染的有效药物的需求非常强烈。
正在兴起的疗法如替加环素(Tigecycline)在这些需求下表现如何？替加环素(Tigecycline)对院内和群体感染的对甲氧苯青霉素具有敏感性和抗药性的金黄色葡萄球菌、对万古霉素具有敏感性和抗药性的粪链球菌和对青霉素具有敏感性和抗药性的肺炎链球菌具有非常好的效果。
替加环素(Tigecycline)因此极有希望成为一个新的抵抗重要病原体的治疗药物。
在对皮肤和软组织感染的病人的临床试验中，替加环素(Tigecycline)和万古霉素/噻肟单酰胺菌素相比具有相当的疗效，并未超越二者。
因此，替加环素(Tigecycline)的优势在于它治疗对甲氧苯青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌的安全性(没有报告过器官衰竭症状)。
然而，恶心和呕吐症状在服用替加环素(Tigecycline)后更常发生(分别是35%和20%)，比万古霉素/噻肟单酰胺菌素高(分别是8%和4%)。
在对甲氧苯青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌治疗中相比利奈唑胺和达托霉素的优势还有待临床直接对比验证。
至于对万古霉素具有抗药性的大肠杆菌，替加环素(Tigecycline)可能有一个有用的壁龛，但仍需临床研究。
在侵入性肺炎球菌感染治疗中，还没有替加环素和现在有效药物的对比试验资料。
替加环素(Tigecycline)对复杂性腹腔内感染治疗的优势尚不明朗。
它在和亚胺培南的比较研究中效果相当，但是亚胺培南和哌拉西林/三唑巴坦有着优秀的记录。
而且，这两者对奇异变形杆菌和绿脓杆菌(一种不常见的腹腔内病原体)都有效果，但是替加环素(Tigecycline)还没有此记录。
不过，替加环素(Tigecycline)一个潜在的优势是给那些对β-乳胺类抗生素严重过敏的病人提供了另一个选择。
市场分析静脉注射抗生素市场。
2004年，在美国、欧洲五大国(法国，德国，意大利，英国和西班牙)和日本的主要药物市场上，静脉内Ⅳ抗生素有价值约70亿美元的市场(所有抗生素销售额的34%)，仅比2003年增长了不到5%。
尽管表现平平，Ⅳ抗生素依然比整个抗生素市场表现要好，整个市场是在萎缩的(2004年销售额下降4.5%)。
美国是Ⅳ抗生素最大的市场，占整个市场的40%，2004年销售额为30亿美元。
欧洲和日本分别贡献了24亿美元市场(占整个市场销售额的33%)和17亿美元(占23%)。
就药品类别而言，头孢菌素占有了最高的26亿美元销售额，贡献了Ⅳ抗生素全部销售额的40%。
然而，头孢菌素的使用正在减少。
2004年的市场规模萎缩了4%，90%的产品正在从平台期想衰退期过渡。
基于2004年的销售额，第二大类是广谱青霉素(占主要市场整个Ⅳ抗生素销售额的16%)，其后依次是碳青霉烯类(13%)，氟喹诺酮类(10%)和糖肽类(8%)。
替加环素(Tigecycline)是治疗成人复杂性腹腔内感染和复杂性皮肤和皮肤结构感染的Ⅳ抗生素的一流产品。
替加环素(Tigecycline)的结构与四环素类似，但是附加的结构单元增加了它的效果，并且阻止了细菌对四环素的抗药机制。
抗耐药性是替加环素(Tigecycline)在未来获得市场成功的关键，分析师乐观的预测，一旦再获得一项适应症的批准，如群体性和医院内感染性肺炎其市场销售额可达6-7亿美元。
抗耐药特性，对肝肾没有副作用，相对方便的给药方式(每天2次)使肾功能损害病人无需调整生活习惯，都使这款产品的市场前景非常乐观。