药物经鼻入脑转运的方法及研究进展

史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081药物经鼻入脑转运的方法及研究进展吴红兵，胡凯莉，蒋新国*摘要：目的阐述药物经鼻入脑吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加直接入脑转运的方法。

方法依据近些年国内外的相关文献对药物经鼻直接向脑部递送的方法进行综述。

结果与结论选择性增加药物或制剂在鼻腔(嗅)黏膜上的分布或滞留时间是提高药物直接入脑量的前提，提高药物经鼻入脑转运的方法有：制成前体药物，处方中加入吸收促进剂，改变剂型，凝集素介导转运以及由噬菌体展示技术选得的鼻腔入脑（特异）肽介导转运；还包括离子透入法、超声透入疗法、电转运和特殊给药装置，来增加药物在嗅黏膜的沉积和入脑转运。

新型鼻腔递药系统的进一步研究将为脑部疾病的治疗带来新的希望和广阔前景。

关键词：鼻腔，直接入脑转运，嗅黏膜，脑部疾病中图分类号：R944近年来的研究表明，鼻腔不仅可向脑内转运金属离子[1-3]、病毒[4,5]，而且能够递送小分子药物[6-8]、蛋白多肽药物[9]以及转染基因[10, 11]。

通常，药物或外源性物质转运进入中枢神经系统(Central nervous system, CNS)的速度和程度，除了与药物自身理化性质有关，还受入脑部位由微血管或脉络丛构成的特有解剖学屏障，如血-脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）、血-脑脊液屏障（Blood-cerebrospinal fluid barrier, BCFB）和鼻-脑屏障（Nose-brain barrier, NBB）等的限制。

血-脑屏障阻碍了绝大部分药物的入脑转运，而经鼻给药可能较口服等给药途径的吸收和起效更迅速，为脑部疾病的治疗或常规给药途径下脑内浓度极低药物的疗效发挥提供了基金项目：国家973资助项目(2007CB935800)作者简介：吴红兵，男，博士研究生*通讯作者：蒋新国，男，研究员，博士生导师Tel/Fax: (021) 54237381 E-mail:****************.cn一种有效的新途径。

鼻腔给药是中国中医的一种古老给药方式，早在汉代（公元150年），张仲景就采用“薤捣汁，灌鼻中”的方法，发挥开窍回苏的急救作用；《中国药典》也收载“通关散”，将细辛等三味中药经鼻给药治疗中风、昏厥[12]。

此外，包括降钙素、血管活性肠肽、褪黑激素[13]和胰岛素等多肽药物[14]也成功实现了经鼻入脑转运。

近二十多年来，鼻腔给药作为非侵入性脑内递药途径取得了迅速发展，因其安全、有效、患者易于自主用药等优点而成为脑内靶向递药系统研究的热点之一。

因此本文综述了药物经鼻吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加药物经鼻入脑量的方法。

1 鼻腔的解剖生理和吸收特点鼻腔是一个复杂的器官，由鼻中隔分为左右两个腔，内面覆以黏膜。

根据功能及组织结构的不同可将其分为三个部分：鼻前庭、呼吸部和嗅部[15](Fig 1. A, B 和C)。

与CNS递药相关的主要是嗅部的嗅黏膜，人类的嗅黏膜位于鼻腔顶部，含有嗅细胞，该细胞是一种双极神经元，一端与外环境相通，另一端在固有层内形成嗅神经，嗅神经穿过筛骨筛板进入CNS的嗅球；另外，围绕嗅神经束的间质液又与蛛网膜下隙的脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)相通，药物通过此间质液经CSF 进入CNS。

呼吸部黏膜富含毛细血管，血流丰富，是鼻腔中最大的部分，药物由此吸收进入体循环系统，其中仅有部分随后可通过血-脑屏障进入CNS。

而鼻前庭几乎无吸收功能。

正是由于嗅黏膜与脑存在直接转运通路，才赋予了鼻腔给药途径独具的脑内递药特性。

图1 人鼻腔宏观分区(A)鼻前庭，(B)呼吸部和(C)嗅部；以及嗅部解剖结构Fig 1. Macro-view of the human nasal cavity (A) vestibular, (B) respiratory, and (C) olfactory region; and the anatomy of olfactory region.2 经鼻入脑转运通路尽管有证据表明药物经鼻给药可在几分钟内到达CNS，但关于药物经鼻黏膜吸收入脑转运的通路仍不是十分明确。

目前认为主要有4条途径[16] (Fig 2)：①嗅神经通路：物质经胞饮、内吞或简单扩散进入嗅细胞的轴突，经轴浆流动在嗅神经元细胞体内转运至嗅球，进一步到达嗅脑。

此通路特点为吸收缓慢，最快需1～2小时，有的可长达24小时。

②嗅黏膜上皮通路（或嗅通路）：物质吸收进入嗅上皮的支持细胞和腺体，或穿过细胞间隙进入细胞间液，在到达固有层时，经嗅神经束周围间隙转运进入脑脊液。

此通路的特点为起效较嗅神经通路快，通常几分钟内即可起效。

③血液循环通路：物质经毛细血管或血流丰富的呼吸部黏膜吸收，或通过嗅区的固有层而进入血液循环，然后通过BBB进入CSF或脑组织。

④三叉神经通路：Thorne等[17]通过鼻腔给予125I-IGF-1，在三叉神经检测到的125I-IGF-1浓度是嗅球处药物浓度的10倍，证实在某些情况下，三叉神经可能是药物经鼻入脑转运的主要通路。

Schaefer等[18]研究发现在嗅系统（包括嗅上皮、嗅神经和嗅球）内部存在三叉神经肽能纤维，嗅系统和三叉神经系统除了解剖学上存在各自主要通路外，彼此还具有类似的功能，在中枢和外周都存在嗅系统—三叉神经系统的交互作用。

因此，药物很可能以一种和/或多种的神经通路转运机制进入CSF和嗅球。

图2 药物经鼻入脑和脑脊液的可能途径（注：箭头粗细表示药物经此途径转运的可能性大小）Fig 2. Possible routes of nasal cavity to brain and CSF (The thickness of the individual arrows indicates the likelihood of drugs actually exploiting this route of transport.)3 提高药物经鼻入脑量的方法药物经鼻入脑转运的速度和程度受药物理化性质（如药物的分子量、脂溶性和解离度等），药物剂型，黏膜上的酶代谢屏障和动物种属等诸多因素影响（具体内容省略），通常经鼻腔途径直接递送入脑的药量不足给药剂量的1%。

提高药物经鼻入脑的关键是增加药物及其制剂在鼻腔嗅黏膜部位的浓集和滞留时间，从而增加药物通过嗅黏膜吸收入脑。

近年来，已报道较多提高药物经鼻入脑转运的方法，如：制成前体药物[19, 20]，改变药物剂型[21, 22]，加入吸收促进剂或酶抑制剂[23, 24]，凝集素介导转运[25-27]和由噬菌体展示技术筛选得的鼻腔入脑（特异）肽介导转运[28]等；另外还包括离子透入法、超声透入疗法[29]、电转运和给药装置（如Optinose TM,DirectHaler TM, and Vianase TM）[30, 31]。

来增加药物在嗅黏膜的沉积和入CNS转运。

3.1 制成前体药物药物的分子量和亲脂性是影响药物吸收速度和程度的关键理化因素，快速吸收主要决定于药物的脂溶性，慢吸收则主要受分子量影响。

前药策略旨在对母体药物进行结构改造，改变其物理化学与生物学性质以利于药物的吸收，对经鼻给药的CNS治疗药物的前药合成也取得了新发展[19]，Kao等[32]合成了系列左旋多巴烷基酯水溶性前体药物，并经大鼠鼻腔给药，结果发现左旋多巴丁酯经鼻吸收入CSF效果显著优于母药，且测得CSF中的药量也显著高于静注给药。

前药改造是提高药物经鼻给药入脑量的有效方法之一。

3.2改变药物剂型显然，药物的有效入脑吸收与可使药物沉积于嗅黏膜、延长滞留时间和在局部高扩散浓度的鼻用制剂和装置密切相关。

那些静注给药很难透过BBB的药物，将其制成一定剂型后鼻腔给药，既可保护药物不受酶代谢或外排，又可能提高药物的入脑转运。

Dalpiaz等[21]将环戊腺苷（N-cyclopentyladenosine, CPA）包裹于甘露醇-磷脂微球和壳聚糖微球后大鼠鼻腔给药，并与CPA混悬剂鼻腔给药比较。

结果显示，相比于CPA混悬剂，CPA微球制剂极显著地增加了药物经鼻转运入脑量，且壳聚糖微球与甘露醇-磷脂微球制剂的AUC CSF/AUC Blood比值达10倍之多，黏膜粘附性壳聚糖微球给药后60 min内CSF中药物浓度竟高于甘露醇-磷脂微球制剂3个数量级，迅速促进了药物的直接转运入脑，这可能与壳聚糖材料自身具有的黏膜粘着性和可开启紧密连接特性有关。

3.3 加入吸收促进剂或酶抑制剂促吸收渗透剂，如表面活性剂、β-环糊精、胆酸盐、磷脂和溶血磷脂等能显著增加药物跨鼻黏膜吸收进入CNS的效果[23]；酶抑制剂能够提高药物的稳定性，尤其是蛋白多肽类药物，因此均能提高经鼻入脑的药量。

Gwak 等[24]比较了酶抑制剂和吸收促进剂添加与否对亮氨酸-脑啡肽鼻腔给药对小鼠的镇痛效果，结果加酶抑制剂组和吸收促进剂组小鼠扭体的抑制率分别是对照组的4倍和2倍，具有极好的镇痛效果，并且持续镇痛时间显著延长。

谢英等[33]对神经生长因子（NGF）大鼠鼻腔给药的组织分布进行研究，考察处方中加入酶抑制剂杆菌肽对NGF脑摄取的影响。

结果表明，NGF合用杆菌肽组约有80%的NGF以完整的分子形式入脑，而NGF组的脑内药物浓度很低。

酶抑制剂对NGF的保护作用为其脑摄入提供了必要的前提。

但是，吸收促进剂对鼻纤毛的毒性问题必须引起足够的注意。

3.4 凝集素介导转运组织化学研究发现，鼻腔黏膜上皮细胞存在多种糖基，其中N-乙酰氨葡萄糖、L-岩藻糖等在嗅黏膜上的表达显著高于呼吸部黏膜[34, 35]；这些糖基可分别与麦胚凝集素(wheat germ afflutinin, WGA)和荆豆凝集素(ulex europaeus agglutinin I, UEA I)特异性结合，将信号传导到细胞内，诱导细胞的胞吞和转运[36]。

高小玲等[25-27]根据上述生理特性分别制备了凝集素修饰PEG-PLA纳米粒，利用凝集素与嗅黏膜上糖基的特异性结合，增加纳米粒在大鼠嗅黏膜的富集和入脑转运。

载血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP) WGA修饰纳米粒经鼻给药后，测得嗅球、大脑和小脑中VIP的数量分别是VIP溶液经鼻给药的5.66，6.61和7.74倍，相比普通纳米粒组，入脑量也有显著性提高。

药效学试验结果显示，载VIP-WGA-PLA 纳米粒可显著改善痴呆模型鼠的空间记忆行为。

该项研究为有效提高药物经鼻入脑提供了一种新方法。

3.5叶酸介导转运叶酸及其衍生物单独或与其它药物的复合物均可直接经鼻腔吸收进入CNS，叶酸与胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶连接物鼻腔给药后能够快速起效阻止或治疗阿耳茨海默病和中风[37]，但叶酸介导的经鼻入脑转运机理目前仍不清楚。