替加环素(Tigecycline)

替加环素(Tigecycline)
替加环素(Tigecycline)在2005年7月被美国食品及药物管理局批准治疗一定范围的细菌感染。

它是被称为甘氨酰环素类的四环素的新一代药物，是为解决早期四环素的抗药性而研发的。

现在人们对一种新的抗生素有迫切的需求，以抵抗细菌对现有药物的抗药性的增强。

像金黄色葡萄球菌这样对生命有潜在威胁的菌株正在加剧蔓延--这也是造成医院感染的主要原因，它们对多种抗生素有抗药性，即使是像万古霉素这种以前被认为非常可靠的。

过去研发新的抗生素的主要途径是修改现有的药物，使药物对已经对前代药物产生抗药性的细菌重新有效。

尽管第二代和第三代的抗菌药物--包括青霉素，头孢菌素类，大环内酯类和喹诺酮类--维持了抗生素的效果不再下降，但是用这种方式获得成功越来越难了。

而且，全新种类的药物已经非常罕见，过去四十年里，只引入了利奈唑胺(Zyvox；Pfizer)和达托霉素(Cubicin；Cubist)这两种抗生素。

最初发现
首个四环类抗生素在50多年前被发现，代表了在革兰氏阳性和革兰氏阳性的细菌感染治疗的巨大进步。

然而，随着最初的广泛使用，众多细菌对四环类抗生素产生的高抗药性使其退居为二线或三线治疗方案。

20世纪90年代早期，在研究四环素作为广谱抗生素的尝试中，人们对类四环素物质在四环素敏感和抗性的细菌中的反应做了系统研究。

这些努力使我们能对甘氨酰进行鉴定，包括替加环素(Tigecycline)。

药物性质
和早期的四环素一样，替加环素(Tigecycline)通过与核糖体30S亚单元结合来抑制细菌蛋白质合成。

它阻止了氨基酰基转移核糖核酸分子进入核糖体的A区域，阻止了氨基酸残基融合到延伸的肽链中。

两个主要的四环素抗药性机制是核糖体保护和四环素因故流出细菌体外。

替加环素(Tigecycline)不受这两种机制影响，这是因为有9-t-丁基-甘氨酰酰胺(9-t-butyl-glycylamido)大分子侧链的位阻。

它在活体内和活体外(主要是细菌)对细菌病原体都有作用，而且没有发现替加环素(Tigecycline)会与其他抗生素有交叉抗性，这为它的临床评估提供了强有力的理论基础。

临床资料
研究人员进行了两项涉及800多人的为期5-14天治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染症的随机双盲主动控制的临床试验，比较替加环素(Tigecycline)(首次剂量为100mg，维持剂量为50mg，每12小时静脉注射一次)和万古霉素(每12小时静脉注射1g)/噻肟单酰胺菌素(每12小时静脉注射2g)的治疗效果。

主要疗效指标为在疗效评估期间(TOC)在临床可评估群体(CE)与在临床上意图治疗群体(cmITT)上的临床治愈率。

临床治愈率为：注射替加环素(Tigecycline)的病人为86.5%(CE)和79.7%(cmITT)，注射万古霉素/噻肟单酰胺菌素的病人为88.6%(CE)和81.9%(cmITT)。

替加环素(Tigecycline)也在复杂核糖体内感染的治疗中进行过评估，这项随机双盲和主动控制的研究涉及1000个成年病人。

替加环素(Tigecycline)(首次剂量为100mg，维持剂量为50mg，每12小时静脉注射一次)和亚胺培南/西司他丁(每6小时静脉注射500mg)进行了5到14天的比较。

主要疗效指标为在疗效评估期间(TOC)在微生物学上可评估群体(ME)与在微生物学上意图治疗群体(m-mITT)上的临床治愈率。

临床治愈率为：注射替加环素(Tigecycline)的病人为86.1%(ME)和80.2%(m-mITT)，注射亚胺培南/西司他丁的病人为86.2%(ME)和81.5%(m-mITT)。

图片1：替加环素(Tigecycline) 20世纪90年代，研究人员发现在二甲胺四环素的位置9引入取代基会形成一种化合物，这种化合物不仅拥有早期四环素的典型药效，而且对含有能排出早期四环素药物的抗药基因的细菌(tetA-tetD和tetK)和核糖体具有保护作用的细菌(tetM)也有效果。

二甲胺四环素的9-t-丁基-甘氨酰酰胺(9-t-butyl-glycylamido)衍生物-GAR-936——后来被称为替加环素(Tigecycline)——被选作临床用药。

适应症
替加环素(Tigecycline)可以应用在治疗年满18岁病人感染下列据药物感性致病菌株时，所引起的特定感染性疾病：
由大肠杆菌、粪链球菌(仅对万古霉素敏感的菌株)、金黄色葡萄球菌(仅对甲氧苯青霉素具敏感性和抗药性的菌株)、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群、酿脓球菌、松脆类杆菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染；由弗罗恩得氏杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯士菌、肺炎杆菌、粪链球菌(仅对万古霉素具敏感性及抗药性的菌株)、金黄色葡萄球菌(仅对甲氧苯青霉素具敏感性的菌株)、咽峡炎链球菌群、松脆类杆菌、多形类杆菌、单形类杆菌、普通类杆菌、困难肠梭菌、月东链球菌等病菌所引起的复杂性腹腔内感染。

在治疗的临床分析问题上，我们请的是位于美国弗吉尼亚州里士满的弗吉尼亚州立邦联大学医学院内科系的主席、教授、博士和硕士。

现在抗菌治疗的主要需求是什么？
在发达国家的入院病人中，5%-10%得了院内感染，其中10%涉及到血液疾病(美国每年有350，000-700，000例败血症)院内血液感染的主要原因是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌，它们各自的死亡率分别为21%，25%和34%。

在美国，据估计院内血液感染的死亡率相当于第八大死亡致因。

在血液菌株中，75%的凝固酶阴性葡萄球菌和41%的金黄色葡萄球菌对甲氧苯青霉素有抗药性；60%的粪链球菌菌株对万古霉素有抗药性。

重要的是，得了院内血液感染的加护病房病人如果在感染病原体的最初24小时内没有治疗，其死亡率是得到合理治疗的病人的两倍(62%对32%)。

因此，新的对关系威胁生命的公共卫生保健的感染有疗效的药物是非常需要的。

在群体中，肺炎球菌造成了10%到20%的肺炎感染，但是导致了肺炎相关疾病死亡数的一半。

最近美国一份关于入侵性肺炎链球菌菌株的评论报告说其34%对青霉素，28-29%对所有的大环内酯物，7%对头孢曲松，2%对氟喹诺酮类都有抗药性。

因此，对治疗严重的相关群体感染的有效药物的需求非常强烈。

正在兴起的疗法如替加环素(Tigecycline)在这些需求下表现如何？
替加环素(Tigecycline)对院内和群体感染的对甲氧苯青霉素具有敏感性和抗药性的金黄色葡萄球菌、对万古霉素具有敏感性和抗药性的粪链球菌和对青霉素具有敏感性和抗药性的肺炎链球菌具有非常好的效果。

替加环素(Tigecycline)因此极有希望成为一个新的抵抗重要病原体的治疗药物。

在对皮肤和软组织感染的病人的临床试验中，替加环素(Tigecycline)和万古霉素/噻肟单酰胺菌素相比具有相当的疗效，并未超越二者。

因此，替加环素(Tigecycline)的优势在于它治疗对甲氧苯青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌的安全性(没有报告过器官衰竭症状)。

然而，恶心和呕吐症状在服用替加环素(Tigecycline)后更常发生(分别是35%和20%)，比万古霉素/噻肟单酰胺菌素高(分别是8%和4%)。

在对甲氧苯青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌治疗中相比利奈唑胺和达托霉素的优势还有待临床直接对比验证。

至于对万古霉素具有抗药性的大肠杆菌，替加环素(Tigecycline)可能有一个有用的壁龛，但仍需临床研究。

在侵入性肺炎球菌感染治疗中，还没有替加环素和现在有效药物的对比试验资料。

替加环素(Tigecycline)对复杂性腹腔内感染治疗的优势尚不明朗。

它在和亚胺培南的比较研究中效果相当，但是亚胺培南和哌拉西林/三唑巴坦有着优秀的记录。

而且，这两者对奇异变形杆菌和绿脓杆菌(一种不常见的腹腔内病原体)都有效果，但是替加环素(Tigecycline)还没有此记录。

不过，替加环素(Tigecycline)一个潜在的优势是给那些对β-乳胺类抗生素严重过敏的病人提供了另一个选择。

市场分析
静脉注射抗生素市场。

2004年，在美国、欧洲五大国(法国，德国，意大利，英国和西班牙)和日本的主要药物市场上，静脉内Ⅳ抗生素有价值约70亿美元的市场(所有抗生素销售额的34%)，仅比2003年增长了不到5%。

尽管表现平平，Ⅳ抗生素依然比整个抗生素市场表现要好，整个市场是在萎缩的(2004年销售额下降4.5%)。

美国是Ⅳ抗生素最大的市场，占整个市场的40%，2004年销售额为30亿美元。

欧洲和日本分别贡献了24亿美元市场(占整个市场销售额的33%)和17亿美元(占23%)。

就药品类别而言，头孢菌素占有了最高的26亿美元销售额，贡献了Ⅳ抗生素全部销售额的40%。

然而，头孢菌素的使用正在减少。

2004年的市场规模萎缩了4%，90%的产品正在从平台期想衰退期过渡。

基于2004年的销售额，第二大类是广谱青霉素(占主要市场整个Ⅳ抗生素销售额的16%)，其后依次是碳青霉烯类(13%)，氟喹诺酮类(10%)和糖肽类(8%)。

替加环素(Tigecycline)是治疗成人复杂性腹腔内感染和复杂性皮肤和皮肤结构感染的Ⅳ抗生素的一流产品。

替加环素(Tigecycline)的结构与四环素类似，但是附加的结构单元增加了它的效果，并且阻止了细菌对四环素的抗药机制。

抗耐药性是替加环素(Tigecycline)在未来获得市场成功的关键，分析师乐观的预测，一旦再获得一项适应症的批准，如群体性和医院内感染性肺炎其市场销售额可达6-7亿美元。

抗耐药特性，对肝肾没有副作用，相对方便的给药方式(每天2次)使肾功能损害病人无需调整生活习惯，都使这款产品的市场前景非常乐观。