替加环素治疗多重耐药菌感染

22.2
35.6 24.5 3.8 0.0 17.0 3.6 0.2 21.2 21.4
替加环素的特点及疗效
替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物
• 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌/耐药的G-/耐药G+）
• 避免了四环素类的耐药机制（核糖体保护、外排泵机制）
• 通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成
100 90 80 94.7
耐药率（％）
70 60 50 40 30 20 10 0 9.3 9.4 11.3 11.3 12.4 15.8 15.9 19 24.7 27.5 33.5 34.8 42.8 46.4 49.3 50.4 55.2
磷霉素
复方磺胺甲 噁 唑
亚胺培南
美罗培南
厄他培南
阿米卡星
MSSCoN(n=27) MIC90 0.25 1 %S 100 100
替加环素：药代动力学特性—代谢和排泄
• 代谢
– 替加环素在体内并不经过广泛的代谢 – 在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中， 替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标 记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰 代谢产物和替加环素异构体，每种成分不 超过给药剂量的10%
其它
8 33
其 它
59
尿
尿
厌氧 菌
替加环 素
糖肽类
碳青霉 烯类
MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳 青霉烯肠杆菌 #：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%； *：替加环素对G-菌中铜绿 假单胞菌天然耐药；†： 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感
6. Gilbert DN, et al.热病.40版,2011. 9. 杨青等. 中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345. 10. Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011. 11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288–294. 12. Michael J. Dowzickya, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2011;37:562-566. 13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.
替加环素
替加环素药代动力学特性—分布
• • 海正力星的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容 积，可广泛分布到全身各个组织 根据临床研究观察(0.1至1.0 μ g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%
组织/组织液
胆囊a 结肠a 皮肤水疱液b 肺泡细胞b 上皮细胞衬液b 肺组织a 滑液b 骨a 穿透率 组织vs.血清 38倍 2.3倍 比血浆低26% 78倍 比血浆高32% 8.6倍 0.58倍 0.35倍 AUC24比值 部位/组织 23/14 2.6/1.8 — — — 2.0/2.0 0.3/0.3 0.4/0.3 AUC0-12比值 组织/血清 — — 1.6/2.18 134/1.73 2.28/1.73 — — —
1071 1069
448 1071 1058 1069 1071 1071 1071 1065 882
13.6 19.6
21.4 23.7 25.1 25.6 25.6 25.7 26.5 26.9 27.2
0.2 15.2
1.6 2.3 0 1.1 1.3 1.5 1.6 1.8
86.2 65.1
替加环素-海正力星能有效治疗 多重耐药菌感染吗？
内
• • • •
容
流行病学资料 替加环素的特点及疗效 海正力星与原研的比较 小结
流行病学资料
MDR、XDR、PDR细菌已成为全球关注的焦点
• 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致 治疗困难及死亡的重要原因1 • “ESKAPE” 耐药现象日益严重，但当前 新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来 可能面临无药可用的局面3
哌拉西林/他唑巴坦
复方磺胺甲 噁 唑
多黏菌素E
氨苄西林
2011年CHINET各医院泛耐药株数
铜绿假单胞菌 医院 华山医院 PDR株数／总 株数 18/642 （％） 2.8 鲍曼不动杆菌 PDR株数／ 总株数 232/560 （％） 41.4
瑞金医院
协和医院 同济医院
11/433
3/686 7/613
胆汁/粪便
• 排泄
– 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便 排泄消除，33%经尿液排泄 – 总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄 – 代谢产物没有任何活性
1.海正力星®(注射用替加环素)产品说明书.
替加环素的抗菌谱
G+菌 MRSA VRE† 其他 G+菌 产ESBL 细菌 CRAB G-菌 CRE 铜绿假单 胞菌* 其他 G-菌 非典 型病 原体
替加环素：药代动力学特性—抗生素后效应 (PAE)
• 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其 PK/PD的评价参数为AUC/MIC
1
对肺炎链球菌 PAE为 1 8.9h
1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.82.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h 4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185–192
替加环素对G-菌的抗菌活性
大肠埃希菌(n=548) 抗菌药物 MIC90 %S 100 100 100 MIC90 2 0.5 0.064 %S 95.3 98.1 99.1 MIC90 2 1 0.125 %S 93.5 94.4 98.1 MIC90 0.5 1 0.064 %S 100 100 100 克雷伯菌(n=317) 肠杆菌属(n=108) 柠檬酸杆菌属(n=30)
抗生素应用带来的耐药问题
未来抗微生物感染治疗的关键在于控制致病原的进化 而不是只针对病原体的治疗药物本身！
Hoban DJ. Clinical cornerstone 2003
19th Century: No antibiotics 20th Century: Antibiotics as “miracle drugs” 21st Century: The end of antibiotics?
a. 患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并 1.海正力星®(注射用替加环素)产品说明书 3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 未评估 b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加 4:S215-222. 环素静脉滴注
%S
87.7
阿米卡星 妥布霉素
美洛培南 头孢吡肟 超广谱β -内酰胺酶(+) 复方新诺明 庆大霉素 亚胺培南 哌拉西林/他唑巴坦 厄他培南 头孢替坦
S<=16 S<=4
S<=8 S<=2 S<=4 S<=1 S<=16 S<=16
R>=64 R>=16
R>=32 R>=4 R>=16 R>=4 R>=128 R>=64
在9 位上增加甘氨酰胺基
1、产品说明书。 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.
替加环素的作用机制
• 替加环素通 过与核糖体 30S 亚单位 结合、阻止 氨酰化tRNA 分子进入核 糖体A 位而 抑制细菌蛋 白质合成
57
60.4
61.4
64.8
64.6
60.7
63.9
67.2
67.3
多黏菌素B
米诺环素
阿米卡星
亚胺培南
美罗培南
庆大霉素
头孢吡肟
头孢他啶
头孢噻肟
环丙沙星
哌拉西林
头孢哌酮/舒巴坦
氨苄西林/舒巴坦

对多黏菌素的耐药率低 对亚胺培南、美罗培南的耐药率＞60%（） 对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%） 对多数抗菌药的耐药率＞60%
2011 CHINET 耐药监测前6位革兰阴性菌菌种分布
细菌
大肠埃希菌
克雷伯菌属
株数
11860
6981
％
28
16.5
不动杆菌属
假单胞菌属 肠杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌
6723
6334 2519 1889
15.8
15 5.9 4.4
2011年CHINET 15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）
替加环素
亚胺培南 美罗培南
0.5 0.25 0.032
沙雷菌属(n=28) 抗菌药物
鲍曼不动杆菌 (n=343)
嗜麦芽窄食单胞菌 (n=51)
MIC90
%S
100 92.9 100
MIC90
2 64 64
%S
90.1 36.4 36.7
MIC90
2 >256 256
%S
－ － －
替加环素
亚胺培南 美罗培南
阿米卡星
头孢吡肟
头孢他啶
环丙沙星
庆大霉素
美罗培南
亚胺培南
哌拉西林
头孢哌酮
头孢哌酮/舒巴坦
哌拉西林/他唑巴坦
替卡西林/克拉维酸
多黏菌素E
氨曲南
2011年CHINET 15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%) 细菌的耐药率（%）
100 90 80 90.7 70.9 69.8
耐药率（％）
70 60 50 40 30 20 10 0 1.6 6.3 39.1 27.3 Байду номын сангаас8.7
2.5
0.4 1.1
118/421
295/700 85/374
28.0
42.1 22.7
浙医一附院
广州一附院 重医一附院
5/630
0/486 3/258
0.8
0.0 1.2
128/659
0/438 115/362
19.4
0.0 31.8
北京医院
儿科医院 儿童医院 甘肃人民医院 新疆医大一附院 安徽医大一附院 昆明医大一附院 浙江邵逸夫医院 合计 2010
20/431
0/159 0/118 0/115 1/408 17/454 24/255 0/324 109/6012 86/5080
4.6
0.0 0.0 0.0 0.2 3.7 9.4 0.0 1.8 1.7
26/117
121/340 45/184 7/182 0/376 76/448 13/365 1/432 1262/5958 1058/4949
2 1 0.125
14.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.
替加环素对G+菌的抗菌活性
抗菌药物
MRSA(n=147) MIC90 %S 100 100
MSSA(n=97) MIC90 0.25 1 %S 100 100
MRSCoN(n=144) MIC90 0.5 1 %S 100 100
新药数量
1983-1987 1988-199219931997
1998-2002 20032007
1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079–81 2. http://www.who.int/world-health-day/zh/ 3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1–12
头孢西丁
头孢吡肟
环丙沙星
庆大霉素
头孢他啶
头孢噻肟
头孢呋辛
哌拉西林
头孢哌酮/舒巴坦

对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升
哌拉西林/他唑巴坦
氨苄西林/舒巴坦
氨苄西林
浙江省人民医院2012年 1072株肺炎克雷伯菌对常用药物的药敏试验检测结果
抗生素
替加环素
折点
S<=2 R>=8
株数
193
%R
4.8
%I
7.5
77 73.9 74.4 73.3 73 72 71.5 71
20 - 22
S<=.25 R>=1
2011年CHINET 15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）
45 40 38.7 29.1 19.5 19.8 20.8 21.7 23.5 25 29.3 31.7 38.9
耐药率（％）
35 30 25 20 15 10 5 0 3.8 19 14.3