替加环素

简介
泰阁®独特作用机制，有效抑制细菌蛋白质的合成
• 替加环素通过与核 糖体30S 亚单位结 合、阻止氨酰化 tRNA分子进入核糖 体A 位而抑制细菌 蛋白质合成
1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书
泰阁®有效对抗四环素类两大耐药机制
核糖体保护机制
• 结合位点不同，结合方式独特 • 具有很高的结合力
菌株数（%） 检测方法和菌株 EA CA VME FDA ME mE CA EUCAST VME ME mE
琼脂稀释法 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌 MTS 鲍曼不动杆菌 55(98.2) 44(78.4) 12(21.4) 41(73.2) 1(1.8) 14(25.0) 55(98.2) 47(100.0) 35(62.5) 45(95.7) 21(37.5) 2(4.3) 33(58.9) 40(85.1) 1(1.8) 22(39.3) 7(14.9)
泰阁®药代动力学特性—抗生素后效应(PAE)
• 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的 PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC
1 1
对肺炎链球菌PAE为8.9h
2
1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续 1.8-2.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h 4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185–192
6. Gilbert DN, et al.热病.40版,2011. 9. 杨青等. 中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345. 10. Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011.
11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288–294. 12. Michael J. Dowzickya, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2011;37:562-566. 13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.
菌株数量 检测方法 （株） 敏感（%） FDA EUCAST 中介敏感（%） FDA EUCAST 耐药敏感（%） FDA EUCAST MIC (mg/L) MIC 50 MIC 90
肉汤稀释法 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌 琼脂稀释法 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌 MTS 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌 56 47 45(80.4) 45(95.7) 15(26.8) 34(73.2) 9(16.1) 1(2.1) 30(53.6) 11(23.4) 2(3.6) 1(2.1) 11(19.6) 2(4.3) 2 1 3 2 56 47 35(62.5) 44(93.6) 13(23.2) 35(74.5) 18(32.1) 2(4.3) 22(39.3) 9(19.1) 3(5.4) 1(2.1) 21(37.5) 3(6.4) 2 1 4 2 56 47 43(76.8) 45(95.7) 15(26.8) 41(87.2) 11(19.6) 2(4.3) 28(50.0) 4(8.5) 2(3.6) 0(0) 13(23.2) 2(4.3) 2 1 4 2
替加环素药敏试验方法共识
第四军医大学西京医院 杨佩红 徐修礼
内 容
（一）替加环素相关知识回顾
（二）替加环素药敏试验方法标准
（三）替加环素药敏试验数据分享
（四）替加环素药敏试验方法及影响因素探讨
（一）替加环素相关知识回顾
替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物
• 替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物
替加环素体外药敏检测结果的影响因素和推荐对策
• 药物本身的稳定性 • 培养基的选择、配制时间、 • 检测方法、 • 菌种类型以及判读折点。 • 共识强调：药敏纸片保存、配制新鲜的培养基、了解不 同检测方法的局限性，
分装、密封、避光冻存于-80℃冰箱内（冷冻变色后
不可再用），不可反复冻融。
培养基品牌和批号对检测结果的影响
• 国内常用的BBL和Oxoid的M-H培养基品牌和批号对所有检测 菌株的基本一致率和分类一致率均为100%。
• 替加环素理化性质活泼，建议使用当天新鲜配制的培养基。
培养基存放温度及存放时间不同
Vitek （GN16板）
鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌 56 47 33(58.9) 32(68.1) 14(25.0) 12(25.5) 19(33.9) 8(17.0) 19(33.9) 20(42.6) 4(7.1) 7(14.9) 23(41.1) 15(31.9) 2 2 4 8
不同方法与肉汤稀释法比较误差发生情况
高于肉汤稀释法。
• • 仪器法 VITEK 2 AST-GN16卡，文献报道其检测MIC结果明显高于肉汤稀释法
纸片扩散法 用于常见快生长菌及部分苛养菌，不能用于厌氧菌。文献报道该 方法与肉汤稀释法一致性较低。
•
MTS法
用于需氧菌和厌氧菌 ，文献报道该方法与肉汤稀释法有很好的一致性。
不同方法检测替加环素的体外药敏结果
MIC测试条（MIC test strip，MTS）
E-test 法测量结果的判读
纸片扩散法：Basic principles still important.
替加环素药敏折点判读标准
• 美国食品药品监督局FDA 及欧洲药敏试验委员会EUCAST有替 加环素的判断折点。 • CLSI目前无替加环素对的折点 • 我国微生物实验室目前参照美国FDA指定的折点判读标准。
外排泵机制
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 • 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足
泰阁®不受常见耐药机制的影响
• 抗生素作用靶位改变 如青霉素结合蛋白的修饰 与β-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等) • 抗生素酶的降解
与β-内酰胺类抗生素耐药相关
• DNA解旋酶突变
与喹诺酮类的耐药相关
下，标准粉储存在≤ -20℃冰箱内 • 长期不使用的纸片和标准粉应密封、避 光冻存于-80℃冰箱内尽量选择所需用量 的药物包装，避免反复冻融，药物（包 括纸片和标准粉）变色后不可使用
替加环素药液配制注意事项
• 配制过程需严格避光，尽量缩短配制时间。 • 配制好的母液尽量一次性用完，未使用完的母液需
替加环素药敏实验的判断折点
细菌 种类
葡萄球菌属 链球菌属 肺炎链球菌 肠球菌属 肠杆菌科 不动杆菌属 厌氧菌 流感嗜血杆 卡他莫拉菌
FDA标准 MIC（ug/ML） 抑菌圈直径（mm）
S
≤ 0.5 ≤ 0.25 ≤ 0.12 ≤ 0.25 ≤2 ≤2 4 ≤1 ≤ 0.12 -
I
R
8 8 16 -
-
23(41.1) 24(51.1)
MIC Test strip 操作方法
• 将试剂条从冰箱中取出，平衡温度1h；
• 取4－5个形态相同的菌，配成0.5麦氏浓度的菌悬液；
• 用无菌拭子将菌液在MH琼脂上涂抹均匀；
• 将测试条标有字和刻度的一面向上，贴于涂有菌液的琼脂上；
• 一旦贴好测试条后，不要移动
• 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)
• 避免了四环素类的耐药机制 • 通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖 体A 位而抑制细菌蛋白质合成
在9 位上增加甘氨酰 氨基
1、产品说明书。 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.
肺炎克雷伯菌
Vitek （GN16） 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌
46(97.9)
46(97.9)
-
-
1(2.1)
40(85.1)
-
-
7(14.9)
53(94.6) 26(55.3)
34(60.7) 32(68.1)
-
5(10.6)
22(39.3) 10(21.3)
33(58.9) 14(29.8)
9(19.1)
共识内容
• 药物特性
• 培养基的选择与制备 • 检测方法对结果的影响
• 结果判读
替加环素药敏操作难点
1 替加环素的保存与药液配制 2 培养基对测定结果的影响 3 检测方法对测定结果的影响 4 判定折点对测定结果的影响
5 判读结果时的注意事项
替加环素的保存
• 避光、干燥
• 日常使用替加环素纸片储存在≤8℃环境
泰阁®有效对抗多种耐药机制
泰阁®对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强
广谱
泰阁®广谱覆盖
G+菌 G-菌
MRS A
泰阁® 糖肽类 碳青霉 烯类
VRE
†
其他 产ESBL G+菌 细菌
CRAB
CRE
铜绿假 单胞菌*
其他 G-菌
非典 厌氧 型病 菌 原体
MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌； CRE:耐碳青霉烯肠杆菌 #：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%； *：替加环素对G-菌 中铜绿假单胞菌天然耐药；†： 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感
菌株名称 金葡 ATCC25923 抑菌圈直径（mm） 20～25 MIC (mg/L) -
金葡 ATCC29213
大肠ATCC25922 粪肠ATCC29212 肺炎链ATCC49619 流感ATCC49247
20～27 23～29 23～31
0.03～0.25
0.03～0.25 0.03～0.12 0.015～0.12 0.06～0.5
存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大
• 肉汤培养基中氧含量较高，存放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失活 • 琼脂培养基在存放时会凝固，用前要煮沸融化，相对含氧量较低
替加环素不同药敏方法的优缺点
• 肉汤稀释法 CLSI推荐的金标准，适合普通需养菌和兼性厌氧菌， 不适用于 厌氧菌体外药敏检测。 • • 琼脂稀释法 Etest法 用于非苛养菌、需养菌、兼性厌氧菌、厌氧菌。 用于快速生长的需养菌和厌氧菌。文献报道检测不动杆菌MIC结果
泰阁®药代动力学特性—分布
• 替加环素其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织 • 根据临床研究观察，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%
组织/组织液 胆囊a 结肠a 皮肤水疱液b 肺泡细胞b 上皮细胞衬液b 肺组织a 滑液b 骨a 穿透率 组织vs.血清 38倍 2.3倍 比血浆低26% 78倍 比血浆高32% 8.6倍 0.58倍 0.35倍 AUC24比值 部位/组织 23/14 2.6/1.8 — — — 2.0/2.0 0.3/0.3 0.4/0.3 AUC0-12比值 组织/血清 — — 1.6/2.18 134/1.73 2.28/1.73 — — —
替加环素已获FDA及SFDA批准的适应症：
• 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂 性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI) • 社区获得性细菌性肺炎
• 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂 性腹腔内感染(cIAI)
1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书
（二）替加环素药敏试验方法标准
a. 患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书 3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
S
≥19 ≥19 ≥21 ≥19 ≥19 ≥16 n/a ≥21 ≥27 -
I
-
R
≤ 14 ≤ 12 n/a -
4 4 8 -
15～18 13～15 n/a -
结果判读注意事项
无论何种检测方法，只有当质控菌株做的 的药敏结果在可接受的质控范围内时，待测菌 株的检测结果才有效。
替加环素药敏试验质控范围