替加环素药代药效及原研与仿制差异 PPT

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229.
AUC随剂量呈线性增加
AUC (ug.h/mL)
20 15 10
5 0
0
Tigecycline AUC
Fasted Fed
50 100 150 200 250 300 350 Dose (mg)
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-
9.2
—
滑液b
0.58倍
1.7
—
骨a
0.35倍
2.1
—
a. 患者术前替加环素100mg静滴 b. 健康受试者首剂100mg静滴注随后
每12小时50mg替加环素静脉滴注
1. 产品说明书 2. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 1221–9. 3. Antimicrobial agents and chemotherapy 2005,49(4):1629–1632 4. International Journal of Antimicrobial Agents 25 (2005) 523–529
7 01
Overcoming Mechanisms of Resistance: 核糖体蛋白
The high affinity of tigecycline ( ) for the ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( )
12
229.
泰阁(替加环素) 药代动力学特性—分布
替加环素广泛的分布于身体各组织 • 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7
至9 L/kg)，其分布超过血浆容积 • 根据临床研究观察(0.1至1.0 μ g/mL)，替加环
素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%
a. 手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 1、产品说明书。 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
PRSP
耐青霉素肺-炎链球菌
ESBLs AMPC
多重耐药G- 杆菌
金属酶
耐碳青酶烯类部分G--杆菌
其他
MDR-TB
信号和警示 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ 2011年WHO世界卫生日主题：
抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用 我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染
替加环素：组织分布广泛
组织/组织液
穿透率1 组织浓度/血清浓度
组织AUC242 (μg·h/mL)
AUC0-12组织3,4 (μg·h/mL)
胆囊a
38倍
120.0
—
结肠a
2.3倍
17.3
—
皮肤水疱液b
0.74倍*
—
1.6
肺泡细胞b
78倍
—
134
上皮细胞衬液b
1.32倍*
—
2.28
肺组织a
3.7倍
替加环素药代药效及原研与仿制差异
1
抗生素上市以来的耐药：
△1920’- 60’ △1960’- 70’ △1970’末-今天
G + 葡萄球菌耐药 G- 铜绿假单胞菌耐药
G+ G-
在全球范围内，
耐药已成为导致患者发病及 死亡的重要原因
MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌
VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌）
替加环素药代动力学特性
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Cmax 随剂量呈线性增加
来自百度文库
Cmax (ug/mL)
Tigecycline Cmax
4
3
2
Fasted Fed
1
0
0
50 100 150 200 250 300 350
Dose (mg)
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-
的“第二个新时代”
替加环素如何帮助应对当前耐药挑战， 成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？
泰阁的化学结构
• 分子式：C29H39N5O8 (minocycline)
米诺环素的派生物, 甘氨酰基取代米诺 环素的D环第9位形成替加环素
替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) 避免了四环素类的耐药机制
替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便
• 代谢
– 替加环素在体内并不经过广泛的代谢， 只有微量的药物形成代谢物
– 替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性
• 排泄
– 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪 便排泄消除，33%经尿液排泄
– 替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾 脏排泄为其次要途径
其他
8
33
Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.
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泰阁(替加环素) 抗菌作用
• 替加环素通过与 核糖体30S 亚单 位结合、阻止氨 酰化tRNA分子进 入核糖体A 位而 抑制细菌蛋白质 合成
1、产品说明书。
6
突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药
Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.
抵御耐药机制: 外排泵
替加环素( )的长 链可能帮助阻止其与 外排蛋白（ ）相结 合，这种外排蛋白是 用来在细胞外运输抗 生素的比如四环素 （）
Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.
替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制
外排泵
核糖体保护机制
外排泵机制
• 结合位点独特
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出
• 具有很高的结合力(可能与核糖体的亲和力比四 • 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合
环素类抗生素大5倍)
1、产品说明书. 2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.